Ključne riječi: HIPERPLAZIJA TIMUSA-komplikacije; PLUĆNE BOLESTI-etiologija
UVOD
Žlijezda timus izazov je za proučavanje zbog svog smještaja u prednjem sredoprsju gdje graniči s mnogim drugim mekim tkivima te zbog promjenljivosti veličine, oblika i položaja prema drugim organima (1). U prepoznavanju normalnog timusa treba dodati i njegove biološke osobitosti uključujući godine, stresnu involuciju, timusnu regeneraciju i fenomen prerasta (rebound) (1, 2, 3). Timus je bilobarni organ, smješten u prednjem gornjem sredoprsju ispred perikarda i velikih krvnih žila na bazi srca (gornja šuplja vena, aorta, pulmonalno stablo) (4, 5).
Obično leži prema gore do visine lijeve brahiocefalične vene, a dolje se proteže do baze velikih krvnih žila. Gornji polovi timusa često priliježu uz dušnik (1, 4, 5).
Timus se embriološki razvija iz treće faringalne brazde. Naseljavanje timusa limfocitima zapaženo je već u desetom tjednu gestacije, a s dvanaest tjedana fetalni je timus morfološki nalik na zreli organ. U sedmom tjednu embrionalnog razvitka osnova za timus gubi vezu s brazdom te migrira kaudo-medijalno u prednje sredoprsje (1, 5).
Prepoznatljiv timus gotovo je uvijek prisutan u prvom mjesecu života. Između prvog i dvanaestog mjeseca života timusna je sjena još vidljiva. Između prve i treće godine vrlo malo timusne sjene ostaje vidljivo. Oko 2% djece u dobi od četiri godine još ima prepoznatljiv timus na radiogramu (6).
Težina timusa na rođenju iznosi 10-20 grama, u pubertetu 25-35 grama (7, 8, 9). Težina timusa udvostruči se do šestog mjeseca života, utrostruči do šeste godine, a naraste još nekoliko grama do trinaeste godine (10). Nakon puberteta slijedi proces involucije pod djelovanjem spolnih hormona. Ovaj proces počinje u kortikalnoj zoni i progredira do medularne zone (11, 12).
Žlijezda nikad potpuno ne nestane. U starijih ljudi ona je kolekcija retikularnih niti, nešto limfocita i vezivnog tkiva (1, 11).
Žlijezda se radiološki može vidjeti kao dobro diferencirana medijastinalna masa. Također se ne mora vidjeti uopće ili može biti uklopljena u okolne medijastinalne strukture te može činiti sliku kardiomegalije, dilatacije aorte, dilatacije luka glavne plućne arterije (1). Sonografski izgled timusa je isti na kompjutoriziranoj tomografiji i magnetskoj rezonanciji, a pokazuje hipoehogenu homogenu masu s jednoličnom distribucijom odjeka bez jasne granice (19). Općenito gledano, mala, ovalna masa je obično benigna, velika lobulirana, brzo rastuća masa je maligna (1, 9).
U literaturi se opisuje nekoliko radioloških slika timusa: 1. triangularna sjena (sjena nalik jedru, klinu, turskom maču), 2. konveksna sjena (jednostrana ili obostrana) - ova sjena može činiti sliku pseudoatelektaze odnosno lažnog venoznog luka, 3. sjena dimnjaka može činiti sliku pneumotoraksa, 4. nazubljena sjena čini sliku kardiomegalije (7).
Određivanje sjene timusa ključ je za prepoznavanje njegove abnormalnosti (9).
Kada se prepozna patološka sjena, diferencijalno-dijagnostički može upućivati na benigne ili maligne tvorbe timusa. Neoplazme koje mogu narasti u timusu i povećati ga jesu: timomi, tumori germinativnih stanica, timolipomi i timusni karcinoidni tumori. Maligni limfomi mogu infiltrirati timus. Timus može biti sekundarno infiltriran metastatskim karcinomima izravnom invazijom ili metastazom. Benigne tvorbe timusa su ciste i hemoragija (1, 6, 13).
PRIKAZ BOLESNIKA
K. J. dječak u dobi od dvadeset tri mjeseca primljen je u našu ustanovu na obradu i liječenje zbog višestrukih infiltrativno-atelektatičnih promjena na plućima.
Anamnestički se doznaje da je trudnoća majke održavana. Porođaj u 34. tjednu gestacije. Pri rođenju dispnoičan, tahipnoičan, blaže hipotoničan. Apgar 7/8. Kraće vrijeme primao kisik. Zbog novorođenačke anemije primio transfuziju krvi. U dobi od sedamnaest mjeseci liječen zbog febrilnih konvulzija, enterokolitisa i akutnog bronhitisa. U dobi od osamnaest mjeseci ponovno hospitalno liječen zbog febrilnoga respiratornog infekta i desnostrane upale pluća. Nakon ove hospitalizacije tijekom četiri mjeseca imao povremene vrućice uz kašalj.
U dobi od dvadeset dva mjeseca recidiv febrilnih konvulzija te je dječak ponovno hospitalno liječen. Elektroencefalogram uredan. Kako se na rendgenskim snimkama pluća ustrajno pojavljuju atelektatično-infiltrativne promjene, upućen je u našu ustanovu. Kod prijma afebrilan, eupnoičan, na plućima auskultacijski difuzni bronhitični nalaz.
Sedimentacija eritrocita 5/10 mm, leukociti 8,4 x 109/l. U diferencijalnoj bijeloj krvnoj slici limfocitoza 64%. PPD 3 jed. negativan. Bakteriološkom obradom aspirata bronha nisu nađene patogene klice. Brush biopsija bronhalne sluznice: nalaz uredan. Imunoglobulini u granici referentnih vrijednosti za dob. Kloridi u znoju 14 mmol/L. Komplement C3, C4, CH50 u granici normale. Imunotipizacija periferne krvi: udio B i T- stanica unutar raspona referentnih vrijednosti. Udio stanica CD 8+ iznad gornje granice referentne vrijednosti (38%). Limfocitni funkcijski testovi uredni. Radiološka obrada: na snimci pluća obostrano povećanje timusa uz brojne atelektaze obostrano, najizraženije u gornjem režnju desno (slika 1). Kompjutorizirana tomografija: vidljiva je velika sjena timusa koja ispunja gornji prednji medijastinum (slika 2). Na bronhografiji su prikazana oba bronhalna stabla bez znakova kompresije bronhalnih ogranaka. Na kontrolnoj snimci pluća još je vidljiva povećana sjena timusa, u plućnom parenhimu nema atelektatičnih promjena (slika 3). Liječenje se provodi antibioticima, bronhodilatatorima i simptomaticima te fizikalnom terapijom uz drenažni položaj. Zbog trajanja plućnih promjena odlučili smo se na kraće liječenje kortikosteroidima u dozi od 1 mg/kg tijekom četiri tjedna uz postupno smanjivanje doze. Tijekom liječenja prati se postupno smanjenje povećanog timusa uz potpunu reventilaciju svih atelektatičnih promjena (slika 4). [. A. dojenče u dobi od deset mjeseci, primljena je u našu ustanovu na obradu i liječenje zbog tumorozne tvorbe u prednjem sredoprsju. Prvo dijete mladih i zdravih roditelja, rođena iz uredne trudnoće. Porod u rodilištu uredan, RM 2,150 kg, RD 0,45 m. Apgar 8/9.
U dobi od dva tjedna hospitalno liječena zbog konvulzija. Ultrazvučnim pregledom glave ustanovljeno je intrakranijalno krvarenje u lijevom nukleusu kaudatusu i lijevoj klijetki uz periventrikularne hipoksične promjene. Kompjutorizirana tomografija mozga bila je uredna. Od tada zbog ponavljanih konvulzija te somatske i psihomotoričke retardacije hospitalno liječena i obrađivana u nekoliko navrata. Elektroencefalogram je bio uredan. Isključena je moguća metabolička bolest. Kasnije ultrazvučne kontrole mozga bile su u granici normale.
Kariotip 46XX. U desetom mjesecu života ponovno se liječi hospitalno zbog konvulzija i akutnog febrilnog respiratornog infekta. Na rendgenskoj snimci pluća vidljivo je jako proširenje sjene prednjeg sredoprsja uz lučno potisnuće dušnika udesno. Kompjutorizirana tomografija toraksa pokazuje solidnu ekspanzivnu tvorbu promjera 5 cm, u predjelu prednjega gornjeg i srednjeg sredoprsja s potisnućem dušnika udesno, a tvorba bi mogla odgovarati timusu.
Radi daljnje obrade dojenče se prima u našu ustanovu. Kod prijma dojenče je afebrilno, uz čujno piskanje. Vidljiva blaža pareza desnog facijalisa, spontana motorika oskudna, muskulatura u hipertonusu, glavica u retrofleksiji, okrenuta udesno uz opistotono izvijanje. Tetivni refleksi simetrični, oslabljeni. Auskultacijski na plućima difuzni inspiracijski i ekspiracijski bronhitični šumovi, ekspirij produljen, obostrano dosta hropčića. Sedimentacija eritrocita 2/5 mm, broj leukocita 10,8 x 109 /l.
Bakteriološkom obradom obriska nazofarinksa, ždrijela te aspirata bronha nisu izolirane patogene klice. Elektroforeza serumskih proteina te imunoglobulini unutar referentnog raspona za dob. Kloridi u znoju 19 mmol/L. Na rendgenskoj snimci pluća vidljivo proširenje sjene gornjeg i srednjeg sredoprsja, masa potpuno ispunjava retrosternalni prostor (slika 4). Traheobronhoskopski: dušnik lučno potisnut udesno kao i lijevi glavni bronh, obostrano u bronhima dosta sluzavog sekreta. Perfuzijska scintigrafija pluća: nalaz uredan. Bronhografija: lučno potisnut dušnik i lijevi glavni bronh udesno (slika 5). Pošto se zaključilo da se radi o velikom hiperplastičnom timusu koji zbog potisnuća dušnika i velikih bronha uzrokuje ventilacijske smetnje uz poremećeno odstranjivanje sluzi, provedeno je liječenje kortikosteroidima u dozi od 1,5 mg/kg tijekom tri tjedna uz postupno smanjivanje doze lijeka. Auskultacijski se prati postupna normalizacija kliničkog nalaza. Kontrolna rendgenska snimka pluća nakon provedene terapije pokazala je smanjenje tumorozne tvorbe prednjeg sredoprsja uz normalni položaj dušnika i velikih bronha (slika 6).
Dijete je kasnije u više navrata ambulantno kontrolirano, nema plućnih tegoba, a kontrolne rendgenske snimke pluća pokazale su uredan nalaz.
RASPRAVA
Najčešća abnormalnost timusa kod djece je hiperplazija (6). Opisuju se još i ove abnormalnosti: 1. neoplazme, 2. benigni tumori, 3. ciste, 4. teratomi, 5. tuberkuloza (6, 8).
Hiperplazija se rijetko nađe nakon druge godine života te tada treba biti oprezan u postavljanju dijagnoze (14). Svaki timus vidljiv na rendgenu ne znači i hiperplaziju timusa, odnosno, hipertrofija timusa ne mora se uvijek radiološki prepoznati. Kod hipertrofije timusa treba uvijek diferencijalno-dijagnostički misliti i na tumor (7). Prava timusna hiperplazija (hipertrofija) proces je koji zahvaća korteks i medulu te znači porast u veličini i težini tkiva ili organa uz normalnu mikroskopsku građu za godine (1, 9). Povezana je uz tireotoksikozu, Gravesovu bolest te kroničnu adrenalnu insuficijenciju, a može se prepoznati na kompjutoriziranoj tomografiji kao velika, ali normalna sjena (9).
Limfoidna hiperplazija opisuje se kao povećanje broja limfoidnih folikula s aktivnim germinativnim centrima, bez promjene veličine ili težine timusa. Često je viđena u miasteniji gravis, sistemskom lupusu eritematodesu, autoimunoj hemolitičkoj anemiji, a rijetko se može vidjeti na kompjutoriziranoj tomografiji (1, 9, 10, 15, 16).
Prema nekim autorima, učestalost hiperplazije je 68:100 novorođenih u dobi od jedne godine, 28:100 djece u dobi od jedne do dvije godine te kod 4:100 djece u dobi od dvije godine (7).
Povećanje timusa poznato kao rebound fenomen dolazi nakon akutne ili stresne involucije (1). Poznata je atrofična reakcija na stres kao što je gladovanje, vrućica ili umor. Taj je proces određen endogenom produkcijom kortikosteroida koji induciraju limfocitolizu, inhibiraju limfocitnu mitozu, što rezultira gubitkom timusne mase već dvadeset četiri sata nakon početka djelovanja stresa ili bolesti (1, 17). Oporavak od stresa dovodi do regeneracije, povratnog rasta te prerasta. Proces traje tjednima ili mjesecima. Rebound fenomen je opisan u djece nakon oporavka od toplinskih opeklina, operacija na srcu, za vrijeme i nakon kemoterapije, u djece koja se oporavljaju od primarne tuberkuloze pluća (ali tek nakon nekoliko mjeseci terapije) (1, 2, 3, 6, 7, 14, 18). Ektopično tkivo timusa može perzistirati bilo gdje duž linije migracije (stražnje sredoprsje, vrat, prostor između velikih krvnih žila u prsnom košu i oko lijeve brahiocefalične vene). Najčešća je cervikalna ektopija (4, 5, 19). Ektopični timus je akcesoran, odijeljen od normalnog bilobarnog timusa, vidljiv u stražnjem gornjem sredoprsju. Ovako smještena žlijezda može potiskivati dušnik te uzrokovati simptome zračne kompresije (20). Prisutnost timusa u cervikalnoj regiji dislocira dušnik straga i gore, uvijek udesno, za vrijeme forsirane ekspiracije (u plaču) (5, 19, 20, 21). Vrlo često ektopični timus nije smješten cervikalno, nego normalno u sredoprsju, no može postojati njegova ekstenzija prema gore (u bazu vrata) za vrijeme povišenog intratorakalnog tlaka i forsiranog ekspirija (1, 20). Čak i onda kada je timus normalno smješten, diferencijacija od medijastinalnih masa može biti nemoguća, a biopsija nužna. Ovo može dovesti do velikih zabuna, osobito u spletu poznatih kliničkih problema kao što je praćenje bolesnika s poznatim malignitetom, kardiomegalijom ili npr. s cističnom fibrozom gdje tkivo timusa može oponašati lobarnu atelektazu (14, 19).
Hipertofični timus može potiskivati glavni desni bronh uzrokujući opstruktivni emfizem desnog srednjeg i donjeg režnja (5). Ispunjenost torakalne šupljine timusom može rezultirati pomakom arterije innominate straga u relativno mekani prednji trahealni zid i tako proizvesti respiracijske simptome (22, 23). Smještaj timusa u stražnjem i gornjem sredoprsju neuobičajen je u djece, a na rendgenu i kompjutoriziranoj tomografiji može se prikazati kao bronhopneumonija s atelektazom lijevo (24).
Atelektatične promjene na plućima mogu se naći kod neoplazmi timusa, dok se kod hiperplazije timusa one rijetko nalaze (25). 10-20% djece u dobi od dvije godine ima proširenje sjene sredoprsja zbog hiperplazije timusa (26).
Ranije se smatralo da povećanje timusa ma kakvih razmjera bilo ne uzrokuje gotovo nikakve smetnje s disanjem (13).
Neki autori navode da veliki timus može uzrokovati kompresiju te prouzročiti ove simptome: 1. respiratorne znakove - trijas (stridor, cijanozu, dispneju, i to vrlo rano, katkad nakon rođenja ili kasnije). Opisuju se i astmatske tegobe, 2. kardiovaskularni znakovi - otok vrata, pojava kolateralne cirkulacije, sistolički šum, palpitacije. F a s i o je 1948. godine opisao cijanozu i edem lijeve ruke zbog kompresije lijeve vene supklavije, 3. neurološki znakovi - napadi bljedila, često izazvani postprandijalno paralizom rekurensa ili frenikusa, 4. digestivne tegobe - disfagija, regurgitacija, štucanje, rijetko povraćanje, 5. lokalni znakovi - asimetrija prsnog koša (vrlo rijetko kod male dojenčadi) (7, 8, 9). Timus smatramo endokrino-limfatičnim organom (27). Timus ima važnu ulogu u razvoju imunosnog sustava, kako prenatalno tako i postnatalno. Imunosni se sustav razvija pod utjecajem timusa na dva načina: produkcijom stanica i lučenjem hormona (12). Kao dio endokrinog sustava timus ovisi o žlijezdama i one o njemu. Stimulirajuće djelovanje na timus imaju somatotropni hormon (STH), tiroksin (T4), inzulin, a inhibirajuće djelovanje adrenokortikotropni hormon (ACTH), hormon nadbubrežne žlijezde i testosteron (11, 12, 28). Kod djece s povećanim timusom u prve tri godine života, s perinatalnom asfiksijom, nađeno je povećanje adrenokortikotropnog hormona (ACTH). Povećano lučenje hormona adenohipofize u ovom slučaju nastaje zbog stimulacije hipotalamo-hipofizarnog sistema hipoksičnim promjenama pri encefalopatiji (1, 28). U ranom djetinjstvu labilnost živčanih, hormonalnih i imunobiologijskih procesa, a i neki poticajni činitelji mijenjaju funkcionalno stanje timusa te hormonalno-imunosnu ravnotežu organizma (11). Kod djece s timomegalijom narušena je hormonalna homeostaza. Nađeno je oštećenje adrenokortikalne funkcije (28).
Uzrok hiperplazije povezuje se sa slabom funkcijom nadbubrežne žlijezde, odnosno s pojačanim lučenjem hormona hipofize (7). Ovo se očituje sniženim vrijednostima kortizola i povišenim vrijednostima somatotropnog hormona i prolaktina (27). Hiperplazija može biti praćena nižim vrijednostima IgA i IgM (7). Uočeni su i poremećaji celularne imunosti (11, 27).
Hormonalnom i imunološkom studijom djece s timomegalijom moguće je tumačiti i hiperplaziju ranog djetinjstva kao znak funkcionalne inkompetentnosti timusa i sekundarnog imunodeficijentnog stanja (27). Djeca s hiperplazijom timusa pripadaju u rizičnu grupu za razvoj imunodeficijentnih stanja, respiratornih alergoza te akutne i kronične adrenokortikalne insuficijencije (11).
Neki naši autori također navode smanjen broj T-limfocita te vrijednosti IgA kod hiperplazije timusa (12, 29). Ovo navodi na mogućnost da je kod djece s hiperplazijom timusa oštećena celularna imunost, što bi moglo objasniti sklonost ove djece virusnim infekcijama (11, 12, 29).
Povećani timus koji uzrokuje respiratorne tegobe može se liječiti na tri načina: 1. Timus odgovara brzo na male doze iradijacije (70-150 rada). Međutim radioterapija donosi opasnost od razvoja zloćudnih bolesti, u krajnjem ishodu leukemije. 2. Kortikosteroidi uzrokuju smanjenje veličine obično unutar 5-7 dana. Nakon prestanka terapije, žlijezda može postići veću veličinu nego prije. Ovaj odgovor nekad se rabio u razlučivanju fiziološkog povećanja timusa od neoplazme. 3. Kirurško odstranjenje.
Multiple atelektatične promjene kod našeg prvog bolesnika mogu se tumačiti izrazito povećanim timusom, a više što je reventilacija atelektaza nastupila tek nakon smanjenja timusa u tijeku liječenja kortikosteroidima.
Kod našeg drugog bolesnika povećani je timus uzrokovao lučno potisnuće dušnika i lijevoga glavnog bronha. Nakon trotjedne terapije kortikoidima došlo je do povlačenja hiperplastičnog timusa, kao i normalizacije auskultacijskog nalaza na plućima, odnosno nestanka potisnuća dušnika i lijevoga glavnog bronha.
Zanimljivost prikazanih bolesnika je i u tome da su oba bolesnika imala i konvulzije koje su prestale nakon povlačenja timusne hiperplazije.

Kategorija: Prikaz bolesnika

Broj: Vol. 43, No 4, listopad - prosinac 1999

Autori: K. Kovač, M. Raos, I. Koncul, S. Bela Klancir

Referenca rada:

DOI: