Vol. 58, No 4, listopad - prosinac 2014

Niemann-Pickova bolest tip C: mutacije gena NPC1 i tijek bolesti

Niemann-Pickova bolest tip C rijedak je autosomni recesivni poremećaj, u 95% slučajeva uzrokovan mutacijama gena NPC1. Kaoposljedica mutacija dolazi do nakupljanja neesterifi ciranog kolesterola u kasnim endosomima/lizosomima, što uzrokuje vrlo raznolikeneurovisceralne simptome. U mnogim zemljama, uključujući Hrvatsku, do danas nema opisanih slučajeva ove bolesti, uglavnomzbog toga što su za postavljanje točne dijagnoze potrebne teško dostupne biokemijske i molekularno-biološke laboratorijskepretrage. Stoga radi poboljšanja kliničke prakse i razumijevanja ove bolesti u regiji, opisujemo prvi slučaj brata i sestre oboljelih odNP-C-a za Hrvatsku. Dijagnoza se temeljila na histološkim, biokemijskim i genetičkim pretragama. Nakupljanje neesterifi ciranogkolesterola dokazano je „Filipin” bojenjem, a nedostatna esterifi kacija izvana unijetog kolesterola dokazana je u kulturi fi broblasta.Elektronskom mikroskopijom biopsije kože dokazane su nakupine lipida u lizosomima. Molekularna analiza je pokazala da su brati sestra heterozigoti, nositelji dviju mutacija gena NPC1, te je predviđeno da proteini NPC1 nose mutacije N1156S i Q922X. Temeljemusporedbe s podatcima iz literature o N1156S homozigotima, pretpostavljeno je da je mutacija Q922X, koja uzrokuje preuranjenizavršetak translacije proteina NPC1, značajnije utječu na kliničku sliku. Uz to su razlike u tijeku bolesti kod dječaka i djevojčice bile vrloizražene. Kod dječaka su se prvi simptomi pojavili mnogo ranije i došlo je do bržeg neurološkog propadanja (kasni infantilni tipbolesti), vjerojatno zbog utjecaja drugih genetskih i/ili okolišnih čimbenika na tijek bolesti. Nasuprot tome, djevojčica je imalajuvenilni tip bolesti. Zaključno, ako se nakon zabilježene neonatalne kolestaze u kasnom djetinjstvu pojave progresivni neurološkisimptomi, treba posumnjati na klasični kasni infantilni ili juvenilni tip NP-C-a.Ključne riječi: Niemann-Pickova bolest, tip C; blizanci; NPC1 protein, humani

Neurorazvojni ishod nakon terapijske hipotermije zbog perinatalne asfi ksije

Rezultati raznih ispitivanja govore u prilog neuroprotektivnom učinku terapijske hipotermije u terminske novorođenčadi s hipoksično-ishemijskom encefalopatijom. Mi smo procjenjivali preživljenje i neurorazvojni ishod novorođenčadi podvrgnute ovom postupkute čimbenike koji bi mogli imati utjecaja na taj ishod. Postupak pothlađivanja na temperaturi od 33,5 ºC kroz 72 sata te 6-satnorazdoblje utopljavanja primijenjen je kod novorođenčadi gestacijske dobi više od 36 tjedana i manje od 6 sati života s umjerenom doteškom asfi ksijskom encefalopatijom. Ispitivane mjere ishoda bile su smrt i neurorazvojne značajke. Od listopada 2010. do listopada2013. godine procijenjeno je 25 djece, medijan gestacijske dobi 40 tjedana, porođajna masa 3470 g, APGAR 2/4 i pH kod prijma ubolnicu 7,02. Četvero (16%) djece je umrlo, a dvoje je izgubljeno tijekom razdoblja praćenja. U dobi konačne procjene razvojne kategorijekomunikacije bile su normalne u 68,4%, rješavanja problema u 73,7%, osobne-socijalne u 68,4%, grube motorike u 57,9% i fi nemotorike u 36,8% djece, ali uz izraženu potrebu ponovnog testiranja u ovom području. Sedmero od 19 (36,8%) bolesnika imalo jepotpuno normalne razultate u svih pet kategorija, dok su nenormalni razultati u svih pet kategorija zabilježeni u troje (15,8%) bolesnika.Nijedan od 18 parametara koji su korelirani s neurorazvojnim ishodom nije se pokazao statistički značjanim. Elektroencefalografija integrirane amplitude provedena je u desetoro bolesnika, a najizraženiji nalaz bila je isprekidana aktivnost u osmero bolesnika.Zaključno, relativno mali broj bolesnika i ograničenja ove studije ne dopuštaju nikakve dalekosežnije zaključke, ali smatramoda ova metoda može osigurati bolje preživljenje i manje neuroloških posljedica kod bolesnika s hipoksično-ishemijskom encefalopatijom.Ključne riječi: perinatalna asfi ksija hipotermija; novorođenče

Autoimune encefalopatije u djece: klasifikacija, dijagnostika i liječenje

Autoimune encefalopatije (AE) klinički se manifestiraju znakovima limbičkog ili difuznog encefalitisa, a prema etiologiji se mogupodijeliti u paraneoplastične i neparaneoplastične. Simptomi i znakovi autoimunog encefalitisa su vrlo varijabilni i najčešće uključuju glavobolju, epileptičke napadaje i nerijetko epileptički status, poremećaje kretanja (ataksiju, diskinezije, koreju, distoniju i tremor),poremećaje pamćenja, ponašanja, psihoze te različite stupnjeve poremećaja svijesti. Autonomna disfunkcija, poremećajispavanja i hipoventilacija često su dio kliničke slike. Razvoj autoimunih encefalopatija mogu osim tumorskih potaknuti i virusniantigeni, no najčešće okidači ostaju neidentifi cirani. Prema lokalizaciji antigena na koje je autoimunosni proces usmjeren, autoimunese encefalopatije dijele u one uzrokovane protutijelima na intracelularne antigene (Ma2, Hu), a koje su češće u odraslih,paraneoplastičke su etiologije i slabo reagiraju na imunoterapiju te na one uzrokovane protutijelima na površinske, odnosnosinaptičke antigene (N-metil-diaspartatni receptor (NMDAR), kompleks naponom reguliranih kalijevih kanala VGKC /LGI1) kojedobro reagiraju na imunoterapiju. Protutijela u autoimunim encefalopatijama dokazuju se u serumu i cerebrospinalnom likvoru. Ucerebrospinalnom se likvoru nalazi blaga pleocitoza i/ili oligoklonske vrpce, a nerijetko je nalaz u likvoru normalan. EEG pokazujedifuzne encefalopatske spore disritmičke promjene ili tzv. „ekstremne delta četke“ te žarišne epileptogene promjene, odnosnoparoksizmalna izbijanja u limbičkom encefalitisu. MR mozga u bolesnika s NMDAR protutijelima u pravilu je normalan ili pokazujeprolazne subkortikalne T2 hiperintenzitete, no posebno je značajan za dijagnozu limbičkog encefalitisa udruženog s kompleksomprotutijela VGKC/LGI1. Rano prepoznavanje AE-a, kao i poznavanje njegove potencijalne etiologije od izuzetnog je značenja zbogpoduzimanja cjelovitog dijagnostičkog postupka i pravodobne primjene odgovarajuće terapije.Ključne riječi: encefalopatije; autoimuni encefalitis; elektroencefalogram; NMDA receptor; sinaptički antigeni, pedijatrijski1

Kongenitalna miotonička distrofija – prikaz bolesnika

Miotonička distrofija ili Steinertova bolest druga je po učestalosti mišićna distrofi ja u djetinjstvu, odmah nakon progresivnih mišićnihdistrofi ja (Duchenne i Becker). Incidencija u općoj populaciji iznosi 1:8000 u Europi, 1:30000 u Hrvatskoj. Nasljeđuje se autosomnodominantno, gen je lociran na dugom kraku 19. kromosoma (19q13), a genski produkt je miotonin proteinska kinaza. Bolestnastaje zbog patološkog umnažanja sljedova identičnih trinukleotida CTG unutar nekodirajuće sekvencije gena za miotonin proteinkinazu (DMPK). U zdravih osoba broj ponavljanja tripleta CTG iznosi 5-34 i ostaje stabilan tijekom generacija. Kod bolesnih osobaslijed je produljen i sadržava od 50 do nekoliko tisuća trinukleotida CTG, a težina kliničke slike i vrijeme javljanja bolesti koreliraju sveličinom produljenog slijeda. Osobe s brojem tripleta 35-49 zdravi su prenositelji bolesti. Mutacija se češće prenosi preko majke, asvaka sljedeća generacija nosi molekulski i klinički težu mutaciju. Bolest se očituje simptomima više organskih sustava: zahvaćeni suproprečnoprugasti mišići i glatki mišići crijeva, miokard i njegov provodni sustav, endokrini i imunološki sustav, razvija se katarakta,djeca intelektualno zaostaju, a postoje i neurološki defi citi. Prikazujemo muško novorođenče s generaliziranom hipotonijom, facijalnomdismorfi jom, oskudnom mimikom, poteškoćama hranjenja i deformitetima stopala. Iz obiteljske anamneze se saznaje da jesedmogodišnjem bratu postavljena klinička sumnja na facioscapulohumeralnu mišićnu distrofi ju. Ciljani neurološki pregled majkeotkrio je slabost mišića lica, nemogućnost čvrstog zatvaranja očiju, akcijsku miotoniju ruku i perkusijsku miotoniju jezika. Zbog togasmo se odlučili učiniti molekularno genetičku analizu kojom je utvrđen alel s punom mutacijom. Potrebno je obaviti i genetičkoispitivanje cijele obitelji.Ključne riječi: miotonička distrofi ja; genetičko testiranje; novorođenče

Karakterističan fenotip u djevojčice s Rettovim sindromom i delecijom 25 bp zbog nove mutacije u 4. eksonu (.881_905del25, nm_004992.3) gena MECP2

Rettov sindrom (RTT) pervazivni je razvojni poremećaj s različitim kliničkim slikama, a uzrokovan najčešće točkastim mutacijama ilidelecijom/duplikacijom metil-CpG-vezanog proteina 2 (MECP2) na genu X. Cilj je opisati različitosti kliničkog tijeka bolesti koje suvezane za nađenu mutaciju na 4. eksonu gena MECP2. Retrospektivna analiza anamnestičkih podataka, electroencefalograma iliječenja kod 19-godišnje djevojke s nalazom mutacije na genu MECP2. Djevojčica je rođena nakon uredne trudnoće kao 4. dijete uobitelji, rast i psihomotorni razvoj su bili uredni, osim zaostatka u razvoju govora. Sa 3 godine započeli su toničko-klonički grčevi, asa 3,5 godine uočava se autistično ponašanje, nakon čega je uslijedila mentalna deterioracija s prestankon govora, smetnjamamotorike i povremenim kratkotrajnim javljanjima hiperventilacije. Sa 5 godina povremeno su se uočavali pokreti „pranja ruku“.Velikim opsegom neurometaboličkih pretraga nije se našao uzrok smetnjama. Genetičkom analizom nađena je delecija 25 bp kaojedna od novih mutacija u 4. eksonu (c.881_905del25) gena MECP2. Uslijedili su razni oblici epileptičkih napadaja koji su bilitvrdokorni na antiepileptičku terapiju, uz urednu osnovnu aktivnost na video-elektroencefalogramu. Djevojka ima povišen mišićnitonus, ataktičan hod i može samostalno hodati na širokoj osnovi. U ove djevojke simptomi su počeli kasnije nego u tipičnimslučajevima Rettovog sindroma. Epileptički napadaji su svakodnevni i tvrdokorni na terapiju, a 19-godišnja djevojka još hoda,a najvjerojatniji razlog je međusobna povezanost genotipa i fenotipa.Ključne riječi: Rettov sindrom; MECP2 protein, humani; mutacija; epilepsija

MASA sindrom u braće blizanaca: prikaz kliničkog praćenja kroz šesnaest godina

Sindrom MASA (OMIM 303350), nazvan još i CRASH sindrom, nasljedna spastička paraplegija 1 i Gareis-Masonov sindrom, je X-vezana,recesivno naslijedna bolest. Akronim „MASA“ opisuje četiri glavna klinička znaka - mentalnu retardaciju, afaziju, poremećajhoda (shuffl ing gait ), pri čemu bolesnik hoda vrlo sporo, povlači stopala, a ne odiže ih od podloge i aducirane palčeve. Pogodnijinaziv za ovaj sindrom je „L1 sindrom“. Ovo odstupanje je povezano s mutacijom gena L1CAM. Budući da je zahvaćen samo jedan Xkromosom , u ovom sindromu nalazimo umjerene do teške simptome u muškaraca, dok su žene prenositeljice. Cilj ovog rada je pokazatisličnosti i razlike kliničkih manifestacija u blizanaca s mutacijom gena L1CAM i istaknuti važnost genetičke obrade bolesnikaza genetsko savjetovanje obitelji. Naši bolesnici, dvojajčani blizanci, rođeni prijevemeno u 35. tjednu gestacije. Trudnoća je kompliciranaranim krvarenjem i gestacijskim dijabetesom. Neposredno nakon rođenja uočen je hipertonus donjih ekstremiteta u oba blizanca.U tijeku šesnaestogodišnjeg praćenja u kliničkom statusu pokazali su motoričko odstupanje u vidu spastičkog paraparetskogobrasca hoda, nespretnost, usporen razvoj govora, intelektualno funkcioniranje na razini blaže do umjerene mentalne retardacije,primarnu noćnu enurezu, poremećaj ponašanja i spavanja (više izražene u drugog blizanca). MRI mozga blizanaca pokazao jekompletnu ageneziju korpusa kalozuma, kompletni nedostatak prednje komisure i interni hidrocefalus. U EEG-u su, uz spori osnovniritam, registrirane dizritmične promjene. Ultrazvuk bubrega blizanaca pokazao je umjerenu dilataciju kanalnog sustava oba bubrega.Oftalmološki pregled je bio uredan. Molekularnim genetičkim testiranjem utvrđeno je da su blizanci homozigotni nositelji mutacijeIVS26-12G → A u intronu 26 L1CAM gena. Majka je heterozigotna nositeljica iste mutacije. Naši bolesnici, dvojajčani blizanci,pokazali su slične kliničke značajke tipične za sindrom MASA. Nakon utvrđivanja specifi čne genske mutacije ova obitelj postala jepodobna za genetsko savjetovanje i informativna za prenatalnu dijagnostiku.Ključne riječi: MASA (mentalna retardacija, afazija, poremećaj hoda, aducirani palčevi) sindrom; mutacija; geni; blizanci

Identična mutacija povezana s različitim fenotipom Friedreichove ataksije

Friedreichova ataksija je autosomno recesivna bolest koja je najčešća među nasljednim ataksijama. Bolest je karakteriziranaekspresijom nestabilne ponavljajuće GAA sekvence trinukleotida koja se nalazi u prvom intronu gena FXN na 9. kromosomu. Kliničkise najčešće prikazuje progresivnom ataksijom, arefl eksijom uz pozitivan Babinski te kardiomiopatijom, bez obzira na rasu i spol. Našisu bolesnici tinejdžeri brat i sestra, kod kojih je analiza DNA potvrdila oba alela s punom mutacijom u genu FXN koji kodira frataksin.Iako oboje imaju punu mutaciju i oboje su u istoj dobnoj skupini, njihov klinički izražaj i tijek bolesti su vrlo različiti. Sestra ima gotovosve tipične neurološke znakove Friedreichove ataksije, uz progresivan tijek unatoč potpornoj terapiji. Brat zasad pokazuje isključivohipertrofi čnu kardiomiopatiju bez neuroloških ili koštanih poremećaja. Moguće je da i drugi čimbenici imaju važnu ulogu u kliničkojprezentaciji i tijeku Friedreichove ataksije. Primjer naših bolesnika potvrđuje da nije preporučljivo predviđati klinički tijek isključivo nabroju ponavljajućih sekvencija.Ključne riječi: Friedreichova ataksija; blizanci; mutacija

Cerebralna paraliza i pridružena neurorazvojna odstupanja u djece s kortikalnom disgenezom

Kortikalna disgeneza je spektar anomalija mozga uključenih u poremećaj razvoja moždane kore, nastao zbog poremećaja migracijeneurona. Prikazujemo dva dječaka s cerebralnom paralizom i pridruženim neurorazvojnim odstupanjima zbog kortikalne disgeneze.Prvi bolesnik je petogodišnji dječak u kojeg je u dobi od šest mjeseci zamijećen ljevostrani hemiparetski razvoj. U elektroencefalogramu(EEG) uočeno je žarište desno centro-temporalno, a na magnetskoj rezonanciji (MRI) mozga vidljiva je anomalija razvojamoždane kore u smislu operkulum sindroma desno. Provodi se fi zikalna terapija te zbog artikulacijskih poteškoća i logoterapija.Dosad nije imao konvulzije. Drugi bolesnik je dječak koji od dojenačke dobi ima ljevostrani hemiparetski razvoj. Rođen je u 33. tjednugestacije, a imao je i perinatalnu infekciju. Zbog povišenog IgG-a na citomegalovirus, obavljen je PCR u urinu i serumu koji je biopozitivan, ali bez indikacija za terapiju ganciklovirom. U dobi od tri godine dječak pokazuje jednostrani spastični obrazac cerebralneparalize lijevo. U EEG-u se registriraju šiljci preko desne hemisfere s tendencijom sekundarnoj generalizaciji. Na MR-u mozga vidljiv jeporemećaj migracije neurona u smislu pahigirije obostrano. Kod dječaka se provode vježbe medicinske gimnastike, radna terapija tezbog usporenog govorno-jezičnog razvoja i logoterapija. Dosad nije imao konvulzije, a nalaz EEG-a je nepromijenjen. Neurorazvojniishod naših bolesnika s kortikalnom disgenezom obilježavaju cerebralna paraliza s pridruženim neurorazvojnim odstupanjima,poremećajem jezičnog razvoja te rizikom za pojavu epilepsije (žarišno promijenjen EEG). Kortikalnu disgenezu je moguće prikazatisamo MRI-om mozga, a treba je uzeti u obzir kao mogući uzrok cerebralne paralize.Ključne riječi: cerebralna paraliza; poremećaj migracije neurona; dijete, preškolsko

Sustav zdravlja u području rane intervencije u djetinjstvu

Potaknuta potrebama obitelji i postojećim stanjem rane intervencije u Republici Hrvatskoj, Hrvatska udruga za ranu intervenciju udjetinjstvu pokrenula je stvaranje jedinstvene baze podataka o uslugama rane intervencije u Republici Hrvatskoj. Cilj baze podatakaje omogućiti jednostavan pristup sveobuhvatnim i provjerenim informacijama o uslugama rane intervencije u djetinjstvu, koje sepružaju u Republici Hrvatskoj u području predškolskog odgoja, sustava zdravlja i socijalne skrbi. U ovom radu bit će prikazanipodatci dobiveni u državnim i privatnim zdravstvenim ustanovama radi uvida u trenutno stanje pružanja usluga u domeni raneintervencije u djetinjstvu na području Republike Hrvatske u sustavu zdravlja. Podatci su prikupljeni putem anketnog upitnika u oblikuinternetske aplikacije. Uzorak su činile 41 državna i 32 privatne zdravstvene ustanove prijavljene u sustavu zdravstva. Rezultatiupućuju na geografsku centraliziranost stručnjaka koji pružaju usluge u domeni rane intervencije u sustavu zdravlja, te ih je najvišena području Grada Zagreba. No nije evidentirana statistički značajna razlika između županija u odnosu na vrstu teškoća kojima sebave, stručnjaka koje zapošljavaju i usluga koje se pružaju. Usporedba između privatnih i državnih zdravstvenih ustanova pokazalaje da su privatne organizacije po strukturi zaposlenih i vrsti usluga bliže suvremenom konceptu rane intervencije, koji se fokusira i nadijete i na njegove roditelje te nije dominantno usmjeren na motorički aspekt djetetovog razvoja. Tako privatni sektor dopunjava onošto državni ne daje, ali te usluge roditelji moraju sami plaćati.Ključne riječi: zdravstveni sustav; rana intervencija; baze podataka; teškoće u razvoju; dijete; obitelj

Hipoglikemija – nuspojava terapije propranololom dojenačkih hemangioma – prikaz triju slučajeva

Peroralno primijenjen propranolol u dozi od 1-3 mg/kg/dan terapija je izbora kompliciranih hemangioma dojenačke dobi. Prikazujemodva bolesnika s nastankom simptomatske hipoglikemije i jednog bolesnika s nastankom konvulzija najvjerojatnije povezanihs hipoglikemijom, koji su na peroralnoj terapiji propranololom radi liječenja dojenačkih hemangioma. Iako se propranolol priličnodugo primjenjuje u drugim indikacijama, i čini se pouzdanim lijekom, baš zbog svoje neselektivnosti u djelovanju potrebno je prepoznatimoguće i rjeđe nuspojave kao što je hipoglikemija, posebice u novim indikacijama za primjenu lijeka kao što je liječenjedojenačkih hemangioma u proliferativnoj fazi rasta.Ključne riječi: hipoglikemija; hemangiom; propranolol; dojenče