Inzulinska pumpa u liječenju oboljelih od šećerne bolesti tipa 1

Tip 1 šećerna bolest (T1ŠB) nastaje zbog samorazaranja beta stanica gušterače. Uzrok nastanka T1ŠB-a je međudjelovanje nasljednih čimbenika i čimbenika okoliša. Primjenom inzulinske pumpe u oboljelih od T1ŠB-a poboljšava se kakvoća života i postiže se bolja regulacija glikemije, što smanjuje rizik razvoja komplikacija.U ovom radu istražena je promjena vrijednosti glikoliziranog hemoglobina (HbA1c) prije i nakon primjene inzulinske pumpe, njen utjecaj na promjenu indeksa tjelesne uhranjenosti (BMI-SDS), učestalost pojave teških hipoglikemija i ketoacidoza (DKA). Vrijednosti HbA1c-a su se statistički značajno smanjile nakon primjene inzulinske pumpe. BMI-SDS je očekivano značajno porastao nakon primjene inzulinske pumpe s obzirom na slobodu unosa namirnica. Učestalost pojave teških hipoglikemijskih kriza i DKA u naših ispitanika vrlo je mala, s obzirom na rezultate istraživanja drugih centara u svijetu. UVOD

Šećerna bolest tipa 1 (T1ŠB) nastaje zbog nedostatka inzulina i posljedica je autoimunosnog uništavanja _-stanica gu- šterače. Suvremeni model tumačenja nastanka T1ŠB-a uvažava najnovije spoznaje o poremećenoj imunosnoj regulaciji, o poremećaju rada beta stanica gušterače i međudjelovanju primljivih i zaštitnih gena u kombinaciji s djelovanjem čimbenika okoliša (1). Također model tvrdi da čimbenici okoliša djeluju različitom snagom i u različito vrijeme dugog patogenetskog puta nastanka T1ŠB-a kao tzv. usklađivači. Pojavi T1ŠB-a prethodi dugotrajni, prikriveni proces samorazaranja beta stanica, tzv. predijabetes. Nakon uništenja 70 do 90% beta stanica dolazi do simptoma T1ŠB-i (1, 2, 3). Svrha liječenja je postići razinu glikemije što bliže normoglikemiji, postići normalan metabolizam (spriječiti lanac metaboličkih promjena), spriječiti učestale i jače hipoglikemije, smanjiti rizik pojave ili usporiti razvoj kroničnih komplikacija, postići normalan rast i razvoj, poboljš ati kakvoću života te produljiti njegovo očekivano trajanje. Smjernice u liječenju uključuju edukaciju pacijenta, provođenje samokontrole i tjelesne aktivnosti, redovite nadzorne preglede i lije- čenje inzulinom.
Posljednjih godina sve se učestalije provodi liječenje T1ŠB-a pomoću inzulinske pumpe, koja omogućava 24- satnu isporuku inzulina. Mehanizam za programiranje inzulinske pumpe daje moguć nost kontinuirane isporuke male doze inzulina tijekom dana i noći (bazalna doza), kako bi se zadovoljila potreba organizma za inzulinom između obroka. Pomoću pumpe se prije svakog obroka daju i bolus doze, čija količina ovisi o izmjerenoj razini GUK-a i o zbroju unosa ugljikohidrata po pojedinom obroku. Inzulinska pumpa se sastoji od spremnika u kojem se nalazi inzulin te sustava (plastične cjevčice) putem kojeg se inzulin isporučuje u potkožje (područje trbuha, potkoljenice, glutealna regija). Promjena mjesta aplikacije i infuzijskog seta potrebna je svaka 2 do 3 dana, kako bi se izbjegla nedovoljna isporuka inzulina. Primjena inzulinske pumpe smanjila je broj aplikacija u subkutano tkivo sa 365-1825 na 125-140 na godinu (inzulinska pumpa = 1 aplikacija / 3 dana). Kriteriji odabira pacijenata za liječenje inzulinskom pumpom u Hrvatskoj je trajanje T1ŠB duže od 6 mjeseci, povratne umjerene/teške hipoglikemije, HbA1c > 9% (uz česte promjene inzulinske doze), nepredvidljive oscilacije glikemije koje se teško rješavaju promjenom doze, povratne ketoacidoze / ozbiljne hiperglikemije koje nisu posljedica slabe suradljivosti, stalni dnevni nadzor roditelja, jaka roditeljska motivacija, mogućnost razumijevanja tehnologije, česta kontrola glikemije i suradljivost roditelja s dijabetološ kim timom.
Posebne indikacije su razni oblici invalidnosti, dojenčad, mala djeca i aktivni športaši i trudnice.
Prednosti primjene inzulinske pumpe su postizanje bolje regulacije glikemije (razina HbA1c), smanjenje broja hipoglikemija, smanjenje oscilacija glikemije, veća fleksibilnost u svakodnevnom životu (dulje spavanje vikendom, odgoda obroka, bavljenje ekstremnim športovima), mogućnost isključivanja pumpe tijekom aktivnosti uz smanjen rizik od kasne hipoglikemije, poboljšanje kakvoće života djece i roditelja i smanjenje psiholoških problema (depresija, anksioznost) (4, 5, 6, 7, 8).
Nedostatak primjene inzulinske pumpe je moguće brzo razvijanje ketoacidoze zbog nepostojanja zaliha inzulina u potkož nom tkivu (9). Naime, u liječenju ŠB-a inzulinskom pumpom primjenjuje se samo inzulin brzog djelovanja.

CILJ ISTRAŽIVANJA

1. Odrediti razlike u vrijednostima HbA1c-a prije i nakon primjene inzulinske pumpe u liječenju ispitanika s T1ŠB-om. Bolesnici su praćeni u razdoblju od 2003. do 2007. godine. 2. Utvrditi promjenu vrijednosti stupnja uhranjenosti ispitanika izraženo kao BMI-SDS (=BMI prema životnoj dobi) prije i nakon primjene inzulinske pumpe. 3. Usporediti učestalost pojave teških hipoglikemija u naših ispitanika s inzulinskom pumpom s učestalošću pojave u ostalim svjetskim centrima.
4. Usporediti učestalost pojave DKA kod naših ispitanika s inzulinskom pumpom s učestalošću pojave u ostalim centrima u svijetu.

ISPITANICI I METODE

Istraživanjem je obuhvaćeno 29-ero ispitanika oboljelih od T1ŠB-a, koji su u razdoblju od 2003. do 2007. počeli lije- čenje inzulinskom pumpom. Skupinu oboljelih su činili pacijenti kojima je dijagnoza postavljena po kriterijima WHO-a (engl. World Health Organisation), srednje životne dobi u trenutku postavljanja inzulinske pumpe 12.5 ± 5.5 godina (srednja vrijednost±standardna devijacija), u kojoj je bilo 16 muških i 13 ženskih ispitanika.
Da bi se provela ova studija, izdvojila se medicinska dokumentacija svih ispitanika kojima je u liječenju primijenjena inzulinska pumpa, a kontroliraju se u Klinici za dječje bolesti KBC Split. Prikupljeni su podatci vezani za dob u kojoj je dijagnosticiran T1ŠB, vrijeme i dob prve primjene inzulinske pumpe, vrijednosti HbA1c-a u razdoblju prije i nakon primjene inzulinske pumpe, vrijednosti BMI-SDS-a te podatci o učestalosti pojave teških hipoglikemija i DKA. Za odre- đivanje HbA1c-a uzimana je kapilarna krv i primijenjena je metoda inhibicije lateks imunoaglutinacije na aparatu DCA 2000- Bayer.

STATISTIČKA OBRADA PODATAKA

Usporedba istraživanih varijabli prije i nakon primjene inzulinske pumpe obavljena je t-testom za zavisne uzorke i testom Wilcoxon. Primijenili smo statistički paket Statistica 6.0. P-vrijednost manja od 0.05 smatrana je statistički zna- čajnom.

REZULTATI

U istraživanje je uključeno 29-ero ispitanika kojima je u liječenju primijenjena inzulinska pumpa. Opće osobine djece u kojih je primijenjeno liječenje pomoć u inzulinske pumpe prikazane su u tablici 1. Svakom oboljelom djetetu odre- đena je prosječna i zadnja vrijednost HbA1c-a prije i nakon primjene inzulinske pumpe. U tablici 2 dani su podatci o vremenskom razdoblju prije i nakon primjene inzulinske pumpe u kojem su određivane vrijednosti HbA1c-a, kao i broj kontrola vrijednosti HbA1c-a u tom razdoblju, temeljem kojih su dobiveni prosjeci HbA1c-a prije i nakon njene primjene. Usporedbom istraživanih varijabli prije i nakon primjene inzuli
nske pumpe dobili smo (tablica 3): 1. Statistički značajno niže zadnje i prosječne vrijednosti HbA1c-a nakon primjene pumpe (t-test za zavisne uzorke: t=6,84; p<0.001). Prosječne vrijednosti HbA1c-a prije uvođenja inzulinske pumpe bile su 8,8±1,07 (prosjek±SD), a nakon njene primjene 7,5±0,83 (prosjek± SD) (slika 1). Zadnja vrijednost HbA1c-a prije uvođenja inzulinske pumpe bila je 8,9±1,21 (prosjek±SD), a nakon 7,5±0,96 (prosjek±SD).
2. Statistički značajno veće vrijednosti BMI-SDS-a nakon primjene inzulinske pumpe (Wilcoxon test z=3,7; p<0,001). BMI-SDS prije uvođenja inzulinske pumpe je bio 0,28±0,77 (prosjek±SD), a nakon njene primjene 0,62±0,69 (prosjek± SD); prikazano kroz medijan BMI-SDS-a (slika 2). Od 29-ero bolesnika kod njih 20-ero se povećao BMI-SDS, kod 2-je je ostao isti, a u 7-ero je došlo do smanjenja. Dvoje od 29-ero ispitanika prije uvođenja inzulinske pumpe bilo je pretilo (vrijednost BMI-SDS-a > 1,645, što odgovara vrijednosti > 95. percentile). Nakon primjene inzulinske pumpe pretilo je bilo troje ispitanika. Ispitanici koji su bili pretili prije uvođenja inzulinske pumpe ostali su pretili i nakon njene primjene, od čega je jedan ispitanik imao porast BMI-SDS-a (za 0,64), dok se drugi zadr- žao na istoj vrijednosti (tablica 4). U 29-ero ispitanika koji su inzulinsku pumpu u liječenju primjenjivali ukupno 29 godina, zabilježene su samo 3 teške hipoglikemije nakon primjene inzulinske pumpe. Ako izrazimo hipoglikemije kao broj događanja po pacijentu/godinu dobivamo vrijednost od 0,1. U 29-ero ispitanika koji su inzulinsku pumpu primjenjivali u liječenju ukupno 29 godina, zabilježene su samo 3 blage DKA nakon primjene inzulinske pumpe. Samo jedan pacijent je primljen na kliniku. Ako izrazimo DKA kao broj događanja po pacijentu / godinu dobivamo vrijednost od 0,1.

RASPRAVA

Brojna istraživanja su dokazala da primjenom inzulinske pumpe u oboljelih od T1ŠB-a postižemo bolju regulaciju glikemije (odnosno vrijednost HbA1c-a što bliže ciljnim vrijednostima što ih je odredila ADA-American Diabetes Association), smanjujemo broj teških hipoglikemija te ostvarujemo bolju kakvoću života. I rezultati istraživanja su dobiveni usporedbom prosječnih vrijednosti HbA1c-a prije i nakon primjene inzulinske pumpe, a dokaz je bila statistički značajna razlika spomenutih vrijednosti u različito dugom razdoblju promatranja ispitanika.
S i m m o n s i s u r . su u 163-je ispitanika, u dobi od 6 do 12 godina, dobili statistički značajno smanjenje vrijednosti HbA1c-a nakon primjene pumpe (8,3±0,9% na 7,6±0,9%). U 74,5% ispitanika postignuta je ciljna vrijednost HbA1c-a (na standardnoj inzulinskoj terapiji 49% od 732-je ispitanika postiglo je tu istu ciljnu vrijednost) (10). I D e i s s i s u r . , u 50-ero ispitanika prosječne dobi od 12,6 godina dokazali su značajnu promjenu vrijednosti HbA1c-a nakon šestotjedne primjene inzulinske pumpe (8,1±1,2% na 7,7±0,9%) (11). Značajne promjene prosječne vrijednosti HbA1c-a u 40-ero ispitanika u dobi od 10,1-17,3 godine, u korist primjene inzulinske pumpe, dokazali su u svom istraživanju A l e m z a d e h i s u r . (8,4±1% na 7,8±0.8%). Ciljna vrijednost glikemijske kontrole postignuta je u čak pola ispitanika (HbA1c < 8%) (12).
Međutim, istraživanje provedeno na 1567-ero pacijenata, pokazalo je pobolj- šanje metaboličke kontrole poslije prve godine primjene inzulinske pumpe (HbA1c s 8,77% na 8,47%), a nakon 36 mjeseci povratak na početne vrijednosti (6). I studija S u l m o n t a i s u r .
upućuje na značajno poboljšanje vrijednosti HbA1c-a u prvoj godini (6,9%±0,8%), lagani porast u sljedećoj (7,4%±0,7%) te stabilne vrijednosti u idućih 5 godina (13). O nepostojanju značajnije promjene vrijednosti HbA1c-a pri primjeni inzulinske pumpe u odnosu na standardnu terapiju inzulinom (8,0±0,50 prema 7,8±0,40%) izvješćuju A l e m z a d e h i s u r . U istraživanje je bilo uključeno 14-ero djece dobi 3,9±0,8 godina (14).

U ovom istraživanju dokazali smo da se primjenom inzulinske pumpe u oboljelih od T1ŠB-a postiže bolja regulacija glikemije (HbA1c). 29-ero pacijenata dobi 12,5±5,5 (prosjek±SD), praćeni su 2,2±1,25 (prosjek±SD) godina prije uvo- đenja inzulinske pumpe i 1,2±1,1 (prosjek± SD) nakon njene primjene. Medijan broja kontrolnih vrijednost HbA1c-a prije uvođenja inzulinske pumpe iznosio je 7, a nakon njene primjene 5. U spomenutom vremenskom razdoblju dobili smo statistič ki značajno niže prosječne vrijednosti HbA1c-a (8,8±1,07% na 7,5±0,83%) i značajno niže zadnje vrijednosti HbA1c-a (8,9±1,21% na 7,5±0,96%) nakon primjene pumpe. Time smo dokazali prednost primjene inzulinske pumpe u liječenju T1ŠB-a, u odnosu na dotadašnju standardnu terapiju inzulinom. S obzirom na slobodu unosa namirnica (broj obroka, koli- čina, vrijeme uzimanja obroka) i moguć nost debljanja kod oboljelih od T1ŠB-a, istražili smo promjene stupnja uhranjenosti izražene kao BMI-SDS prije uvođenja inzulinske pumpe i nakon njene primjene. Vrijednosti su praćene u prethodno spomenutom razdoblju. Dobili smo statistički značajno veće vrijednosti BMI-SDS-a nakon primjene inzulinske pumpe, odnosno povećanje s 0,28±0,77 (prosjek±SD) na 0,62±0,69 (prosjek± SD). Od 29-ero bolesnika u njih 20-ero BMI-SDS se povećao, u 2-je je ostao isti, a u njih 7-ero je došlo do njegovog smanjenja.

U svojoj studiji M a c k - F o g g i s u r . , u 29-ero ispitanika u dobi od 5-9 godina, dokazali su statistički značajno povećanje prosječne vrijednosti BMI-SDS-a od 0,21. U svih 70-ero pacijenata, bez obzira na dob, porast te iste vrijednosti iznosio je 0,13 (15). Međutim, istraživanja koja su proveli M c M a h o n i s u r . na 100 pacijenata, u dobi od 3,9-19,6 godina u razdoblju od 0,2-4,0 godina, nisu pokazala promjenu BMI-SDS-a, odnosno vrijednosti BMI-SDS-a su ostale stabilne (16). Smanjivanje BMI-SDS-a (-0,08±0,37) nakon primjene inzulinske pumpe u svom su istraživanju pokazali N i m i r i i sur. U istaživanje je bilo uključeno 279-ero pacijenata (17). O sličnim rezultatima izvješćuju W e i n t r o b i s u r .
(18). Kao što je prethodno već spomenuto, u 29-ero naših ispitanika zabilježene su 3 teške hipoglikemije nakon primjene inzulinske pumpe što, izraženo kao broj događanja po pacijentu/godini, iznosi 0,1. Studija W e i n z i m e r i s u r . , provedena na 298-ero ispitanika u dobi od 4-18 godina, dokazala je učestalost od 0,42 teških hipoglikemija po pacijentu/godini (19). W e i n t r o b i s u r . izvješćuju o učestalosti od 0,26 u 23-je ispitanika u dobi od 9,4-13,9 godina u razoblju od 3,5 mjeseca nakon uvođenja inzulinske pumpe (18). K e p e l l e n i s u r . istraživali su učestalost pojave teške hipoglikemije nakon uvođenja pumpe u 1567-ero ispitanika oboljelih od T1ŠB-a. Dokazali su da se njenom primjenom ta učestalost smanjuje s 0,12 teških hipoglikemija po pacijentu /godini na 0,031 nakon godinu dana primjene, te povećava na 0,0445 nakon 36 mjeseci (6). N i m i r i i s u r . izvješć uju o promjeni učestalosti pojave teških hipoglikemija u adolescenata, od 0,365 prije primjene inzulinske pumpe na 0,111 nakon njenog uvođenja (17). Postoje i istraživanja u kojima nije dokazana promjena učestalosti pojave teške hipoglikemije pri primjeni inzulinske pumpe (20).
Uspoređujući naše rezultate, dakle 0,1 tešku hipoglikemiju po pacijentu/godini s rezultatima istraživanja ostalih centara u svijetu, dolazimo do zaključka da je kod naših pacijenata postignuta dobra metabolič ka kontrola i da imamo jednu od najniž ih incidencija teške hipoglikemije pri terapiji inzulinskom pumpom. U 29-ero naših ispitanika zabilježene su 3 blage DKA nakon primjene inzulinske pumpe koje, ako izrazimo kao broj događanja po pacijentu/godini iznosi 0,1. S u l m o n t i s u r . dokazali su učestalost pojave ketoacidoze od 1,17 događaja po pacijentu/godini. U istraživanje je bilo uključeno 39-ero djece u dobi od 3,2±1,4 godina (13). M a c k - F o g g i s u r . izvješč uju o učestalosti DKA od 0,02 događ aja po pacijentu/godini nakon primjene inzulinske pumpe. Međutim, nijedan događaj nije zabilježen u razdoblju prije njenog uvođenja (10). Tijekom rada na svojoj studiji N i m i r i i s u r . nisu uo- čili značajnu promjenu učestalosti DKA u ispitanika prije i nakon primjene inzulinske pumpe (12). Dokazano je i smanjenje psiholoških problema, primjerice depresije, anksioznosti, fobije, psihoze kod djece oboljele o T1ŠB-a i njihovih majki pri dobroj metaboličkoj regulaciji, uspoređujući s kontrolnom skupinom (16, 17). Ograničenje našeg istraživanja je nepostojanje kontrolne skupine bolesnika s T1ŠB-om.

ZAKLJUČAK
1. Uspoređujući vrijednosti HbA1c-a prije i nakon primjene inzulinske pumpe u liječenju ispitanika s T1ŠB-om, dokazali smo statistički značajno niže prosječne vrijednosti HbA1c-a nakon primjene pumpe. Time smo potvrdili da je inzulinska pumpa, kao jedan od načina liječenja inzulinom oboljelih od T1ŠB-a, dobar izbor i da se njenom primjenom postiže bolja regulacija glikemije.
2. Promjenom vrijednosti stupnja uhranjenosti ispitanika, izraženo kao BMI-SDS prije i nakon primjene inzulinske pumpe, dokazali smo statistički zna- čajno veće vrijednosti BMI-SDS-a poslije primjene inzulinske pumpe, ali smo i utvrdili da je samo u 3-je ispitanika riječ o pretilosti.
3. Uspoređujući učestalost pojave teških hipoglikemija u naših ispitanika na inzulinskoj pumpi s rezultatima iz drugih centara u svijetu, dokazali smo njenu vrlo malu incidenciju.
4. Uspoređujući učestalost pojave DKA u naših ispitanika na inzulinskoj pumpi s rezultatima iz drugih centara u svijetu, utvrdili smo da je njena incidencija vrlo mala.

LITERATURA

1. Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet 2001;358:221-9.
2. Atkinson MA, Maclaren NK. Mechanisms of disease: the pathogenesis of insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1994;331:1428-36.
3. Pozzilli P, Mario Di U. Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (Latent Autoimmune Diabetes of the Adult) – definition, characterization, and potential prevention. Diabetes Care 2001;24: 1460-7.
4. Litton J, Rice A, Friedman N, Oden J, Lee MM, Freemark M. Insulin pump therapy in toddlers and preschool children with type 1 diabetes mellitus. Pediatrics 2006;141(4):490-5.
5. Admon G, Weinstein Y, Falk B,Weintrob N, Benzaquen H, Ofan R, et al. Exercise with and without an insulin pump among children and adoescents with type 1 diabetes mellitus. Pediatrics 2005;116: e348-e55.
6. Kapellen T, Heidtmann B, Bachmann J, Ziegler R, Grabert M, Holl R. Indications for insulin pump therapy in different age groups – an analysis of 1567 children and adolescents. Horm Res 2007;68(suppl 1):88.
7. Nardi L, Zucchini S, D'Alberton F, Bisacchi N, Elleri D, Salardi S, Cicognani A. Psychological problems in diabetic children and adolescents are related to disease duration and metabolic control: a study with children and parent questionaires. Horm Res 2007;68(suppl 1):90.
8. Han HS, Cho MH, Lee HS, Ko CW. Psychological status of children with type 1 diabetes mellitus: maternal psychologic state in diabetic children with depressive mood. Horm Res 2007;68(suppl 1):90.
9. Hanas R, Ludvigsson J. Hypoglycemia and ketoacidosis with insulin pump therapy in children and adolescents. Pediatric Diabetes 2006;7(suppl 4):32-8.
10. Simmons JH, Mcfan KK, Brown AC, Rewers A, Cruz E, Klingensmith GJ. Achieving pediatric ADA HbA1c goals: Insulin pump therapy vs injection therapy. Medtronic Diabetes 2006:31.
11. Deiss D, Hartmann R, Hoeffe J, Kordonouri O. Assessment of glycemic control by continous glucose monitoring system in 50 children with type 1 diabetes starting on insulin pump therapy. Pediatric Diabetes 2004;5:117–21.
12. Alemzadeh R, Ellis JN, Holzum MK, Parton EA, Wyatt DT. Beneficial effects of continuous subcutaneos insulin infusion and flexible multiple daily insulin regimen using insulin glargine in type 1 diabetes. Pediatrics 2004;114;e91–e5.
13. Sulmont V, Souchon PF, Gouillard C, Fartura A, Salmon AS, Abely M, et al. Continuous subcutaneous insulin infusion from the begining of diabetes in young children: long term persistent benefits. Horm Res 2007;68(suppl 1):88.
14. Alemzadeh R, Palma-Sisto P, Parton E, Holzum M, Kichler J. Insulin pump therapy attenuated glycemic instability without improving glycemic control in a one-year study of preschool children with type 1 diabetes. Medtronic Diabetes 2006:18.
15. Mack-Fogg JE, Orlowski CC, Jospe N. Continuous subcutaneous insulin infusion in toddlers and children with type 1 diabetes mellitus is safe and effective. Pediatric Diabetes 2005;6:17-21.
16. McMahon SK, Airey FL, Marangou DA, McElwee KJ, Carne CL, Clarey AJ, et al. Insulin pump therapy in children and adolescents: improvements in key parameters of diabetes management including quality of life. Diabetic Medicine 2004; 22:92–6.
17. Nimiri R, Weintrob N, Benzaquen H, Ofan R, Fayman G, Phillip M. Insulin pump therapy in youth with type 1 diabetes: A retrospective paired study. Pediatrics 2006;117,6:2126–31.
18. Weintrob N, Benzaquen H, Galatzer A, Shalitin S, Lazar L, Fayman G, et al. Comparison of continuous subcutaneous insulin infusion and multiple daily injection regimens in children with type 1 diabetes: A randomized open crossover trial. Pediatrics 2003; 112,3:559–64.
19. Weinzimer S, Laffel L, Ternand C, Howard C, Chang CT, Becker D. Insulin aspart versus insulin lispro via continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) in children and adolescents with type 1 diabetes. Horm Res 2007;68(suppl 1):87-8.
20. Wilson DM, Buckingham BA, Kunselman EL, Sullivan MM, Paguntalan HU, Gitelman SE. A two - center randomized controlled feasibility trial of insulin pump therapy in young children with diabetes. Diabetes Care 2005;28,1:15–9.

Opširnije