Osnovna načela dijagnostike i liječenja nefroblastoma

Nefroblastom je najčešći urogenitalni tumor dječje dobi, a od svih solidnih malignih tumora nalazi se na 3. mjestu, odmah iza tumora središnjeg živčanog sustava (SŽS-a) i neuroblastoma. Najčešće se dijagnosticira između prve i četvrte godine života. Današnja suvremena dijagnostika, ultrazvuk (UZV), kompjutorizirana tomografija (CT) i magnetska rezonancija (MR) omogućuju pouzdanu dijagnozu i mogućnost pravilnog izbora terapije. Terapija nefroblastoma je kirurška u kombinaciji s kemoterapijom i katkad radioterapijom. Današnje 5-godišnje preživljenje iznosi 90%. Cilj suvremene terapije nefroblastoma je u podizanju stope preživljenja kao i smanjenje morbiditeta uzrokovanog adjuvantnom kemoterapijom i radioterapijom, posebno kod bolesnika koji su svrstani u prognostički povoljnu skupinu. UVOD
Nefroblastom, s incidencijom od 7-ero bolesnika na 1 000 000 djece po godini, čini 6-7% svih malignoma dječje dobi. Iako je J e s s o p prvu nefrektomiju kod bolesnika s nefroblastomom učinio 1877. godine, tumor je dobio naziv po M a x u W i l m s u, koji je 1889. opisao skupinu djece s ovim tumorom. Radioterapija bolesnika s nefroblastomom je uvedena 1915. godine, no prognoza se značajno popravila 1956. kad je F a b e r uveo aktinomicin kao kemoterapiju. Današnja stopa petogodišnjeg preživljenja, koja prelazi 90%, postignuta je kombinacijom kirurgije, kemoterapije i radioterapije. Ovakav napredak rezultat je suradnje u nacionalnim i internacionalnim kliničkim ispitivanjima, uključujući National Wilms’ Tumor Studies (NWTS) u SAD-u i International Society of Paediatric Oncology (SIOP) u Europi (1-3).

EPIDEMIOLOGIJA / ETIOLOGIJA
Wilmsov je tumor daleko najčešća neoplazma bubrega u dječjoj dobi, iako se pojavljuju i drugi oblici tumora (tablica 1).

Sarkom clear-cell i rabdoidni tumor su prije bili uključeni u spektar Wilm’sovog tumora, no sad se smatra da je riječ o posebnim entitetima. S izuzetkom sarkoma clear- cell, koji je češći u dječaka, oba su spola jednako zastupljena (4). Slučajevi su najčešće sporadični, iako se neki javljaju u predisponirajućim sindromima (tablica 2), a neki su povezani s aniridijom, hemihipertrofijom, kriptorhizmom i hipospadijom kao izoliranim anomalijama (5, 6). Najmanje su tri gena povezana s Wilmsovim tumorom. Uglavnom se nalaze u djece s predisponirajućim sindromima, a lokalizirana su na kromosomima 11p13 (WT1 lokus), 11p15.5 (WT2 lokus) i 16q (E-kaderin). Wilmsov tumor s metastazama (IV. stadij) u usporedbi s onim u I. stadiju pokazuje sniženu razinu E-kaderina, što upućuje na moguću povezanost razine ekspresije E-kaderina i sposobnosti metastaziranja Wilm’sovog tumora (7). Mapiranjem gubitka heterozigotnosti (loss of heterozygosity – LOH) regije kromosoma 16q iz uzoraka tkiva Wilmsovog tumora S a f f o r d i s u r . su došli do spoznaje da je E-kaderin potencijalni tumor supresor gen koji je mutacijama inaktiviran (8). Nedavno je otkriven još jedan gen lociran na X kromosomu, WTX, koji je prema istraživanjima R i v e r e i s u r . mutiran u približno 1/3 slučajeva. Za razliku od WT1 mutacija koje moraju zahvatiti oba alela, WTX biva inaktiviran monoalelnim pogotkom jedinog X kromosoma kod muškaraca te aktivnog X kromosoma kod žena (9). Specifične mutacije gena nalaze se u samo 10% bolesnika sa sporadičnom pojavom tumora, koji ukupno čine 90% slu- čajeva (10). Sporadičan slučaj Wilmsovog tumora najčešće se prezentira u 3.-4. godini života, no u djece s bilateralnom bolešću (5%) ili s predisponirajućim sindromom javlja se uglavnom ranije (4). Mezoblastični nefrom je tumor koji se pojavljuje samo u djece mlađe od 1 godine života.

KLINIČKA SLIKA I LABORATORIJSKI NALAZI
Nefroblastom je najčešći solidni tumor dječje dobi i tipično se prezentira kao bezbolna abdominalna masa u inače zdravog djeteta (tablica 3). Bol nije česti simptom i najčešće je posljedica krvarenja u tumor. Hematurija se pojavljuje u 10-15% slučajeva. Ruptura tumora, kao rezultat minorne traume, može dovesti do slike akutnog abdomena. Lijevostrana varikokela se katkad pojavljuje kod neuobič ajeno velikih tumora. Hipertenzija se češće viđa kod mezoblastičnih nefroma. Simptomi metastatskog širenja su rijetki. Ultrazvučni pregled je u večini slu- čajeva dovoljan za postavljanje dijagnoze Wilmsovog tumora, iako se katkad može zamijeniti s ksantogranulomatoznim pijelonefritisom, kroničnom upalnom reakcijom bubrega, najčešće povezanom s bubrež nim kamencima. Ksantogranulomatozni pijelonefritis se također prezentira velikom renalnom masom, no s tipično dugotrajnom anamnezom, djetetovom malaksalošću i nalazom anemije. Provode se određene dijagnostičke pretrage radi potvrde ili isključenja malignog tumora (tablica 4). Posebne karakteristike koje se procjenjuju ultrazvukom su širenje tumora u renalnu venu ili donju šuplju venu te lakune krvi koje su karakteristič ne za krvarenje u tumor. CT jasno pokazuje renalnu genezu tumora, kao i anatomiju drugog bubrega, te pridonosi procjeni širenja tumora unutar donje šuplje vene, što je indikacija za prijeoperacijsku kemoterapiju (11). Proteinurija može upućivati na Denys-Drashov sindrom, s istodobnim povećanim rizikom od razvoja bilateralne bolesti. Wilmsov tumor može katkad proizvoditi anti-von Willebrandov faktor, što rezultira poremećajem koagulacije. Prisutnost povišenih vrijednosti vanilmandelične kiseline (VMA) u urinu upućuje na neuroblastom, retroperitonealni tumor koji je najčešće nebubrež nog podrijetla.
Histološki se Wilmsov tumor dijeli na dvije kategorije:
– prognostički povoljna skupina: trifazič ni nefroblastom
– prognostički nepovoljna skupina: rabdoidne, clear-cell i anaplastične lezije
Klasični Wilmsov tumor, trifazični nefroblastom, sastoji se od triju elemenata: blastema, tubularnih stanica i strome, koji se opisuju kao ”histološki povoljni“, jer uglavnom znače dobru prognozu. Nepovoljna histološka slika, rabdoidna, clear- cell i anaplastična, nalazi se u ukupno 10% tumora koji su odgovorni za 60% smrtnih ishoda (12). Anaplastična skupina ima 2 oblika, difuzni i fokalni, s tim da fokalna varijanta ima relativno dobru prognozu. Nefroblastomatoza je zanimljivo stanje slično tumoru, koje karakterizira mala skupina mezoblastičnih stanica bez pseudokapsule. Ovo se stanje smatra prekursorom tumorske lezije i pojavljuje se u svim slučajevima bilateralne Wilmsove bolesti. Također se pojavljuje u 28% uzoraka tumora koji su uklonjeni kod unilateralne Wilmsove bolesti (13, 14).

TERAPIJA
Unilateralni Wilmsov tumor Odabir terapije ovisi o stadiju tumora, koji se bazira na histopatologiji, zahva- ćenosti limfnih čvorova i uspješnosti kirurš kog uklanjanja tumora. Kod I. stadija bolesti tumor se nalazi u bubregu i može se potpuno kirurški ukloniti, makroskopski i mikroskopski. Kod II. stadija tumor se širi izvan bubrega, ali se također može kompletno makroskopski i mikroskopski uklonitii. Kod trećeg stadija postoji tumorska invazija okolnog tkiva i kirurško uklanjanje nije potpuno ili je pozitivan nalaz u limfnim čvorovima. Četvrti je stadij obilježen hematogenim metastazama (najčešće u plućima). Peti stadij označava postojanje bilateralnog Wilmsovog tumora (15).
Tretman se sastoji od kirurškog lije- čenja u kombinaciji s kemoterapijom i katkad radioterapijom. U slučajevima unilateralne bolesti, koji čine 90% svih slučajeva, kirurški se uklanja netaknuti tumor i bubreg, obavlja se provjera drugog bubrega te biopsija limfnih čvorova. Operacija se izvodi kroz veliku poprečnu abdominalnu inciziju kroz koju se prikažu oba bubrega i koja omogućuje lagani pristup donjoj šupljoj veni. Kad se kirurg uvjeri da ne postoji tumor na suprotnoj strani, pristupa se sljedećem nizu kirurških postupaka: mobilizaciji kolona, identifikaciji velikih krvnih žila (aorta, donja šuplja vena, renalna arterija i vena), podvezivanju renalnih krvnih žila, pošto se provjeri postoji li eventualno širenje tumora u renalnu venu i donju šuplju venu, te uklanjanju bubrega i tumora bez rupture (16, 17).
Kemoterapija se uvodi u ovisnosti o histopatologiji i kirurškom stupnjevanju, a sastoji se od terapije vinkristinom, aktinomicinom D i doksorubicinom. Kemoterapijski protokoli se sastoje od primjene vinkristina u I. stadiju kroz 10 tjedana, kombinacije vinkristina i aktinomicina u II. stadiju kroz 6 mjeseci te kombinacije vinkristina, aktinomicina i doksorubicina u III. i IV. stadiju kroz jednogodišnje razdoblje. Od 2002. godine se u većini europskih zemalja kod svih Wilmsovih tumora provodi prijeoperacijska kemoterapija. Radioterapija se uvodi kod ekstenzivne abdominalne bolesti i metastaza u plućima, koje ne reagiraju u potpunosti na kemoterapiju (18).
Kod tumora koji se proširio u donju šuplju venu i ne reagira na kemoterapiju, gdjekad se simultano izvode kompleksne kardiokirurške operacije (19). Bilateralni Wilmsov tumor Kod bilateralne bolesti najprije se pristupa biopsiji (otvorenoj ili punkcijskoj) oba bubrega, a zatim slijedi kemoterapija radi minimaliziranja ekstenzivnosti kirurš kog zahvata. Osnovni cilj kirurškog liječenja je sačuvati funkcionalno bubrež no tkivo uz istodobno uklanjanje cijelog tumora. Kod predisponirajućih sindroma (npr. Denys-Drashov sindrom), gdje tijekom vremena uvijek dolazi do zahvaćanja oba bubrega, indicirana je bilateralna nefrektomija, nakon koje slijedi hemodijaliza ili peritonealna dijaliza. Presađ ivanje bubrega dolazi u obzir nakon dvogodišnjeg razdoblja, bez povratka osnovne bolesti (20, 21).
Ove terapijske sheme za unilateralnu i bilateralnu bolest proizašle su iz istraživanja provedenih u Velikoj Britaniji. Ostale sheme, koje su uvedene u drugim regijama, temelje se na istim osnovnim načelima, ali se ponešto razlikuju u balansiranju između kemoterapije i radioterapije. Tako se, na primjer, shemom prema International Society of Paediatric Oncology postižu slični rezultati, upotrebljavajuć i manje radioterapije, a više kemoterapije. Vinkristin i adriamicin se daju prijeoperacijski kako bi se smanjio rizik od rupture tumora i posljedične potrebe za radioterapijom, a u IV. stadiju se ne pristupa rutinskoj iradijaciji cijelih pluća. Iradijacija ležišta bubrega se ne provodi kod nalaza negativnih limfnih čvorova, a iako je postotak lokalnog relapsa viši, sveukupni postotak preživljenja se ne smanjuje, vjerojatno kao rezultat poboljš anja histologije tumora prijeoperacijskom kemoterapijom (1, 3).
Postotci preživljavanja su dobri za bolesnike s povoljnom histologijom te petogodiš nje preživljenje iznosi 90% u I. i II. stadiju 80-85% u III. stadiju, 60-80% u IV. stadiju te 70-80% u V. stadiju (bilateralna bolest). Bolesnici sa sarkomom clear- cell i rabdoidnim tumorom i dalje imaju nepovoljnu prognozu (tablica 5), iako su se sveukupno rezultati liječenja pobolj- šali (3).
U slučajevima relapsa, otprilike se 50% pacijenata još može izliječiti, i to uglavnom oni sa subdijafragmalnim relapsom te oni koji su prije tretirani kemoterapijom, ali bez radioterapije abdomena (3, 22).
Iako je Wilmsov tumor trenutno obiljež en izvrsnom prognozom, zadatci koji predstoje u budućnosti se prvenstveno odnose na održavanje visokih stopa preživljavanja uz istodobno smanjenje morbiditeta uzrokovanog adjuvantnom kemoterapijom i radioterapijom.

LITERATURA
1. Green DM. Pediatric oncology update: Wilm’s tumor. Eur J Cancer 1997;33:409-18.
2. Grosfeld JL. Risk-based management: Current concepts of treating malignant solid tumors of childhood. J Am Coll Surg 1999;189:407-29.
3. D'Angio GJ, Breslow N, Beckwith JB. Treatment of Wilm’s tumor: Results of the Third National Wilm’s Tumor Study. Cancer 1989;64:349-60.
4. Breslow N, Olshan A, Beckwith JB. Epidemiology of Wilm’s tumor. 1993;21:172-81.
5. Miller RW, Fraumeni JF, Manning MD. Association of Wilm’s tumor with aniridia, hemihypertrophy and other congenital malformations. N Engl J Med 1964;270:922-7.
6. Green DM, Breslow NE, Beckwith JB. Screening of children with hemihypertrophy, aniridia and Beckwith-Wiedemann syndrome in patients with Wilm’s tumor: a report from the National Wilm’s Tumor Study. Med Pediatr Oncol 1993;21:188-92.
7. Safford SD, Freemerman AJ, Langdon S. Decreased E-cadherin expression correlates with higher stage of Wilm’s tumors. J Pediatr Surg. 2005; 40:341-8.
8. Safford SD, Goyeau D, Freemerman AJ. Fine mapping of Wilm’s tumors with 16q loss of heterozygosity localizes the putative tumor suppressor gene to a region of 6.7 megabases. Ann Surg Oncol 2003;10:136-43.
9. Rivera MN, Kim WJ, Wells J. An X chromosome gene, WTX, is commonly inactivated in Wilm’s tumor. Science. 2007;4: ŠEpub ahead of printĆ 10. Grundy P, Coppes M. An overview of the clinical and molecular genetics of Wilm’s tumor. Med Pediatr Oncol 1996;27:394-7.
11. Cohen MD. Imaging and staging of Wilm’s tumors: problems and controversies. Pediatr Radiol 1996;26:307-11.
12. Green DM, Breslow NE, Beckwith JB. Treatment of children with clear-cell sarcoma of the kidney: a report from the National Wilm’s Tumor Study Group. J Clin Oncol 1994;12:2132-7.
13. Schmidt D, Beckwith JB. Histopathology of childhood renal tumors. Hematol Oncol Clin North Am 1995;91:1179-2000.
14. Beckwith JB, Kirvat NB, Bonadio JF. Nephrogenic rests, nephroblastomatosis, and pathogenesis of Wilm’s tumor. Pediatr Pathol 1990;10:1-36. 15. Cohen MD. Staging of Wilm’s tumor. Clin Radiol 1993;47:77-81.
16. Ritchey ML. Primary nephrectomy for Wilm’s tumor: approach of the National Wilm’s Tumor Study Group. Urology 1996;47:787-91.
17. Shamberger RC, Guthrie KA, Ritchey ML. Surgery- related factors and local recurrence of Wilm’s tumor in National Wilm’s Tumor Study 4. Ann Surg 1999;229:292-7.
18. Thomas PR. Wilm’s tumor: changing role of radiation therapy. Semin Radiat Oncol 1997;7:204-11.
19. Ritchey ML, Kelalis PP, Haase GM. Preoperative chemotherapy for intracaval and atrial extension of Wilm’s tumor. Cancer 1993;71:4104-10.
20. Blute ML, Kelalis PP, Offord KP. Bilateral Wilm’s tumor. J Urol 1987;138:968-73.
21. Coppes MJ, Arnold M, Beckwith JB. Factors affecting the risk of contralateral Wilm’s tumor development: a report from the National Wilm’s Tumor Study Group. Cancer 1999;85:1616-25.
22. Breslow NE, Takashima JR, Whitton JA. Second malignant neoplasms following treatment for Wilm’s tumor: a report from the National Wilm’s Tumor Study Group. J Clin Oncol 1995;13:1851-9.