Psihofarmakoterapija u neuropedijatriji

U radu je prikazana primjena psihofarmaka u neuropedijatriji koja ima brojne specifičnosti u odnosu na primjenu psihofarmaka u odraslih, ali i u odnosu na primjenu drugih lijekova u pedijatriji. Lijekovima djelujemo na simptome, a ne na uzroke poremeć aja. Za isti poremećaj daju se različiti lijekovi, a isti lijekovi učinkoviti su za različite poremećaje. Indikacije za uvođenje lijeka zbog psihičkog poremećaja u djece strogo su određene, ako se druge metode nisu se pokazale učinkovite. Farmakoterapija u djece dio je složenog i sveobuhvatnog liječenja koje uključuje i druge metode. Psihofarmaci se uvijek daju u suglasnosti s roditeljima, kojima treba objasniti terapijske ciljeve, ograničenja i moguće nuspojave. Antipsihotici, antidepresivi i psihostimulansi snižavaju prag za konvulzije, dok ga sedativi i anksiolitici podižu. Vrlo mali broj antipsihotika i antidepresiva deklariran je za primjenu u djece, a psihostimulansi koji se propisuju kod hiperkinetskog poremećaja i smetnji ponašanja nisu registrirani u našoj zemlji. U radu je prikazana psihofarmakoterapija psihotičnog poremećaja, depresivnog poremećaja, mentalne retardacije, pervazivnih razvojnih poremeć aja, hiperkinetskog poremećaja, poremećaja ponašanja, opsesivno kompulzivnog poremećaja, enureze i enkopreze. UVOD
Primjena psihofarmaka u djece, osobito one mlađe od 14 godina, iako može biti korisna a često i jedini terapijski izbor, nosi sa sobom mnoge dileme i opasnosti. Psihofarmaci i u odraslih imaju dosta terapijskih ograničenja i brojne nuspojave, pa iako su oni nove generacije znatno poboljš ani i u odnosu na terapijsko djelovanje, ali i na nuspojave, njihova ogranič enja u neuropedijatriji su znatna i često su samo pomoć uz druge metode liječenja. Psihofarmaci u djece imaju i jednu posebnost koja ih izdvaja iz gotovo svih lijekova u medicini, a to je da se uvijek daju uz suglasnost roditelja i nužno objaš njenje terapijskih djelovanja i ograni- čenja kao i nuspojava. Kad se liječnik i odluči za uvođenje medikamentozne terapije zbog psihičkih smetnji u djeteta, roditelji u početku često pružaju golem otpor ovoj metodi liječenja i traže druge alternativne načine koji su im prihvatljiviji. Idući veliki problem jest i taj da je vrlo mali broj psihofarmaka registriran za dje- čju primjenu, iako je desetak posljednjih godina postignut veliki napredak.
O p ć a   n a č e l a   p s i h o f a r m a k o t e r a p i j e   u   d j e c e
Psihofarmakoterapija je dio složenog terapijskog plana koji počinje postavljanjem dijagnoze, a kako su u psihijatriji dijagnoze klasificirane uglavnom prema kliničkoj ekspresiji poremećaja (a ne prema etiologiji), tako su i psihofarmaci usmjereni uglavnom na otklanjanje nepož eljnih simptoma, a rijetko na otklanjanje uzroka. Indikacije za primjenu lijeka u djeteta zbog psihičkih simptoma strogo su određene, ako se druge metode liječenja i tretmana nisu se pokazale učinkovitima. Ova metoda liječenja psihičkog poremećaja ili otklanjanja i ublažavanja nepoželjnih simptoma samo je dio sveukupnog tretmana u kojem moramo biti vrlo oprezni, osobito kod neurorizične djece i one koja uz psihički poremećaj imaju dijagnosticiranu epilepsiju, zbog mogućih interakcija s antiepilepticima. Mali volumen krvi u djece nalaže uporabu nižih doza nego u odraslih, ali brži metabolizam i povećana glomerularna filtracija nalažu veći broj miligrama lijeka po kilogramu tjelesne mase. Dozaže nekih psihofarmaka u djece drukčije su nego u odraslih (npr. litij). Razvojna neurotoksič nost, koja je dokazana za mnoge psihoaktivne lijekove, nalaže veliki oprez u propisivanju, osobito za mlađu djecu. Liječenje psihofarmacima uvijek po- činje s vrlo niskim, gotovo ispodterapijskim dozama, koje postupno povisujemo do optimalne terapijske doze. Početna visoka ili čak umjerena doza može u djece biti toksična, jer ona zbog farmakodimamskih faktora na neke lijekove reagiraju drukčije nego odrasli. Kateholaminski sustav u djece preko kojeg djeluje ve- ćina psihofarmaka nije u potpunosti razvijen tako da razina lijeka u krvi može naglo porasti i pasti, što je u djece posebno izraženo. Serumska razina lijeka nije uvijek u korelaciji s kliničkim učinkom. Poznato je da se farmakokinetika mnogih lijekova mijenja tijekom života te da je drukčija u male djece, one u pubertetu i adolescenciji a tek sredinom kasne adolescencije farmakokinetika doseže distribuciju kao u odraslih. Individualno reagiranje organizma na lijek također je znatno zbog genetskog aspekta. U neke djece postoji jaka osjetljivost zbog sporijeg meta bolizma i sporijeg izlučivanja lijeka, a u neke rezistentnost, pa se lijek zbog terapijske neučinkovitosti nužno mora zamijeniti drugim.

Uvođenje lijeka u djece zbog psihičkih smetnji specifično je u odnosu na primjenu ovih lijekova u odraslih, a razlikuje se i od primjene lijekova u djece zbog drugih (somatskih) bolesti. Manje dijete, ili ono sa slabijim kongitivnim funkcioniranjem, ne može dobro i vjerodostojno opisati svoje smetnje (zbog kojih lijek uvodimo). O tome saznajemo samo na temelju klinič ke opservacije djeteta ili anamnestič kih podataka od druge osobe, većinom od roditelja. Kako je ovdje često riječ i o simptomima ili poteškoćama u školi ili ustanovi, podatci od učitelja ili odgajatelja također su prijeko potrebni. Starijem djetetu, osobito onom iznad desete godine, treba objasniti zašto mu dajemo lijek, tako da se osjeća važnim i aktivnim u terapiji. Čak i vrlo malom djetetu može se reći da će se nakon uzimanja lijeka osje- ćati bolje, a roditeljima se obvezno daju informacije o ciljevima terapije, mogu- ćim nuspojavama i ograničenjima psihofarmaka. Primjena psihoaktivnog lijeka uvijek se daje u suglasnosti s roditeljem, što ovaj dio farmakoterapije izdvaja iz svih njenih dijelova ili psihofarmakoterapije u odraslih. Compliance (suglasnost) u dječjoj je psihijatriji složeniji nego u odrasloj zbog toga što, osim djeteta i psihijatra, uključuje i djetetovog roditelja, odnosno skrbnika. Prije odluke o primjeni psihofarmaka potrebno je postaviti dijagnozu, dijete neko vrijeme klinički opservirati i o tome imati detaljnu medicinsku dokumentaciju. Temeljne pretrage koje prethode uvođenju lijeka su: fizikalni pregled, kompletna krvna slika, elektroliti, urea, pokazatelji funkcije jetre, urin, hormoni štitnjače, prolaktin, EKG i EEG. Anamnestički podatci o eventualnoj sumnji na konzumiranje alkohola i opojnih droga nužni su zbog moguće interakcije s propisanim lijekom ako se lijek daje adolescentu. Primjena psihofarmaka u djece specifič na je i po tome što se za isti poremećaj daju različiti lijekovi (polifarmacija), a isti lijekovi učinkoviti su za različite simptome i dijagnoze. Tablice 1 i 2 prikazuju primjenu antipsihotika i antidepresiva u djece. U dječjoj psihijatriji nema specifič nog lijeka za određene dijagnoze, a vrlo je mali broj lijekova registriran za djecu, osobito onu mlađu od sedam godina. Sve ovo otežava liječničku psihijatrijsku praksu u ovom području. Katkad se u praksi i obustavlja davanje lijekova djeci vikendom (drug holidays) zbog neželjenih učinaka kumulacije lijeka.

Iako se farmakoterapija iznosi i sistematizira po lijekovima, za ovaj prikaz sam se zbog praktičnosti odlučila za dijagnoze koje se najčešće javljaju u praksi i kod kojih je potrebna farmakoterapija. Nabrojeni su lijekovi koji se obično propisuju u Hrvatskoj. Budući da se psihofarmaci često daju djeci epileptičarima ili onima rizičnim na pojavu konvulzija, važno je naglasiti da antipsihotici, antidepresivi i psihostimulansi snižavaju prag za konvulzije, a sedativi i anksiolitici ga povisuju.
Psihotični poremećaji u djece obuhvać aju skupinu poremećaja različite etilogije, koja može biti akutna i prolazna ili prijeć i u dugotrajnu i kroničnu s lošom prognozom i dugotrajnijim liječenjem. Velika skupina ovih poremećaja obuhvaćena je kategorijom pervazivnih razvojnih poreme- ćaja koji se javljaju do treće godine. Djeca sa psihotičnim poremećajem, osobito ona mlađe dobi, često imaju i oštećenje SŽS-a (središnjeg živčanog sustava), epilepsiju ili su rizični za njenu pojavu. Neka od njih su i mentalno retardirana.

U mlađe psihotične djece lijekovima obično želimo utjecati na nepoželjne simptome: psihomotorni nemir, agresiju, autoagresiju, burne promjene raspoloženja s acting outom ili nesanicu. U starije djece (u pubertetu ili adolescenciji) psihotični poremećaj više nalikuje na psihozu u odraslih, a lijekovima uglavnom želimo otkloniti poremećaje mišljenja i emocija, halucinacije itd., stoga je primjena psihofarmaka u starije djece učinkovitija, a za njih vrijede ista načela kao i za odrasle, osim za doze koje su nešto niže. Kao lijek prvog izbora kod psihotič nog poremećaja primjenjuju se razni antipsihotici, u prvom redu oni nove generacije, zbog veće učinkovitosti i manje nuspojava (risperidon, olanzapin), ali i stariji antipsihotici (haloperidol). U mla- đe djece s blažim simptomima farmakote- rapiju psihotičnog poremećaja možemo započeti sa sulpiridom (koji se na tržištu prodaje i u otopini) u dnevnoj dozi od 50 do 600 mg. U djece i adolescenata, u kojih je najviše izražen psihomotorni nemir i agresija, može se dati sedativni neuroleptik levopromazin (Nozinan) u dnevnoj dozi od 25 do 200 mg. Haloperidol (otopina i tablete za peroralnu primjenu i parenteralni pripravak i depot oblik) jedan je od najstarijih antipsihotika koji je registriran i za djecu. Daje se u dnevnoj dozi od početnih vrlo niskih doza, jedne do dvije kapi do nekoliko miligrama (10), ako je riječ o starijem adolescentu s vrlo naglašenim simptomima.
Risperidon (otopina i tablete) koristan je za ublažavanje psihomotornog nemira, agresije i autoagresije, a daje se u dnevnoj dozi od 0,5 do 6 mg. Registriran je za djecu stariju od 15 godina. Olanzapin se češće daje kad su prisutni negativni simptomi i „pravi psihotični simptomi“ kao što su poremećaj mišljenja, emocija i halucinacije, i to u dnevnoj dozi od 2,5 do 10 mg (tablica 3). Anksioznost se može ublažiti aloprazolamom (Xanax, Helex 0,25 do 1mg) ili klonazepamom (Rivotril 0,5 do 2 mg).
Depresivni poremećaj u punoj klinič koj slici rijedak je u djece, ali u adolescenata, s obzirom na velik rizik od suicida, zahtijeva promptnu medikamentoznu terapiju uz maksimalni nadzor i veliki oprez. Za ovaj poremećaj propisuju se antidepresivi novije generacije (SIPPS-selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina): fluoxamim (Fevarin), fluoxetin (Prozac, Portal), paroxetin (Seroxat) i sertralin (Zoloft). Fluoksamin i sertralin registrirani su za djecu od šest godina naviš e (tablica 4). Dodatna anksioznost se može ublažiti aloprazolamom (Xanax, Helex 0,25 do 1 mg) ili klonazepamom (Rivotril 0,5 do 2 mg).
Mentalna retardacija velika je skupina mentalnih stanja različite razine intelektualnog funkcioniranja, koja dodatno može biti praćena psihičkim poremećajima (psihotič ni poremećaj, depresivni poremećaj) ili nepoželjnim simptomima (psihomotorni nemir, agresija, autoagresija) zbog kojih je potrebna medikamentozna terapija. Ovisno o tome na koje simptome želimo djelovati kod ove skupine poremećaja, zbog psihomotornog nemira, agresije ili autoagresije, mogu se primijeniti sedativni antipsihotici (promazin 25 do 300 mg, levopromazin 25 do 200 mg), visokopotentni neuroleptici (haloperidol 1 do 15 mg) ili antipsihotici novije generacije (risperidon 1 do 6 mg, olanzapin 2,5 do 10 mg). Ako je riječ o psihotičnom poremećaju nakalemljenom na mentalnu retardaciju, postupamo kao i kod psihotičnog poremećaja bez mentalne retardacije. U slučaju depresije primjenjuju se antidepresivi po istim kriterijima kao i za depresivni poremećaj. U slučaju tvrdokornih simptoma psihomotornog nemira, agresije i autoagresije u mentalno retardiranih adolescenata može se dati litij, naltrexon (sintetički antagonist opioida), klonidin (agonist alfa 2 adrenergič nih receptora) ili propanolol (antagonist beta adrenergičnih receptora) (tablica 5). Anksioznost se može ublažiti aloprazolamom (Xanax, Helex 0,25 do 1 mg) ili klonazepamom (Rivotril 0,5 do 2 mg).
Kod jakih simptoma osobito agresije, autoagresije i psihomotornog nemira mo- žemo dati dva ili tri lijeka u kombinaciji. Terapiju uvijek počinjemo jednim psihofarmakom, a druge postupno dodajemo ako nismo dobili klinički odgovor. Pervazivni razvojni poremećaj velika je i etiološki raznolika skupina teških psihič kih poremećaja rane dječje dobi u kojima su zahvaćene sve psihičke funkcije. Kako su uzroci ovih poremećaja nepoznati, psihofarmacima uglavnom pokušavamo djelovati na nepoželjne simptome: psihomotorni nemir, agresiju i autoagresiju. Veliki broj djece s pervazivnim razvojnim poremećajem već od najranije dobi, a osobito u pubertetu, ima dijagnosticiranu i epilepsiju, zbog čega uzima antiepilepsijsku terapiju koja može interferirati s antipsihoticima. Doze psihofarmaka su iste kao i gore navedene koje se daju za iste simptome djeci i adolescentima s mentalnom retardacijom.
Iako u praksi rijetko rabljeni, u slučaju vrlo tvrdokornih i naglašenih simptoma psihomotornog nemira, agresije i autoagresije može se pokušati s litijem, naltrexonom (sintetički antagonist opioida), klonidinom (agonist alfa 2 adrenergičnih receptora) ili propranololom (antagonist beta adrenergičnih receptora). Litij je jako toksičan, osobito kod djece, zbog čega je potreban veliki oprez (tablica 6). Anksioznost se može ublažiti aloprazolamom (Xanax, Helex 0,25 do 1 mg) ili klonazepamom (Rivotril 0,5 do 2 mg). Kombinacije lijekova također su moguć e, ali bi ih ipak trebali izbjegavati.
Hiperkinetski poremećaj manifestira se psihomotornim nemirom, nedostatkom pozornosti i impulzivnošću. Hiperkinetski poremećaj u punoj ili djelomičnoj klinič koj slici može biti kombiniran u djece s mentalnom retardacijom ili nekim drugim psihičkim poremećajem dječje dobi. Lijek prvog izbora za ovaj poremećaj što je desetak posljednjih godina u porastu su psihostimulansi koji nisu dostupni na na- šem tržištu, iako Bradlyjevim izvješćem o pozitivnom učinku benzedrina (psihostimulans) za djecu sa smetnjama u pona- šanju (1937.) počinje era psihofarmakoterapije u djece. U ovim okolnostima i vremenu, za djecu s hiperkinetskim poremeć ajem, na raspolaganju imamo antidepresive i antipsihotike uz dodatak sedativa ili sedativnih neuroleptika ako je potrebno. Od antidepresiva mogu se propisati fluoksamin (Fevarin) 50 do 100 mg, fluoksetin (Prozac, Portal) 10 do 20 mg, sertralin (Zoloft) 25 do 50 mg, a od starijih, tricikličkih antidepresiva koji se mogu dati djeci: amitriptilin (Amyzol) 10 do 25 mg. Fluoksamin i sertralin deklarirani su za djecu iznad šest godina, kao i amitriptilin. Od antipsihotika u slučajevima osobito naglašenih simptoma kod hiperkinetskog poremećaja mogu se primijeniti risperidon (0,5 do 3 mg) ili haloperidol (0,5 do 3 mg).
Osim gore spomenutih lijekova kod djece s hiperkinetskim poremećajem može se pokušati s klonidinom ili stabilizatorima raspoloženja (antiepilepticima lamotriginom, karbamazepinom ili valproič nom kiselinom).
Velika očekivanja na ovom sve zahtjevnijem području dječje psihijatrije pokazala su se opravdana za jedan od najnovijih lijekova za hiperkinetski poremećaj atomoxetin (Strattera). To je lijek koji nije psihostimulans, a djeluje na neurotransmiter norepinefrin. Od nuspojava navode se blaga mučnina i pospanost. Lijek još nije na našem tržištu, ali se uskoro očekuje.
Kombinacije gore spomenutih lijekova također su moguće, iako bi ih trebalo izbjegavati (tablica 7). Uz osnovne lijekove mogu se prema potrebi dati anksiolitici. Poremećaj ponašanja je trajni i ponavljajuć i sklop ponašanja koji traje najmanje godinu dana, a u kojem se krše osnovna prava drugih kao i društvene norme koje su u skladu s dobi. Terapijski pristup je višedimenzionalan, a osim pedagoških metoda i psihoterapijskog pristupa u najtež im i najtvrdokornijim slučajevima, osobito ako je riječ o izrazito agresivnom ponašanju koje dovodi u opasnost dijete/ adolescenta i okolinu, dolazi u obzir i medikamentozna terapija. I ovdje kao i kod hiperkinetskog poremećaja lijek prvog izbora su psihostimulansi (mefilfenidat- Ritalin, Concerta) koji nisu dostupni na našem tržištu.
Sljedeće dvije velike skupine lijekova koje se mogu dati djeci/adolescentima s naglašenim smetnjama ponašanja su antidepresivi (SIPPS selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina) i antipsihotici. Od antidepresiva to su: fluoxamin (Fevarin) u dnevnoj dozi od 50 do 100 mg, sertralin (Zoloft) u dnevnoj dozi od 25 do 100 mg i fluoxetin (Prozac, Portal) u dnevnoj dozi od 10 do 20 mg. Antipsihotike možemo dati u najtežim slučajevima ili u onima kod kojih su antidepresivi bili neučinkoviti. Risperidon bi od antipsihotika bio lijek prvog izbora u dnevnoj dozi od 0,5 do 4 mg ili haloperidol u dnevnoj dozi od 0,5 do 3 mg.
Osim gore navedenog, može se dati klonidin, litij, stabilizatori raspoloženja (karbamazepin, valproična kiselina) ili kombinacije koje treba izbjegavati. U slučaju nesanice povremeno se mogu dati hipnotici, sedativi i anksiolitici koji se primjenjuju i kod povremenih acting out ispada (tablica 8).
Opsesivno kompulzivni poremećaj može se javiti samostalno ili u kombinaciji s drugim psihičkim poremećajem, ali gotovo uvijek zahtijeva medikamentoznu terapiju. Lijek prvog izbora su neki od inhibitora ponovne pohrane serotonina (fluoxetin, fluoxamin, sertralin) u nešto ve- ćim dozama nego što se daju za depresivni poremećaj, koji se mogu kombinirati s klonazapinom (Rivotril). Može se poku- šati i s klomipraminom (Anafranilom). U terapijski tvrdokornim slučajevima može se pokušati s antipsihoticima novije generacije (risperidon, olanzapin) (tablica 9). Enureza i enkopreza mogu se javiti kao izolirani poremećaji, no čest je slučaj kombinacija s nekim drugim poremećajem. U oba slučaja prvi su izbor psihoterapija i obiteljska terapija, koje se potpomaž u psihofarmakoterapijom. U slučaju enureze daju se triciklički i tetraciklički antidepresivi (amitriptilin Amyzol u dnevnoj dozi od 10 do 25 mg navečer) ili antiepileptici kao stabilizatori raspolož enja (karbamazepin, valproična kiselina). Psihostimulansi također mogu biti korisni.
Za enkoprezu se također propisuju antidepresivi (starije i nove generacije) ili litij koji je toksičan te je njegova upotreba u djece upitna (tablica 10).
  I n t e r a k c i j a   p s i h o f a r m a k a   i   a n t i e p i l e p t i k a
Svi psihofarmaci imaju manje ili veće interakcije s drugim lijekovima, a osobito s onima koji djeluju na mozak. Antiepileptici pojačavaju djelovanje antipsihotika u djelokrugu sedacije, a osobito onih starije generacije. Ovdje je važan i kumulativni efekt. Isto vrijedi i za alkohol i druga sredstva ovisnosti koja adolescent može eventualno uzimati, obično bez znanja roditelja i liječnika. Karbamazepin i babriturati snižavaju djelatne frakcije risperidona i olanzapina. Amitriptilin u kombinaciji s barbituratima ima pojačano sedativno djelovanje. Isto vrijedi i za fluoksamin. Fluoksetin može promijeniti razinu antiepileptika, a sertralin nema veće interakcije s antiepilepticima. Antipsihotici, antidepresivi i psihostimulansi sni- žavaju prag za konvulzije, a sedativi, anksiolitisi i hipnotici ga podižu.

ZAKLJUČAK
Primjena psihofarmaka u neuropedijatriji ima brojne specifičnosti, a ova metoda liječenja primjenjuje se obično kad se druge metode nisu pokazale učinkovitim ili u kombinaciji sa psihoterapijom, obiteljskom terapijom i pedagoškim metodama. Složen odnos psihijatra i klijenta ovdje uključuje dijete i roditelja kojemu treba objasniti svrhu i ciljeve uzimanja psihofarmaka, ali i moguće neželjene učinke i ograničenja. Lijekovima prvenstveno djelujemo na nepoželjne simptome poremeć aja, a ne na uzroke bolesti. U djece se za isti poremećaj daju različiti lijekovi ili kombinacija lijekova, koju svakako treba izbjegavati. Čest je slučaj da se psihički poremećaj (ili neki nepoželjni simptom) javlja u kombinaciji s epilepsijom ili nekim drugim oštećenjem mozga, što znači da se antiepilepsijska terapija kombinira sa psihofarmacima s kojima interferira na različite načine. Antipsihotici, antidepresivi i psihostimulansi snižavaju prag za konvulzije, a sedativi, anksiolitici i hipnotici ga podižu. Antiepiletici pretežno pojač avaju sedativni učinak antipsihotika i nekih antidepresiva. Farmakokinetika je u djece često individualna i ovisna o dobi, jer kateholaminski sustav u djece, preko kojeg djeluje većina psihofarmaka, nije ni anatomski ni fiziološki u potpunosti razvijen sve do kasne adolescencije. Genetski aspekt je naglašen, te kod neke djece zbog sporijeg metabolizma brzo dođe do kumulacije lijeka i visoke razine u krvi, a time i toksičnih pojava, dok su druga djeca rezistentna na djelovanje lijeka.
Poseban praktični problem je taj da je vrlo mali broj psihofarmaka registriran za djecu.

LITERATURA
1. Green WH. Child and Adolescent Clinical Psychopharmacology. Third Edition. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia, 2001.
2. Kaplan H, Sadock B. Priručnik za uporabu lijekova u psihijatriji. Prijevod drugog izdanja. Naklada Slap. Jastrebarsko, 1998.
3. Kaplan H and Sadock B. Synopsis of Psychiatry. Behaviour Sciences/Clinical Psychiatry. Ninth Edition.
Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia 2003.
4. Nikolić S, Marangunić M i suradnici. Dječja i adolescentna psihijatrija. Školska knjiga. Zagreb