Epidemiološke i kliničke osobitosti prve dokazane urinarne infekcije u djece
U 265 hospitaliziranih bolesnika (103 dječaka, 162 djevojčice) dobi od 0.1 do 11 godina (medijan 1.43 godine) istražene su epidemiološke i kliničke karakteristike prve dokazane urinarne infekcije (UI). Ukupno 182 ispitanika bilo je mlađe od tri (69%), a 83 ispitanika starije od tri godine (31%). Najveći broj oboljele dojenčadi bio je u prva četiri mjeseca života (57%), s dominacijom dječaka, a nakon šestog mjeseca oboljelih djevojčica. Analizom simptoma vrućica je bila najčešće prisutna bez obzira na dob (63%) posebno u starije dojenčadi (75%). E. coli je izolirana u 78% bolesnika. Na osnovi prisutne vrućice (> 38 °C) i pozitivnih dvaju od zadanih uvjeta (SE > 20 mm/h, L > 10 103/mm3, CRP > 20 mg/L, osmolaritet urina < 500 mOsm/L, izoLDH fV > 30%, leukocitni cilindri) 194 ili 73% ispitanika imalo je akutni pijelonefritis. Regresijskom analizom istraženi su značajni prediktori dijagnoze UI. Dobiveni značajni prediktori simptoma bili su: vrućica, poremećaj općeg stanja, distendiran abdomen i lumbalna bol (R2 = 0.52), a od testova: ubrzana SE, leukocitoza, i pozitivan CRP (R2 = 0.56). Kombinacijom simptoma i testova dobiveni značajni prediktori razlikovali su se po dobi ispitanika: do jedne (R2 = 0.61), od jedne do tri (R2 = 0.55), i više od tri godine (R2 = 0.76) uz neobjašnjivu varijancu od 39%, 45% i 24%. Zajednički prediktori dijagnoze bili su vrućica i ubrzana SE u svih ispitanika, a lumbalnu osjetljivost i pozitivan CRP test u ispitanika dobi jedne i više godina. Prikazani rezultati potvrda su prevalencije akutnog pijelonefritisa u prvim godinama života. Dobro poznavanje simptoma i primjena odgovarajućih testova osigurava ispravnost lokalizacije UI. Međutim, neobjašnjiva varijanca dijagnoze UI obvezuje uvođenje drugih dijagnostičkih pretraga u sve djece s UI, napose s akutnim pijelonefritisom u prve tri godine života.Ključne riječi: MOKRAĆNI SUSTAV, INFEKCIJE - epidemiologija, dijagnostika
UVOD
Urinarna infekcija (UI) učestala je bolest u djece, a obično se javlja u prvoj godini života. U djece s funkcionalno i morfološki cjelovitim urotraktom ima odličnu prognozu. Medjutim, u manjeg broja djece moguće je trajno oštećenje bubrega koje uzrokuje proteinuriju, hipertenziju, teškoće tijekom trudnoće ili renalnu insuficijenciju (1, 2, 3).
Glavni rizični čimbenici oštećenja bubrega su akutni pijelonefritis (APN), opstrukcijske anomalije i vezikoureteralni refluks (4, 5). Ostali rizični čimbenici su najmlađa dob djece (6, 7, 8, 9, 10, 11), vrijeme proteklo od pojave prvih simptoma bolesti do započetog liječenja (12), virulentnost bakterija te smanjeni obrambeni mehanizmi oboljelih (13).
Klinička zapažanja potvrđena eksperimentalnim radovima potvrdila su da rana dijagnoza prve UI, pravodobno započeto liječenje i dijagnostička obrada bez odgađanja mogu spriječiti ili ublažiti oštećenje bubrega 5, 6). Simptomi UI u dojenčadi i male djece netipični su te dijagnoza može lako promaknuti (8, 11). Teškoće pri prikupljanju uzorka urina mogu također odgoditi nužno liječenje (7). Usprkos navedenomu, moguća prevencija oštećenja bubrega nalaže oprez i obvezu rane dijagnoze prve simptomatske UI, napose APN u najmlađe djece.
U radu se iznose epidemiološke i kliničke karakteristike djece s prvom dokazanom UI s posebnim naglaskom na rizične skupine bolesnika. Cilj našeg rada bio je pravodobno otkrivanje bolesnika s prvom simptomatskom UI. Istražena je:
1.
učestalost prve dokazane UI u odnosu na dob i spol djece,
2.
vrijednost kliničkih simptoma i znakova prve UI i
3.
pouzdanost laboratorijskih testova u dijagnostici APN. Primjenom kliničkih simptoma i laboratorijskih testova utvrđeni su značajni prediktori UI u djece različite dobi.
ISPITANICI I METODE RADA
Analizom hospitaliziranih bolesnika u Klinici za dječje bolesti tijekom četiri godine (1988.-1992. g.) selekcionirano je 265 bolesnika s prvom dokazanom UI. Studijom su bili obuhvaćeni ispitanici sa signifikantnom bakteriurijom potvrđenom iz dva i više uzoraka urina i koji do tada nisu bili liječeni kao ni obrađivani zbog UI. Iz studije su isključeni bolesnici bez dokazane bakteriurije, s kliničkim simptomima bolesti drugih organa, mijelomeningocelom i malformacijama drugih organskih sustava te bolesnici s opetovanom UI. Kliničko-laboratorijska obrada temeljila se na prethodno pripremljenom upitniku. Upitnik je sadržavao detaljne podatke o simptomima koji su prethodili prijmu u bolnicu, ranijim bolestima, bolestima bubrega u obitelji, fizikalnom nalazu te laboratorijskim nalazima prije započetog liječenja.
Uzorci urina prikupljani su s pomoću srednjeg mlaza (45% ispitanika) ili plastičnog skupljača - vrećice (55% ispitanika). Analiza svježeg uzorka urina sastojala se od pregleda test trakom na nitrite, mikroskopskog pregleda sedimenta (nativnog i obojenog) i bakteriološke analize primjenom čvrstog hranilista ("dipslide") i/ili standardne kulture urina (14). Mikroskopski pregled nativnog i u manjeg broja ispitanika obojenog sedimenta urina obuhvaćao je pregled na prisutne leukocite, eritrocite i leukocitne cilindre. Dijagnoza UI temeljila se na nalazu signifikantne bakteriurije definirane nalazom monokulture s više od 105 bakterija u mililitru urina. Leukociturija je definirana nalazom više od 10 leukocita u vidnom polju (10, 15).
Prije započetog liječenja u svih bolesnika analizirani su sedimentacija eritrocita (SE), broj leukocita (L), C-reaktivni protein (CRP), ureja i kretinin seruma, te iz prve jutarnje porcije urina osmolaritet (nakon 12 satnog žeđanja) i laktična dehidrogenaza (izoLDH). Rezultati laboratorijskih testova ocijenjeni su značajnim za APN prema zadanim graničnim vrijednostima Pylkkanen i sur. (16). Uzete granične vrijednosti iznosile su za SE > 20 m./sat, broj leukocita >10.000/mm3, CRP > 20 g/L, osmolaritet urina (< 500 mOsm/L u djece dobi > 1 godine), izoLDH frakcija IV i V veća od 30% i prisutnost jednog leukocitnog cilindra u sedimentu urina. Svi ispitanici podijeljeni su u skupine s akutnim pijelonefritisom i akutnim cistitisom. Pozitivna najmanje dva od pet zadanih testova, a prema zadanim graničnim vrijednostima, uz prisutnu vrućicu iznad 38 °C označena su znakovitim za APN (10). U ispitanika s manje od tri pozitivna kriterija APN je označen malo vjerojatnim, a sigurnim nalazom za akutni cistitis.
Dijagnostički program pretraga sastojao se od ultrazvučnog pregleda bubrega i mjehura te mikcijske cistouretrografije. Intravenska urografija, scintigrafija bubrega s dimerkapto-sukciničnom kiselinom (DMSA) i/ili dinamička scintigrafija 99m-Tc MAG3 bile su inidicirane u bolesnika s kliničkom dijagnozom APN i patološkim nalazom utvrđenim uz pomoć prve dvije pretrage. Rezultati obrade nisu prikazani u ovome radu.
U obradi kliničkih i laboratorijskih testova primjenjen je statistički program SPSS (Statistical Package for Social Science) za operacijski sustav Windows. Ocjena rezultata vrednovana je jednosmjernom analizom varijance (Anova) te multiplom regresijskom analizom.
REZULTATI
Primjenom strogih kriterija za dijagnozu prve simptomatske UI selekcionirano je 265 ispitanika prosječne dobi 2.93 +/- 2.22 SD godina ( raspon 0.1-11.08 godina, median 1.43 godine). Dječaka je bilo 103 (39%), a djevojčica 162 (61%). U prvoj godini života bio je najveći broj oboljelih, ukupno 49%, odnosno 69% do navršene druge godine (slika 1). Najveći broj oboljele dojenčadi je bio u prva četiri mjeseca života, ukupno 57%. U odnosu na spol u prvoj su godini dominirali dječaci (odnos dječaka prema djevojčicama 1.34:1), a nakon prve godine djevojčice (odnos 0.27:1). Od ukupno oboljelih dječaka njih 72% je bilo mlađe od godine dana u odnosu na 66% djevojčica starijih od godinu dana u vrijeme prve UI.
Klinički simptomi koji su prethodili prvoj dokazanoj UI po dobnim skupinama prikazani su na tablici 1. Vrućica je bila najčešći simptom u svim dobnim skupinama dokazana u 63% ispitanika, najmanje prisutna u dojenčadi do tri mjeseca (43%), a najviše u starije dojenčadi (75%). Drugi simptom po učestalosti bila je inapetencija, općenito češća u dojenčadi i bolesnika do tri godine, a manje prisutna u predškolske djece. Povraćanje su imali svi podjednako osim ispitanika školske dobi. Isto tako, proljev su imala pretežno dojenčad, iznimno stariji bolesnici. U 6% ispitanika dobiven je podatak o opstipaciji, većinom u starijih od tri godine. Po dobnim skupinama, u dojenčadi do tri mjeseca uz manje izraženu vrućicu, dominirali su opći simptomi upale, i to anoreksija, povraćanje i nemir u više od polovice, a nenapredovanje i zastoj na težini u trećine ispitanika. Žuticu su imala isključivo novorođenčad i najmlađa dojenčad. U starije dojenčadi vrućica je bila najčešće zastupljenja, nerijetko i jedini simptom. Zastoj i nenapredovanje na težini bili su znatno rjeđi u dojenčadi starije od četiri mjeseca.
Tipične simptome bolesti mokraćnih organa kao poremećeno i bolno mokrenje uz bolove u trbuhu imali su ispitanici s već uspostavljenim higijenskim navikama i stariji od dvije godine. Lokaliziranu bol u slabinama imali su bolesnici školske dobi (51%), a rjeđe oni mlađih skupina.
Fizikalni pregled osim prisutne vrućice u većine djece je bio uredan (tablica 2). Po prijemu, u trećine najmlađe dojenčadi utvrđen je poremećaj općeg stanja uz znakove dehidratacije i distendiran abdomen. U predškolske djece nađena je palpatorno bolna osjetljivost abdomena u više od trećine te pozitivna sukusija lumbalne lože u polovice ispitanika školske dobi. Palpatorno povećan bubreg imalo je troje ispitanika, dvoje dojenčadi i jedna devetogodišnja djevojčica (u svih su naknadno dokazane opstrukcijske anomalije). Ni u jednog bolesnika vrijednosti krvnog tlaka nisu bile povišene: vrijednosti za sistolički tlak iznosile su 108.72 +/- 11.51 SD mmHg (median 110, raspon 85 - 140 mmHg), a dijastolički tlak 70.56 +/- 10.56 SDmmHg (median 70, raspon 45 - 95 mmHg). Tlak je bio redovito mjeren po prijemu u bolesnika starijih od dvije godine, a neredovito u onih mlađih od dvije godine. Laboratorijskim pretragama, bakteriurija s > 105 bakterija/mL urina dokazana je u 29% bolesnika iz tri uzorka, u 59% iz dva uzorka te u 12% iz jednog uzorka urina. Dijagnoza UI temeljila se na nalazu signifikantne bakteriurije iz najmanje dva uzorka urina u ukupno 88% ispitanika. Najčešće izolirani uzročnik bila je E. coli (84% djevojčica, 66% dječaka). Proteus mirabilis bio je češće izoliran u dječaka (c2 = 11.53, p < 0.001). Uz nalaz leukociturije u svih, leukocitni cilindri nađeni su u 36% od 124 analizirana sedimenta urina. Pozitivan nitritni test imalo je 78% od 153 testirana urina.
Rezultati laboratorijskih testova izraženi aritmetičkom sredinom i raspoređeni po dobi prikazani su na tablici 3. Značajnost razlike između rezultata za pojedine varijable u odnosu na dob testirana je jednosmjernom analizom varijance i određena iz F-omjera. Značajna razlika u odnosu na dob dobivena je za SE (p<0.05) te broj leukocita i kreatinin seruma (p<0.01). Zbog razlike u homogenosti varijance broja leukocita (Levenov test), značajnost razlike potvrđena je Kruskall-Wallisovim testom (H). Ne značajna razlika za ureju u odnosu na dob (>0.05), medjutim, bila je značajna primjenom Kruskall-Wallisova testa (H 10.01, p<0.05). Testirani rezultati CRP testa i enzimurije izoLDH nisu se značajno razlikovali po dobi, što potvrđuje vrijednost ovih testova u svih ispitanika. Dobivene vrijednosti za osmolaritet urina u djece starije od jedne godine nisu prikazani u tablici zbog malog broja prikupljenih uzoraka (N 14) .
Primjenom kliničko-laboratorijskih testova, a prema zadanim graničnim vrijednostima, uz pozitivna najmanje dva od ukupno pet testova i prisutnu vrućicu, dijagnoza APN postavljena je u 194 ili 73% ispitanika. Raspodjelom po dobi APN je dokazan u 37% dojenčadi, 24% bolesnika od jedne do tri godine i 39% djece starije od tri godine. U 71 ispitanika (39%) s manje od tri zadana uvjeta radilo se o akutnom cistitisu.
Multiplom regresijskom analizom kliničkih simptoma, fizikalnih znakova i laboratorijskih testova određeni su značajni prediktori dijagnoze UI. Klinička dijagnoza APN na osnovi kliničko-laboratorijskih testova, a prema zadanim graničnim vrijednostima za pojedine prediktore, uzeta je za zavisnu varijablu. Ukupni doprinos statistički značajnih prediktora izračunan je umnoškom beta koeficijenta i koeficijenta korelacije (Beta x r). Analizom kliničkih simptoma dobiveni su značajni prediktori: vrućica, poremećaj općeg stanja, lumbalna osjetljivost i distendiran abdomen (R2=0.52), a izračunan ukupni doprinos za varijable simptoma iznosio je 52% (slika 2). Analizom laboratorijskih testova dobiveni su značajni prediktori: SE, broj leukocita i CRP te osomolaritet urina (R2=0.56), a izračunan ukupni doprinos iznosio je 56% (slika 3.). U zajedničkoj analizi simptoma i laboratorijskih testova dobiveni su značajni prediktori: vrućica i lumbalna osjetljivost te SE, CRP i kreatinin seruma, a izračunan ukupni doprinos je iznosio je 74%. Multiplom regresijskom analizom simptoma i testova po dobi ispitanika do jedne, do tri i više od tri godine izračunan doprinos bio je različit (slika 3). U skupini do jedne godine ukupni doprinos prediktora iznosio je 61% (slika 4.), do tri godine 55% (slika 5.), a u starijih od tri godine 76%, (slika 6.) uz neobjašnjenu varijancu od 39%, 45% i 24%. Dobiveni su rezultati potvrdili da je najveći udio neobjašnjive varijance, temeljem simptoma i laboratorijskih testova bio u skupini od jedne do tri godine (45%). Zajednički prediktori u svih ispitanika bili su povišena temperatura i SE, a CRP i lumbalna osjetljivost u bolesnika starijih od jedne godine. Pojedinačni prediktori u odnosu na dob bili su febrilne konvulzije u dojenčadi, a kreatinin seruma u starijih od tri godine. Pojedinačni prediktor bolno mokrenje bio je značajan u djece starije od dvije godine ali bez udjela u izračunanom ukupnom doprinosu. RASPRAVA
Pravodobnom selekcijom bolesnika s UI i dobrim poznavanjem rizičnih čimbenika odgovornih za oštećenje parenhima bubrega, može se spriječiti razvoj trajnih posljedica. U tome najvažniju ulogu imaju dijagnoza prve simptomatske UI (5, 7, 8), započeto liječenje bez odgađanja (10, 12) i pravilni odabir dijagnostičkih pretraga (17, 62). Uz dijagnozu prve UI, posebno je važno prepoznati bolesnike s APN u prve dvije godine života (3, 6, 7, 8). Učestalost simptomatske UI u djetinjstvu procjenjuje se na 1 do 2% u dječaka, a 3 do 5% u djevojčica (18). Zbog netipičnosti simptoma i razlika u metodologiji ispitivanih skupina nema konzistentnih podataka o incidenciji prve simptomatske UI (20, 24). Ciljano provedena ispitivanja o učestalosti jasno su pokazala da ona ovisi o dobi i spolu i da je najveća u prvoj godini života (19, 21, 22, 23, 25).
Provedenom analizom naših ispitanika tijekom četvero godišnjeg razdoblja, najveću skupinu oboljelih činili su bolesnici do godine dana, ukupno 49% odnosno 69% do tri godine života. Najveći broj oboljele dojenčadi bio je u prva četiri mjeseca života uz dominaciju dječaka, a od šestog mjeseca oboljelih djevojčica. Ukupno 57% oboljele dojenčadi do navršena četiri mjeseca ne razlikuje se od rezultata u kojima su Ring i Zobel (26) utvrdili četvrtinu oboljelih u prvom mjesecu, odnosno dvije trećine oboljele dojenčadi do navršena tri mjeseca života. Pad incidencije prve UI nakon navršene godine dana, uz češće oboljevanje djevojčica potvrdila je i ova studija. Od ukupno oboljelih dječaka, u 72% je dijagnoza prve UI postavljena do godine dana, u odnosu na 66% oboljelih djevojčica starijih od godine dana. Jodal i sur. (6) tako navode prvu UI dijagnosticiranu u 81% djevojčica i 41% dječaka nakon godine dana. Smellie i sur. (29) ističu bimodalnu distribuciju simptomatske UI s većinom oboljelih u prvoj godini i manjim porastom u predškolskoj dobi. U ovoj studiji nije uočen značajniji porast oboljenja u djevojčica predskolske dobi. Razlog tomu je što najveci broj oboljelih djevojčica u toj dobi ima akutni (ili recidivni) cistitis zbog čega se liječe i obrađuju ambulantno (27, 28). APN značajni je rizični čimbenik u nastanku parenhimskih lezija. Novija saznanja o etiopatogenezi nerefluksnog pijelonefritisa dokumentirana eksperimentalnim radovima Roberts i sur. (30, 31) potvrdila su značajnost virulentnosti bakterija, posebice adhezina i endotoksina E. coli u patogenezi renalnog ožiljka (31). Upalni odgovor organizma aktiviran s pomoću endotoksina i citokina pogoduje ožiljčenju i u odsutnosti anomalije (30). Upalni odgovor se, medjutim, može zaustaviti primjenom antibiotika do 72 sata po pojavi prvih simptoma bolesti (12, 31).
Tipičnu kliničku sliku APN s vrućicom, lumbalnom boli sa smetnjama mokrenja ili bez njih imaju djeca starija od tri godine (3, 6, 7, 8, 9, 11). U prvoj godini života polovica svih oboljelih ima APN i među njima češće dječaci (10). Prema kliničkim karakteristikama u 73% ispitanika ove studije radilo se o APN. Simptomi APN su oskudni poglavito u dojenčadi (7, 8, 11, 15, 17, 63). Ispitivanjem febrilne dojenčadi utvrđena je prevalencija UI od 4 do 10% u hospitalizirane djece (7, 35, 36, 37), odnosno do 17% u ženske dojenčadi (34). U dojenčadi osim vrućice ostali simptomi UI blago su izraženi te ne iznenađuje tvrdnja da je u mnogih potrebna znatna doza sumnje prije postavljanja dijagnoze UI (8).
Raspodjelom naših ispitanika po dobi posebno su analizirani simptomi koji su prethodili pojavi bolesti. Vrućica je bez obzira na dob dokazana u 63% ispitanika, ali najmanje u prva tri mjeseca života. U dojenčadi do tri mjeseca prevladavali su uz žuticu, nenapredovanje i zastoj na težini te izražen nemir u polovice oboljelih. U starije dojenčadi osim prisutne vrućice ostali navedeni simptomi bili su manje izraženi sukladno ranijim saznanjima (63, 64). U predškoske djece dominirali su simptomi poremećenog mokrenja, a u školske djece lokalizirana bol lumbalno.
Dijagnoza UI mora se temeljiti na nalazu bakteriurije. Nalaz leukociturije u sedimentu urina i pozitivan test na nitrite pokazali su se pouzdanim prediktorima bakteriurije koji omogućuju brzu dijagnozu i početak liječenja bez čekanja rezultata kulture urina (38, 39, 40, 41, 42, 43). Ostali laboratorijski testovi u dijagnostici UI ponajprije koriste u određivanju mjesta upale što neposredno utječe na liječenje, planiranje dijagnostičkih pretraga a ima i prognostički značaj. U svakodnevnom radu najčešće se primjenjuju SE, broj leukocita i CRP test (10, 14, 16, 44, 45). Navedeni testovi poznati su reaktanti akutne upale i usprkos osporavanoj vrijednosti godinama se primjenjuju u kliničkoj procjeni APN (48). Svakodnevno se upotpunjuju novim imunoserološkim testovima, različite osjetljivosti i specifičnosti. To su povišen titar specifičnih antitijela E. coli, nalaz bakterija obloženih specifičnim antitijelima u urinu (46), titar antitijela na Tamm-Horsfall protein (47, 48) te u novije vrijeme interleukini (IL-1, -6, -8 i IL-1 receptor antagonist) (49, 50, 51). Specifični enzimi kao ß-2-mikroglobulin, alanin-aminopeptidaza (AAP), laktična dehidrogenaza (LDH) i N-acetil-ß-D-glukozaminidaza (NAG) također koriste u određivanju mjesta upale (52), ali zbog nedovoljne osjetljivosti nisu prihvaćeni u svakodnevnom radu (10). U usporedbi s direktnim metodama (53, 54) svi indirektni testovi dokazano su manje invazivni i s izuzetkom reaktanata akutne upale te nekih pojedinačnih testova (npr. enzimurije), svi ostali se primjenjuju samo u istrazivačke svrhe.
U našem ispitivanju primjenjeno je pet laboratorijskih testova. Testiranjem dobivenih rezultata po dobnim skupinama dobivena je značajna razlika za svaki test, osim za CRP i laktičnu dehidrogenazu. U procjeni APN potvrđena vrijednost ovih testova sukladna je s drugim rezultatima Jodal i sur. koji dijagnozu APN temelje na nalazu ubrzane SE, pozitivnom CRP testu i prisutnoj vrućici (6, 10). Multiplom regresijskom analizom simptoma u naših ispitanika određeni značajni prediktori dijagnoze UI bili su vrućica, poremećaj općeg stanja i lumbalna osjetljivost, a od laboratorijskih testova ubrzana SE, leukocitoza i pozitivan CRP test. Zajednički prediktori u svim dobnim skupinama bili su vrućica i ubrzana SE. Usprkos vrlo dobroj korelaciji simptoma i laboratorijskih testova s konačnom dijagnozom UI, te ukupni doprinos značajnih prediktora, u svakoj skupini ispitanika ostavljen je neobjašnjivi udio konačne dijagnoze (a odgovara neobjašnjenoj varijanci). Neobjašnjivi udio u odnosu na dob bio je najveći u skupini djece od jedne do tri godine (45%). Navedeni rezultat sukladan je Jodal i sur. (10) koji ističu manju pouzdanost kliničko-laboratorijskih testova ne samo u doječnadi nego i djece dobi do tri godine. Neobjašnjena varijanca u odnosu na ukupni doprinos značajnih prediktora (55%) u ispitanika od jedne do tri godine dokaz je nepouzdanosti laboratorijskih testova i nedostatnosti simptoma u konačnoj dijagnozi UI. Najveći ukupni doprinos značajnih prediktora dijagnoze UI bio je u ispitanika starijih od tri godine (76%). Medjutim, bez obzira na ukupni doprinos značajnih prediktora UI, u svim dobnim skupinama prisutna neobjašnjena varijanca, potvrda je nužne dijagnostičke obrade u sve djece s dokazanom UI. Novija izvješća upozoravaju da oštećenje pranhima može nastati neovisno o dobi bolesnika (65).
Dijagnostičke pretrage kao ultrasonografija, scintigrafija bubrega (DMSA) i kompjutorizirana tomografija omogućuju bolju preciznost u detekciji upalnih promjena parenhima bubrega (56, 57, 58, 59, 60, 61, 62). Većina navedenih pretraga s izuzetkom ultrasonografije nije uvijek dostupna svakom bolesniku. Primjenom laboratorijskih testova potrebno je stoga selekcionirati bolesnike u kojih su nužne diferentnije pretrage. Dobrim poznavanje simptoma treba nastojati na ranom otkrivanju djece s UI. Prevencija trajnih posljedica počinje dijagnozom prve UI napose APN osobito u dojenčadi.
ZAKLJUČAK
Provedenim ispitivanjem dokazano je da je prva simptomatska UI najčešća u prvim godinama života i da više od polovice oboljelih ima akutni pijelonefritis. Vrućica je jedini upozoravajući simptom, te treba nastojati na bakteriološkom pregledu urina u svakog febrilnog dojenčeta. Kliničku procjenu mjesta upale treba temeljiti na značajnim prediktorima UI, i to prisutnoj vrućici, ubrzanoj sedimentaciji i pozitivnom CRP testu. Pravodobnom i ispravnom dijagnozom prve UI, rano započetim liječenjem i obradom bez odgađanja može se spriječiti razvoj trajnih posljedica. Nedostatnosti kliničkih parametara potrebno je poznavati radi potrebnosti ispravne dijagnoze UI i razlikovanja bolesnika s APN rizičnih za ravoj trajnih posljedica.
UVOD
Urinarna infekcija (UI) učestala je bolest u djece, a obično se javlja u prvoj godini života. U djece s funkcionalno i morfološki cjelovitim urotraktom ima odličnu prognozu. Medjutim, u manjeg broja djece moguće je trajno oštećenje bubrega koje uzrokuje proteinuriju, hipertenziju, teškoće tijekom trudnoće ili renalnu insuficijenciju (1, 2, 3).
Glavni rizični čimbenici oštećenja bubrega su akutni pijelonefritis (APN), opstrukcijske anomalije i vezikoureteralni refluks (4, 5). Ostali rizični čimbenici su najmlađa dob djece (6, 7, 8, 9, 10, 11), vrijeme proteklo od pojave prvih simptoma bolesti do započetog liječenja (12), virulentnost bakterija te smanjeni obrambeni mehanizmi oboljelih (13).
Klinička zapažanja potvrđena eksperimentalnim radovima potvrdila su da rana dijagnoza prve UI, pravodobno započeto liječenje i dijagnostička obrada bez odgađanja mogu spriječiti ili ublažiti oštećenje bubrega 5, 6). Simptomi UI u dojenčadi i male djece netipični su te dijagnoza može lako promaknuti (8, 11). Teškoće pri prikupljanju uzorka urina mogu također odgoditi nužno liječenje (7). Usprkos navedenomu, moguća prevencija oštećenja bubrega nalaže oprez i obvezu rane dijagnoze prve simptomatske UI, napose APN u najmlađe djece.
U radu se iznose epidemiološke i kliničke karakteristike djece s prvom dokazanom UI s posebnim naglaskom na rizične skupine bolesnika. Cilj našeg rada bio je pravodobno otkrivanje bolesnika s prvom simptomatskom UI. Istražena je:
1.
učestalost prve dokazane UI u odnosu na dob i spol djece,
2.
vrijednost kliničkih simptoma i znakova prve UI i
3.
pouzdanost laboratorijskih testova u dijagnostici APN. Primjenom kliničkih simptoma i laboratorijskih testova utvrđeni su značajni prediktori UI u djece različite dobi.
ISPITANICI I METODE RADA
Analizom hospitaliziranih bolesnika u Klinici za dječje bolesti tijekom četiri godine (1988.-1992. g.) selekcionirano je 265 bolesnika s prvom dokazanom UI. Studijom su bili obuhvaćeni ispitanici sa signifikantnom bakteriurijom potvrđenom iz dva i više uzoraka urina i koji do tada nisu bili liječeni kao ni obrađivani zbog UI. Iz studije su isključeni bolesnici bez dokazane bakteriurije, s kliničkim simptomima bolesti drugih organa, mijelomeningocelom i malformacijama drugih organskih sustava te bolesnici s opetovanom UI. Kliničko-laboratorijska obrada temeljila se na prethodno pripremljenom upitniku. Upitnik je sadržavao detaljne podatke o simptomima koji su prethodili prijmu u bolnicu, ranijim bolestima, bolestima bubrega u obitelji, fizikalnom nalazu te laboratorijskim nalazima prije započetog liječenja.
Uzorci urina prikupljani su s pomoću srednjeg mlaza (45% ispitanika) ili plastičnog skupljača - vrećice (55% ispitanika). Analiza svježeg uzorka urina sastojala se od pregleda test trakom na nitrite, mikroskopskog pregleda sedimenta (nativnog i obojenog) i bakteriološke analize primjenom čvrstog hranilista ("dipslide") i/ili standardne kulture urina (14). Mikroskopski pregled nativnog i u manjeg broja ispitanika obojenog sedimenta urina obuhvaćao je pregled na prisutne leukocite, eritrocite i leukocitne cilindre. Dijagnoza UI temeljila se na nalazu signifikantne bakteriurije definirane nalazom monokulture s više od 105 bakterija u mililitru urina. Leukociturija je definirana nalazom više od 10 leukocita u vidnom polju (10, 15).
Prije započetog liječenja u svih bolesnika analizirani su sedimentacija eritrocita (SE), broj leukocita (L), C-reaktivni protein (CRP), ureja i kretinin seruma, te iz prve jutarnje porcije urina osmolaritet (nakon 12 satnog žeđanja) i laktična dehidrogenaza (izoLDH). Rezultati laboratorijskih testova ocijenjeni su značajnim za APN prema zadanim graničnim vrijednostima Pylkkanen i sur. (16). Uzete granične vrijednosti iznosile su za SE > 20 m./sat, broj leukocita >10.000/mm3, CRP > 20 g/L, osmolaritet urina (< 500 mOsm/L u djece dobi > 1 godine), izoLDH frakcija IV i V veća od 30% i prisutnost jednog leukocitnog cilindra u sedimentu urina. Svi ispitanici podijeljeni su u skupine s akutnim pijelonefritisom i akutnim cistitisom. Pozitivna najmanje dva od pet zadanih testova, a prema zadanim graničnim vrijednostima, uz prisutnu vrućicu iznad 38 °C označena su znakovitim za APN (10). U ispitanika s manje od tri pozitivna kriterija APN je označen malo vjerojatnim, a sigurnim nalazom za akutni cistitis.
Dijagnostički program pretraga sastojao se od ultrazvučnog pregleda bubrega i mjehura te mikcijske cistouretrografije. Intravenska urografija, scintigrafija bubrega s dimerkapto-sukciničnom kiselinom (DMSA) i/ili dinamička scintigrafija 99m-Tc MAG3 bile su inidicirane u bolesnika s kliničkom dijagnozom APN i patološkim nalazom utvrđenim uz pomoć prve dvije pretrage. Rezultati obrade nisu prikazani u ovome radu.
U obradi kliničkih i laboratorijskih testova primjenjen je statistički program SPSS (Statistical Package for Social Science) za operacijski sustav Windows. Ocjena rezultata vrednovana je jednosmjernom analizom varijance (Anova) te multiplom regresijskom analizom.
REZULTATI
Primjenom strogih kriterija za dijagnozu prve simptomatske UI selekcionirano je 265 ispitanika prosječne dobi 2.93 +/- 2.22 SD godina ( raspon 0.1-11.08 godina, median 1.43 godine). Dječaka je bilo 103 (39%), a djevojčica 162 (61%). U prvoj godini života bio je najveći broj oboljelih, ukupno 49%, odnosno 69% do navršene druge godine (slika 1). Najveći broj oboljele dojenčadi je bio u prva četiri mjeseca života, ukupno 57%. U odnosu na spol u prvoj su godini dominirali dječaci (odnos dječaka prema djevojčicama 1.34:1), a nakon prve godine djevojčice (odnos 0.27:1). Od ukupno oboljelih dječaka njih 72% je bilo mlađe od godine dana u odnosu na 66% djevojčica starijih od godinu dana u vrijeme prve UI.
Klinički simptomi koji su prethodili prvoj dokazanoj UI po dobnim skupinama prikazani su na tablici 1. Vrućica je bila najčešći simptom u svim dobnim skupinama dokazana u 63% ispitanika, najmanje prisutna u dojenčadi do tri mjeseca (43%), a najviše u starije dojenčadi (75%). Drugi simptom po učestalosti bila je inapetencija, općenito češća u dojenčadi i bolesnika do tri godine, a manje prisutna u predškolske djece. Povraćanje su imali svi podjednako osim ispitanika školske dobi. Isto tako, proljev su imala pretežno dojenčad, iznimno stariji bolesnici. U 6% ispitanika dobiven je podatak o opstipaciji, većinom u starijih od tri godine. Po dobnim skupinama, u dojenčadi do tri mjeseca uz manje izraženu vrućicu, dominirali su opći simptomi upale, i to anoreksija, povraćanje i nemir u više od polovice, a nenapredovanje i zastoj na težini u trećine ispitanika. Žuticu su imala isključivo novorođenčad i najmlađa dojenčad. U starije dojenčadi vrućica je bila najčešće zastupljenja, nerijetko i jedini simptom. Zastoj i nenapredovanje na težini bili su znatno rjeđi u dojenčadi starije od četiri mjeseca.
Tipične simptome bolesti mokraćnih organa kao poremećeno i bolno mokrenje uz bolove u trbuhu imali su ispitanici s već uspostavljenim higijenskim navikama i stariji od dvije godine. Lokaliziranu bol u slabinama imali su bolesnici školske dobi (51%), a rjeđe oni mlađih skupina.
Fizikalni pregled osim prisutne vrućice u većine djece je bio uredan (tablica 2). Po prijemu, u trećine najmlađe dojenčadi utvrđen je poremećaj općeg stanja uz znakove dehidratacije i distendiran abdomen. U predškolske djece nađena je palpatorno bolna osjetljivost abdomena u više od trećine te pozitivna sukusija lumbalne lože u polovice ispitanika školske dobi. Palpatorno povećan bubreg imalo je troje ispitanika, dvoje dojenčadi i jedna devetogodišnja djevojčica (u svih su naknadno dokazane opstrukcijske anomalije). Ni u jednog bolesnika vrijednosti krvnog tlaka nisu bile povišene: vrijednosti za sistolički tlak iznosile su 108.72 +/- 11.51 SD mmHg (median 110, raspon 85 - 140 mmHg), a dijastolički tlak 70.56 +/- 10.56 SDmmHg (median 70, raspon 45 - 95 mmHg). Tlak je bio redovito mjeren po prijemu u bolesnika starijih od dvije godine, a neredovito u onih mlađih od dvije godine. Laboratorijskim pretragama, bakteriurija s > 105 bakterija/mL urina dokazana je u 29% bolesnika iz tri uzorka, u 59% iz dva uzorka te u 12% iz jednog uzorka urina. Dijagnoza UI temeljila se na nalazu signifikantne bakteriurije iz najmanje dva uzorka urina u ukupno 88% ispitanika. Najčešće izolirani uzročnik bila je E. coli (84% djevojčica, 66% dječaka). Proteus mirabilis bio je češće izoliran u dječaka (c2 = 11.53, p < 0.001). Uz nalaz leukociturije u svih, leukocitni cilindri nađeni su u 36% od 124 analizirana sedimenta urina. Pozitivan nitritni test imalo je 78% od 153 testirana urina.
Rezultati laboratorijskih testova izraženi aritmetičkom sredinom i raspoređeni po dobi prikazani su na tablici 3. Značajnost razlike između rezultata za pojedine varijable u odnosu na dob testirana je jednosmjernom analizom varijance i određena iz F-omjera. Značajna razlika u odnosu na dob dobivena je za SE (p<0.05) te broj leukocita i kreatinin seruma (p<0.01). Zbog razlike u homogenosti varijance broja leukocita (Levenov test), značajnost razlike potvrđena je Kruskall-Wallisovim testom (H). Ne značajna razlika za ureju u odnosu na dob (>0.05), medjutim, bila je značajna primjenom Kruskall-Wallisova testa (H 10.01, p<0.05). Testirani rezultati CRP testa i enzimurije izoLDH nisu se značajno razlikovali po dobi, što potvrđuje vrijednost ovih testova u svih ispitanika. Dobivene vrijednosti za osmolaritet urina u djece starije od jedne godine nisu prikazani u tablici zbog malog broja prikupljenih uzoraka (N 14) .
Primjenom kliničko-laboratorijskih testova, a prema zadanim graničnim vrijednostima, uz pozitivna najmanje dva od ukupno pet testova i prisutnu vrućicu, dijagnoza APN postavljena je u 194 ili 73% ispitanika. Raspodjelom po dobi APN je dokazan u 37% dojenčadi, 24% bolesnika od jedne do tri godine i 39% djece starije od tri godine. U 71 ispitanika (39%) s manje od tri zadana uvjeta radilo se o akutnom cistitisu.
Multiplom regresijskom analizom kliničkih simptoma, fizikalnih znakova i laboratorijskih testova određeni su značajni prediktori dijagnoze UI. Klinička dijagnoza APN na osnovi kliničko-laboratorijskih testova, a prema zadanim graničnim vrijednostima za pojedine prediktore, uzeta je za zavisnu varijablu. Ukupni doprinos statistički značajnih prediktora izračunan je umnoškom beta koeficijenta i koeficijenta korelacije (Beta x r). Analizom kliničkih simptoma dobiveni su značajni prediktori: vrućica, poremećaj općeg stanja, lumbalna osjetljivost i distendiran abdomen (R2=0.52), a izračunan ukupni doprinos za varijable simptoma iznosio je 52% (slika 2). Analizom laboratorijskih testova dobiveni su značajni prediktori: SE, broj leukocita i CRP te osomolaritet urina (R2=0.56), a izračunan ukupni doprinos iznosio je 56% (slika 3.). U zajedničkoj analizi simptoma i laboratorijskih testova dobiveni su značajni prediktori: vrućica i lumbalna osjetljivost te SE, CRP i kreatinin seruma, a izračunan ukupni doprinos je iznosio je 74%. Multiplom regresijskom analizom simptoma i testova po dobi ispitanika do jedne, do tri i više od tri godine izračunan doprinos bio je različit (slika 3). U skupini do jedne godine ukupni doprinos prediktora iznosio je 61% (slika 4.), do tri godine 55% (slika 5.), a u starijih od tri godine 76%, (slika 6.) uz neobjašnjenu varijancu od 39%, 45% i 24%. Dobiveni su rezultati potvrdili da je najveći udio neobjašnjive varijance, temeljem simptoma i laboratorijskih testova bio u skupini od jedne do tri godine (45%). Zajednički prediktori u svih ispitanika bili su povišena temperatura i SE, a CRP i lumbalna osjetljivost u bolesnika starijih od jedne godine. Pojedinačni prediktori u odnosu na dob bili su febrilne konvulzije u dojenčadi, a kreatinin seruma u starijih od tri godine. Pojedinačni prediktor bolno mokrenje bio je značajan u djece starije od dvije godine ali bez udjela u izračunanom ukupnom doprinosu. RASPRAVA
Pravodobnom selekcijom bolesnika s UI i dobrim poznavanjem rizičnih čimbenika odgovornih za oštećenje parenhima bubrega, može se spriječiti razvoj trajnih posljedica. U tome najvažniju ulogu imaju dijagnoza prve simptomatske UI (5, 7, 8), započeto liječenje bez odgađanja (10, 12) i pravilni odabir dijagnostičkih pretraga (17, 62). Uz dijagnozu prve UI, posebno je važno prepoznati bolesnike s APN u prve dvije godine života (3, 6, 7, 8). Učestalost simptomatske UI u djetinjstvu procjenjuje se na 1 do 2% u dječaka, a 3 do 5% u djevojčica (18). Zbog netipičnosti simptoma i razlika u metodologiji ispitivanih skupina nema konzistentnih podataka o incidenciji prve simptomatske UI (20, 24). Ciljano provedena ispitivanja o učestalosti jasno su pokazala da ona ovisi o dobi i spolu i da je najveća u prvoj godini života (19, 21, 22, 23, 25).
Provedenom analizom naših ispitanika tijekom četvero godišnjeg razdoblja, najveću skupinu oboljelih činili su bolesnici do godine dana, ukupno 49% odnosno 69% do tri godine života. Najveći broj oboljele dojenčadi bio je u prva četiri mjeseca života uz dominaciju dječaka, a od šestog mjeseca oboljelih djevojčica. Ukupno 57% oboljele dojenčadi do navršena četiri mjeseca ne razlikuje se od rezultata u kojima su Ring i Zobel (26) utvrdili četvrtinu oboljelih u prvom mjesecu, odnosno dvije trećine oboljele dojenčadi do navršena tri mjeseca života. Pad incidencije prve UI nakon navršene godine dana, uz češće oboljevanje djevojčica potvrdila je i ova studija. Od ukupno oboljelih dječaka, u 72% je dijagnoza prve UI postavljena do godine dana, u odnosu na 66% oboljelih djevojčica starijih od godine dana. Jodal i sur. (6) tako navode prvu UI dijagnosticiranu u 81% djevojčica i 41% dječaka nakon godine dana. Smellie i sur. (29) ističu bimodalnu distribuciju simptomatske UI s većinom oboljelih u prvoj godini i manjim porastom u predškolskoj dobi. U ovoj studiji nije uočen značajniji porast oboljenja u djevojčica predskolske dobi. Razlog tomu je što najveci broj oboljelih djevojčica u toj dobi ima akutni (ili recidivni) cistitis zbog čega se liječe i obrađuju ambulantno (27, 28). APN značajni je rizični čimbenik u nastanku parenhimskih lezija. Novija saznanja o etiopatogenezi nerefluksnog pijelonefritisa dokumentirana eksperimentalnim radovima Roberts i sur. (30, 31) potvrdila su značajnost virulentnosti bakterija, posebice adhezina i endotoksina E. coli u patogenezi renalnog ožiljka (31). Upalni odgovor organizma aktiviran s pomoću endotoksina i citokina pogoduje ožiljčenju i u odsutnosti anomalije (30). Upalni odgovor se, medjutim, može zaustaviti primjenom antibiotika do 72 sata po pojavi prvih simptoma bolesti (12, 31).
Tipičnu kliničku sliku APN s vrućicom, lumbalnom boli sa smetnjama mokrenja ili bez njih imaju djeca starija od tri godine (3, 6, 7, 8, 9, 11). U prvoj godini života polovica svih oboljelih ima APN i među njima češće dječaci (10). Prema kliničkim karakteristikama u 73% ispitanika ove studije radilo se o APN. Simptomi APN su oskudni poglavito u dojenčadi (7, 8, 11, 15, 17, 63). Ispitivanjem febrilne dojenčadi utvrđena je prevalencija UI od 4 do 10% u hospitalizirane djece (7, 35, 36, 37), odnosno do 17% u ženske dojenčadi (34). U dojenčadi osim vrućice ostali simptomi UI blago su izraženi te ne iznenađuje tvrdnja da je u mnogih potrebna znatna doza sumnje prije postavljanja dijagnoze UI (8).
Raspodjelom naših ispitanika po dobi posebno su analizirani simptomi koji su prethodili pojavi bolesti. Vrućica je bez obzira na dob dokazana u 63% ispitanika, ali najmanje u prva tri mjeseca života. U dojenčadi do tri mjeseca prevladavali su uz žuticu, nenapredovanje i zastoj na težini te izražen nemir u polovice oboljelih. U starije dojenčadi osim prisutne vrućice ostali navedeni simptomi bili su manje izraženi sukladno ranijim saznanjima (63, 64). U predškoske djece dominirali su simptomi poremećenog mokrenja, a u školske djece lokalizirana bol lumbalno.
Dijagnoza UI mora se temeljiti na nalazu bakteriurije. Nalaz leukociturije u sedimentu urina i pozitivan test na nitrite pokazali su se pouzdanim prediktorima bakteriurije koji omogućuju brzu dijagnozu i početak liječenja bez čekanja rezultata kulture urina (38, 39, 40, 41, 42, 43). Ostali laboratorijski testovi u dijagnostici UI ponajprije koriste u određivanju mjesta upale što neposredno utječe na liječenje, planiranje dijagnostičkih pretraga a ima i prognostički značaj. U svakodnevnom radu najčešće se primjenjuju SE, broj leukocita i CRP test (10, 14, 16, 44, 45). Navedeni testovi poznati su reaktanti akutne upale i usprkos osporavanoj vrijednosti godinama se primjenjuju u kliničkoj procjeni APN (48). Svakodnevno se upotpunjuju novim imunoserološkim testovima, različite osjetljivosti i specifičnosti. To su povišen titar specifičnih antitijela E. coli, nalaz bakterija obloženih specifičnim antitijelima u urinu (46), titar antitijela na Tamm-Horsfall protein (47, 48) te u novije vrijeme interleukini (IL-1, -6, -8 i IL-1 receptor antagonist) (49, 50, 51). Specifični enzimi kao ß-2-mikroglobulin, alanin-aminopeptidaza (AAP), laktična dehidrogenaza (LDH) i N-acetil-ß-D-glukozaminidaza (NAG) također koriste u određivanju mjesta upale (52), ali zbog nedovoljne osjetljivosti nisu prihvaćeni u svakodnevnom radu (10). U usporedbi s direktnim metodama (53, 54) svi indirektni testovi dokazano su manje invazivni i s izuzetkom reaktanata akutne upale te nekih pojedinačnih testova (npr. enzimurije), svi ostali se primjenjuju samo u istrazivačke svrhe.
U našem ispitivanju primjenjeno je pet laboratorijskih testova. Testiranjem dobivenih rezultata po dobnim skupinama dobivena je značajna razlika za svaki test, osim za CRP i laktičnu dehidrogenazu. U procjeni APN potvrđena vrijednost ovih testova sukladna je s drugim rezultatima Jodal i sur. koji dijagnozu APN temelje na nalazu ubrzane SE, pozitivnom CRP testu i prisutnoj vrućici (6, 10). Multiplom regresijskom analizom simptoma u naših ispitanika određeni značajni prediktori dijagnoze UI bili su vrućica, poremećaj općeg stanja i lumbalna osjetljivost, a od laboratorijskih testova ubrzana SE, leukocitoza i pozitivan CRP test. Zajednički prediktori u svim dobnim skupinama bili su vrućica i ubrzana SE. Usprkos vrlo dobroj korelaciji simptoma i laboratorijskih testova s konačnom dijagnozom UI, te ukupni doprinos značajnih prediktora, u svakoj skupini ispitanika ostavljen je neobjašnjivi udio konačne dijagnoze (a odgovara neobjašnjenoj varijanci). Neobjašnjivi udio u odnosu na dob bio je najveći u skupini djece od jedne do tri godine (45%). Navedeni rezultat sukladan je Jodal i sur. (10) koji ističu manju pouzdanost kliničko-laboratorijskih testova ne samo u doječnadi nego i djece dobi do tri godine. Neobjašnjena varijanca u odnosu na ukupni doprinos značajnih prediktora (55%) u ispitanika od jedne do tri godine dokaz je nepouzdanosti laboratorijskih testova i nedostatnosti simptoma u konačnoj dijagnozi UI. Najveći ukupni doprinos značajnih prediktora dijagnoze UI bio je u ispitanika starijih od tri godine (76%). Medjutim, bez obzira na ukupni doprinos značajnih prediktora UI, u svim dobnim skupinama prisutna neobjašnjena varijanca, potvrda je nužne dijagnostičke obrade u sve djece s dokazanom UI. Novija izvješća upozoravaju da oštećenje pranhima može nastati neovisno o dobi bolesnika (65).
Dijagnostičke pretrage kao ultrasonografija, scintigrafija bubrega (DMSA) i kompjutorizirana tomografija omogućuju bolju preciznost u detekciji upalnih promjena parenhima bubrega (56, 57, 58, 59, 60, 61, 62). Većina navedenih pretraga s izuzetkom ultrasonografije nije uvijek dostupna svakom bolesniku. Primjenom laboratorijskih testova potrebno je stoga selekcionirati bolesnike u kojih su nužne diferentnije pretrage. Dobrim poznavanje simptoma treba nastojati na ranom otkrivanju djece s UI. Prevencija trajnih posljedica počinje dijagnozom prve UI napose APN osobito u dojenčadi.
ZAKLJUČAK
Provedenim ispitivanjem dokazano je da je prva simptomatska UI najčešća u prvim godinama života i da više od polovice oboljelih ima akutni pijelonefritis. Vrućica je jedini upozoravajući simptom, te treba nastojati na bakteriološkom pregledu urina u svakog febrilnog dojenčeta. Kliničku procjenu mjesta upale treba temeljiti na značajnim prediktorima UI, i to prisutnoj vrućici, ubrzanoj sedimentaciji i pozitivnom CRP testu. Pravodobnom i ispravnom dijagnozom prve UI, rano započetim liječenjem i obradom bez odgađanja može se spriječiti razvoj trajnih posljedica. Nedostatnosti kliničkih parametara potrebno je poznavati radi potrebnosti ispravne dijagnoze UI i razlikovanja bolesnika s APN rizičnih za ravoj trajnih posljedica.
Kategorija: Izvorni znanstveni članak
Broj: Vol. 42, No 3,4 srpanj - prosinac 1998
Autori: K. Drnasin, M. Saraga, B. Režek
Referenca rada:
DOI: