Astma – epidemiologija, čimbenici rizika i patofiziologija

Alergijske bolesti i astma postale su najčešće kronične bolesti dječje dobi u razvijenim zemljama, sa stalnim porastom prevalencije u posljednjih nekoliko desetljeća. Astma kao kronična bolest uvelike ograničava fizički, emocionalni i socijalni aspekt bolesnikova života te utječe na obitelj, školovanje i karijeru. Kronična upala promjenjivog intenziteta u astmi je trajno prisutna i izaziva pojačanu reaktivnost dišnih putova, koja dovodi do ponavljajućih epizoda piskanja, zaduhe, napetosti u prsnom košu i kašlja. Akutna pogoršanja mogu nastati naglo, a prigodno mogu biti i opasna za život. Na pojavu i klinički tijek astme utječu brojni čimbenici vezani za bolesnika i okoliš. Kao posljedica neprepoznate ili neodgovarajuće liječene upale u astmi, dolazi do procesa remodeliranja dišnih putova i ireverzibilnog slabljenja plućne funkcije u većine bolesnika. Astma je kronična upalna bolest dišnih putova, u kojoj sudjeluju mnoge stanice i stanični elementi. Kronična upala izaziva pojačanu reaktivnost dišnih putova koja dovodi do ponavljajućih epizoda piskanja, zaduhe, napetosti u prsnom košu i kašlja, osobito noću i/ili u rano jutro. Ovi simptomi obično su posljedica rasprostranjenog, ali promjenjivog ograničenja protoka zraka koje je barem djelomično reverzibilno, bilo spontano ili uz pomoć odgovarajućeg liječenja (definicija astme prema Komitetu za dijagnostičke standarde Američkog torakalnog društva i Smjernicama za dijagnozu i liječenje astme Nacionalnog instituta za srce, pluća i krv, 1997. godine) (1, 2).
Kronična upala promjenjivog intenziteta u astmi je trajno prisutna. Akutne egzacerbacije (astmatski napadaji ili pogor- šanja astme i plućne funkcije) mogu nastati naglo ili se razvijati postupno. One mogu biti teške te rezultirati smrtnim ishodom u nedostatku odgovarajućeg liječenja.

EPIDEMIOLOGIJA
Prevalencija
Astma je jedna od najčešćih kroničnih bolesti širom svijeta i najčešća kronična bolest u djece, a znači veliki socijalni i ekonomski teret za gospodarstvo svake zemlje. Brojne studije pokazuju stalan porast prevalencije i incidencije astme u posljednjih nekoliko desetljeća, a sličan se trend očekuje i u budućnosti. Najopsežnija epidemiološka studija o prevalenciji atopijskih bolesti i astme u djece je studija ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood) (3). U prvu fazu studije bilo je uključ eno 56 zemalja i 156 centara širom svijeta sa 304,796-ero djece u dobi od 6 do 7 godina i 463,801 dijete u dobi od 13 do 14 godina. Prema rezultatima ove studije, prevalencija piskanja za posljednjih 12 mjeseci u skupini djece u dobi 13 do 14 godina varira od 2,1% do 32,2% u različ itim populacijama, s najnižom prevalencijom u Indoneziji, Albaniji, Rumunjskoj i Grčkoj, a najvišom u Velikoj Britaniji, Novom Zelandu i Australiji. Na temelju upitnika, modificiranog prema kriterijima studije ISAAC, prevalencija piskanja za 12 posljednjih mjeseci u školske djece u Zagrebu, u dobi od 10 do 11 godina, iznosi 6,02% (4), dok je u Primorsko-goranskoj županiji u djece u dobi 6 do 7 godina prevalencija piskanja 9,7%, a u djece dobi od 13 do 14 godina 8,4% (5).

Istraživanja prevalencije astme u djece i odraslih u većini zemalja pokazuju stalan trend porasta, za koji postoje brojni mogući razlozi i o njima će biti opširnije govora u poglavlju o čimbenicima rizika za astmu.
Epidemiološka istraživanja astme u odrasloj populaciji također pokazuju porast prevalencije, ali ne tako značajan kao u djece. Studija ECRHS, koja je jedina usporediva međunarodna epidemiološka studija o astmi u odraslih (engl. European Community Respiratory Health Survey) i koja je obuhvatila odrasle osobe u dobi od 20 do 44 godina, iz 13 centara u 10, pretež no europskih zemalja, pokazala je slične rezultate. Najviša prevalencija astme u odraslih zabilježena je u Australiji, Novom Zelandu i Velikoj Britaniji (8-11,9 %), a najniža u Estoniji, Italiji i Grčkoj (2-2,9%) (6).

Morbiditet
Iz svakodnevne prakse postoje brojni dokazi o značajnom utjecaju astme na mnoge aspekte bolesnikova života, o čemu svjedoče istraživanja o utjecaju astme na njegovu kakvoću života (7, 8). Astma kao kronična bolest uvelike ogra- ničava fizički, emocionalni i socijalni aspekt života bolesnika, utječe na obitelj, školovanje i karijeru. Loše ili neadekvatno kontrolirana astma često uzrokuje izostanke iz škole ili s radnog mjesta i smanjenu radnu sposobnost (9-12). I podatci o porastu stope hospitalizacija zbog astme te o porastu mortaliteta u nekim zemljama vjerojatno su posljedica porasta prevalencije i češće pojave teških oblika astme. Zbog čestih izostanaka iz škole ili s radnog mjesta, ograničenja tjelesnih aktivnosti bolesnika, smanjene produktivnosti, prijevremenog mortaliteta i porasta stope hospitalizacija, astma ima važan socioekonomski utjecaj na svaku zemlju. Iako se troškovi preventivnog liječenja astme čine visokima, cijena neodgovarajuć eg zbrinjavanja astme još je mnogo veća (13 -15).

ČIMBENICI RIZIKA ZA ASTMU
1. Čimbenici vezani za bolesnika Čimbenici rizika za astmu vezani za bolesnika uključuju genetsku predispoziciju za razvoj atopije i astme, bronhalnu hiperreaktivnost, spol i rasu.
Genetska predispozicija
Postoje brojni dokazi da je astma nasljedna bolest, a mnoge studije pokazuju višu prevalenciju astme u potomaka roditelja koji boluju od ove bolesti u usporedbi s potomcima zdravih roditelja (16 – 19). Učestalost astme i u monozigotnih blizanaca značajno je viša nego u dizigotnih, što upućuje na značajan utjecaj nasljeđ a. Ovisno o populaciji i dizajnu ispitivanja, utjecaj nasljeđa u blizanaca procjenjuje se na 35-70% (19, 20).
Atopija se definira kao sklonost stvaranju visokih koncentracija protutijela klase IgE u kontaktu s alergenima iz okoliša. Manifestira se povišenom koncentracijom ukupnih i specifičnih IgE protutijela u serumu i pozitivnim odgovorom u kožnom ubodnom testu na niz standardiziranih inhalacijskih i/ili nutritivnih alergena. Atopija je važan čimbenik rizika za astmu i smatra se da čak 75-90% astme u dječjoj dobi ima atopijsku podlogu (21, 22).
Iako se, vjerojatno, astma i atopija nasljeđ uju neovisno (23, 24), pojava astme i drugih atopijskih manifestacija, kao što su ekcem ili alergijski rinokonjunktivitis u iste osobe, značajno povećavaju rizik za astmu u rođaka. Rizik za astmu u potomaka roditelja koji boluju od ove bolesti također je veći ako je prisutna i atopija (25).
Astma je multifaktorski uzrokovana bolest pa iako okolišni čimbenici značajno oblikuju njezinu pojavnost i kliničku ekspresiju, ona ima i nedvojbeno dokazanu genetičku osnovu. Nasljeđe u astmi i drugim alergijskim bolestima ne slijedi klasičan mendelski model, koji je karakteristič an za monogenski nasljedne bolesti. Model nasljeđivanja u astmi pokazuje da je astma složen genetički poremećaj, u koji su uključene interakcije više gena i kromosomskih regija, nekih s potencijalno protektivnim učinkom, dok neki djeluju kao geni rizika, a svaki od tih gena ima svoju varijabilnu ekspresivnost.
Studije povezanosti, pretraživanja genoma i metode pozicijskog kloniranja upućuju na nekoliko kromosomskih regija koje pokazuju konstantnu povezanost s astmom i atopijom, odnosno pojavljuju se u više od jedne populacijske skupine. Naime, multicentrič na ispitivanja genetičkih utjecaja u astmi i atopiji pokazala su različite rezultate za populacije različitih podneblja (26-28). Najmanje 4 regije u humanom genomu, kromosomi 5q31-33, 6p21.3, 11q13 i 12q14.3-24.1 sadrže gene za koje postoje konzistentni podatci o povezanosti s astmom i atopijskim fenotipom, dok je na kromosomima 7, 14, 16, 19q13, 21q21 najjač a povezanost utvrđena za gen za TcR_ (T stanični receptor _) na kromosomu 7 i gen za IL-4R_ (interleukin-4 receptor _ ) na kromosomu 16 (29, 30).
Jedna od regija koje pokazuju snažnu povezanost s astmom i atopijom, a osobito s koncentracijom ukupnog serumskog IgE-a, u većini pretraživanja genoma je regija 5q31-33. U ovoj regiji smješteni su mnogi geni kandidati za alergiju i astmu, uključujući skupinu citokinskih gena za IL-3 (intereleukin 3), IL-4 (interleukin 4), IL-5 (interleukin 5), IL-9 (interleukin 9), IL-13 (interleukin 13) kao i glukokortikoidni receptor 1 i _2-adrenergički receptor, koji imaju važnu ulogu u alergijskom odgovoru, ali i u odgovoru na liječenje. Vjerojatno najvažniji u ovoj skupini gena je IL-4, dominantni citokin u indukciji izotipskog prekapčanja na sintezu IgE protutijela i u diferencijaciji naivnih T stanica u Th2 (engl. T-helper) fenotip.
Na kromosomu 5 identificirana su još 2 gena, vjerojatno povezana s astmom. To je gen SPINK5 koji kodira inhibitor serin- proteinaze koja je uključena u sazrijevanje T i B limfocita (31) te obitelj proteina TIM (engl. T-cell Immunoglobulin domain Mucin domain), čija sva tri gena kodiraju stanične membranske glikoproteine. TIM-1 je membranski protein povezan s Th2 fenotipom imunološkog odgovora, a pojedini aleli ovoga gena lociranog na kromosomu 5q 33.2 pokazuju povezanost s atopijom i astmom (32).
Neke od prvih studija o povezanosti nasljeđa i atopije bile su usmjerene na HLA-D (engl. Human Leucocyte Antigen- D), subregiju glavnoga kompleksa tkivne podudarnosti (engl. Major Hystocompatibility Complex – MHC) koja je locirana na kratkom kraku 6. kromosoma (6p21.3). Ovi antigeni imaju ključnu ulogu u vezivanju antigenih peptida i predoč avanju antigena T stanicama i tako utječu na specifičnost imunološkog odgovora. Povezanost antigena sustava HLA i astme istražena je i u našoj populaciji djece koja boluju od alergijske astme, pa tako antigeni HLA-B8 i HLA–B14 i aleli HLA-DRB1*03 i HLA-DRB1*01 djeluju kao čimbenici rizika za atopiju i astmu, a antigen HLA-B15 ima protektivni učinak (33). U ovoj regiji je smješten i gen za TNF-_ (čimbenik nekroze tumora _, engl. Tumor Necrosis Factor-_), citokin uključen u imunološku upalu u astmi i povezan s atopijom i bronhalnom hiperreaktivnošć u (BHR) (33).
U regiji 11q13 smješten je i gen koji kodira _ lanac Fc_RI (visokoafinitetni receptor za IgE), a jedan od novootkrivenih gena kandidata s vjerojatnim utjecajem na astmu i remodeliranje bronha je gen ADAM 33, smješten na kromosomu 20p, čiji produkti cink-ovisne metaloproteinaze sudjeluju u nizu bioloških procesa _34_. Bronhalna hiperreaktivnost BHR je stanje karakterizirano pretjeranim bronhospazmom u kontaktu s provokacijskim stimulansom, nasljeđuje se zajedno sa sklonošću stvaranju visokih koncentracija protutijela IgE u serumu i gen koji utječe na BHR lociran je blizu glavnog lokusa koji regulira razinu serumskog IgE-a na kromosomu 5q (35). Asimptomatska BHR također je povezana s bronhalnom upalom i remodeliranjem dišnih putova, pa je vjerojatno da i upala prethodi kliničkoj pojavi astme (36, 37).
Spol
Astma u dječjoj dobi češća je u dje- čaka. Povećani rizik za astmu u muškog spola vjerojatno je vezan za fiziološki uže dišne putove, povećan mišićni tonus i moguće viši IgE (38, 39). Ta se razlika gubi nakon desete godine života, pa je u pubertetu i odrasloj dobi astma češća u žena (40, 41).
Rasa i etnička pripadnost
Utvrđene su manje razlike u učestalosti astme između različitih rasa koje žive na istom području, no čini se da su one najvjerojatnije posljedica socioekonomskih uvjeta i izloženosti alergenima i drugim okolišnim čimbenicima, a ne rasne predispozicije (42,43).
2. Okolišni čimbenici
Okolišni čimbenici modificiraju vjerojatnost razvoja astme u predisponiranih osoba. Oni uključuju alergene zatvorenih prostora (grinje iz kućne prašine, alergeni kućnih krznatih životinja, gljivice i plijesni), alergene vanjskog prostora (peludi, gljivice i plijesni), profesionalne alergene, duhanski dim, onečišćenje zraka, respiratorne infekcije, parazitne infekcije, bolesnikov socioekonomski status, dijetu, lijekove, veličinu obitelji bolesnika i debljinu (44).
Izloženost alergenima je važan čimbenik rizika za razvoj alergijske senzibilizacije, a u senzibiliziranih osoba kontakt s alergenima dovodi do egzacerbacija astme i/ili perzistiranja simptoma bolesti (45). Alergeni zatvorenih prostora Grinje iz kućne prašine najčešći su alergeni zatvorenih prostora povezani s astmom (46). Najčešći među njima su piroglifidne grinje Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides microceras i Euroglyphus marinei, koji čine 90% grinja iz kućne prašine. Glavni alergeni ovih grinja su enzimi cistein-proteaze, serin- proteaze i amilaze iz fecesa. Koncentracija grinja iznad 0,5 μg/g prašine dovoljna je da izazove senzibilizaciju.
Izvor životinjskih alergena u zatvorenim prostorima su kućni krznati ljubimci (mačke, psi i glodavci), odnosno njihova koža, dlake i žljezdane izlučevine. Iako ti alergeni u senzibiliziranih osoba mogu izazvati egzacerbaciju astme, novija istra- živanja upućuju na mogući zaštitni učinak rane izloženosti alergenima mačke i/ili psa na razvoj astme, tj. jaku negativnu povezanost rizika za astmu i izloženosti psu i mački u ranom životu (47-51). Podatci o povezanosti izloženosti alergenima psa i mačke i senzibilizacije su heterogeni i različiti u djece, ovisno o genetskoj predispoziciji. Ipak, zasad nema dovoljno uvjerljivih dokaza u literaturi na temelju kojih bi mogli sugerirati nabavu kućnih krznatih ljubimaca radi prevencije razvoja alergije u djeteta (43).
Gljivice i plijesni, posebice Penicillium, Aspergillus, Alternaria, Cladosporum i Candida također su čimbenici rizika za astmu, no danas još nema pouzdanih metoda za mjerenje njihove koncentracije (53, 54).
Alergeni vanjskog prostora
Glavni alergeni vanjskog prostora povezani s astmom su peludi stabala, trava i korova. Njihova koncentracija varira ovisno o geografskoj širini i atmosferskim prilikama, a peludne se mape mijenjaju kao posljedica klimatskih i kulturoloških čimbenika i migracija stanovništva (55). Karakteristika simptoma vezanih za preosjetljivost na peludi njihovo je periodično pojavljivanje vezano za sezonu cvjetanja pojedinih biljaka. Gljivice vanjskih prostora također mogu biti sezonski alergeni. Onečišćenje zraka Onečišćivači zraka kao što su dušični oksid, kiseli aerosoli, ozon i sumporni dioksid povezuju se sa simptomima i pogorš anjem astme, ali se čini da kronična izloženost zagađenom zraku stvara predispoziciju za bolest dišnih organa na složeniji način od jednostavne senzibilizacije. Zagađivači okoliša mogu potaknuti bronhospazam, prolazno povećati BHR i alergijski odgovor te izazvati egzacerbaciju astme. Iako je astma češća u industrijaliziranim zemljama, malo je, ako ih uopće ima, dokaza da je onečišćenje zraka izravno odgovorno za porast prevalencije astme u ovim zemljama (56). Zagađivači unutarnjeg prostora, kao što su dušični oksid, ugljični monoksid, ugljični dioksid, sumporni dioksid, formaldehid i endotoksin, prema nekim studijama također mogu pridonijeti razvoju astme (57, 58).
Infekcije dišnih putova
Povezanost i utjecaj respiratornih infekcija na astmu posebno su složeni u dječjoj dobi. Respiratorne infekcije u ranom životu, posebice u dojenačkoj dobi, mogu biti vezane za povećan, ali i smanjen rizik za razvoj astme, odnosno mogu izazvati pogoršanje astme u bilo kojoj životnoj dobi. Najčešći respiratorni virusi koji u dojenčadi uzrokuju 50% svih bronhoopstrukcija su respiratorni sincicijski virusi (RSV) i virusi parainfluence, dok su u starije djece i odraslih najčešći rinovirusi, koronavirusi i virusi influence (59, 60). Čini se da i bakterijske infekcije, osobito Chlamydia pneumoniae u ranom djetinjstvu imaju ulogu u razvoju astme u kasnijem životu (60 – 62).
Predmet mnogih istraživanja bila je povezanost virusnih respiratornih infekcija u ranom životu, posebice bronhiolitisa uzrokovanog RSV-om i razvoja astme, odnosno BHR. Rezultati su kontradiktorni, odnosno, neke studije pokazuju da su bronhiolitis uzrokovan RSV-om, ali i druge teške respiratorne virusne infekcije, u prve 3 godine života povezani s poveć anim rizikom za recidive piskanja i astmu u dobi od 7 i 13 godina (63, 64). Čini se da dojenčad koja oboli od bronhiolitisa uzrokovanog RSV-om ima poremeć enu Th1-Th2 (engl. T helper, Th) ravnotež u imunološkog odgovora u korist fenotipa Th2, što je čimbenik rizika za razvoj alergijske senzibilizacije i astme. Suprotno tome, velika epidemiološka studija provedena u Republici Njemačkoj jasno je pokazala protektivni učinak čestih respiratornih infekcija gornjih dišnih putova u prvoj godini života na kasniji razvoj atopije i astme, čak i u djece s pozitivnom obiteljskom anamnezom za atopijske bolesti (65).
Slični podatci iz SAD-a također pokazuju da česte respiratorne infekcije u ranoj dobi štite od kasnijeg razvoja astme _66_. Čini se vjerojatnim da su teške respiratorne infekcije u ranoj dobi (kao što je bronhiolitis uzrokovan RSV-om) mogući marker deficitarnog Th1 tipa imunološ kog odgovora i zbog toga su povezane s povećanim rizikom za astmu u kasnijem životu. S druge strane, česte blage respiratorne infekcije, pretežito gornjih dišnih putova u djece iz mnogočlanih obitelji i djece koja se rano uključuju u kolektiv, stimuliraju Th1 tip imunološkog odgovora i djeluju protektivno na kasniji razvoj astme (62, 67 – 70). Složeni utjecaj različitih čimbenika na razvoj astme kao i nižu prevalenciju atopijskih bolesti u ruralnim sredinama u odnosu na urbane, pokušao je 1989. godine objasniti S t r a c h a n tzv. „higijenskom teorijom“ (71). Čini se da tzv. „zapadnjač ki“ način života nosi sa sobom visoke higijenske standarde, obitelji s manje dje- ce, kasniji odlazak djece u jaslice te promjenu prehrambenih navika, stvarajući tako „polusterilni“ okoliš koji povećava rizik za atopiju. Dolazi do poremećaja ravnoteže i promjene kolonizacije crijeva patogenima, koji stimuliraju limfno tkivo i mijenja se imunološki odgovor s posljedič nom neravnotežom Th1 - Th2 i izostankom stimulacije fenotipa Th1 (72 – 74). Ograničena izloženost virusnim i bakterijskim patogenima, posebice endotoksinu u ranom djetinjstvu, rezultira nedovoljnom stimulacijom Th1-limfocita, što stvara predispoziciju za alergiju. Endotoksin i druge komponente bakterijskog staničnog zida reagiraju sa stanicama za predočavanje antigena i potiču interleukinom 12 (IL-12) stimulirani signal za sazrijevanje naivnih T-stanica u smjeru fenotipa Th1 (75-81).

PATOFIZIOLOGIJA ASTMATSKE UPALE
Kronična upala u astmi je ekstremno složena u svom izvoru, regulaciji i ishodu. Mehanizmi uključuju kaskadu doga- đaja u kojima sudjeluju različite stanice i medijatori, koji međusobnim interakcijama stvaraju karakterističan upalni proces prisutan čak i u asimptomatskih bolesnika, promjenjivog je tijeka i neposredno je vezan za kliničku ekspresiju bolesti. Paralelno s kroničnim upalnim procesom, oštećenje bronha stimulira proces obnavljanja što rezultira strukturnim i funkcijskim promjenama koje zovemo „remodeliranje“. Imunološki mehanizmi bronhalne upale U astmatskoj upali sudjeluju oba tipa specifičnog imunološkog odgovora, humoralni i stanični.
Humoralni tip odgovora obilježen je aktivacijom B-limfocita i stvaranjem specifič nih protutijela, dok je stanični imunološ ki odgovor posredovan T-limfocitima. T-stanice kontroliraju i reguliraju B-stanič nu funkciju putem brojnih citokina. U dječjoj dobi astma najčešće ima alergijsku podlogu pa govorimo o alergijskoj astmi, i u ovih bolesnika možemo dokazati alergijsku senzibilizaciju na jedan ili više standardnih alergena pozitivnom reakcijom u kožnom testu, kao i poviš ene serumske koncentracije ukupnih i specifičnih IgE protutijela. U bolesnika s nealergijskom astmom nema dokaza o alergijskoj senzibilizaciji, a obično ni podataka o atopijskim bolestima u članova obitelji.
Iako nealergijska astma ima različit klinički profil od alergijske, ona nije različ it imunopatološki entitet. Bioptati bronha u bolesnika s nealergijskom astmom pokazuju citokinski profil tipa Th2, s pratećim upalnim stanicama kao i u alergijskoj astmi (82). U bronhalnoj sluznici ovih bolesnika također je prisutna poja- čana ekspresija visokoafinitetnog receptora za IgE (Fc_RI) u upalnim stanicama, što je indirektna potvrda lokalne sinteze IgE-a (83).
Na temelju citokinskog profila koji proizvode, identificirana su 2 različita podtipa pomagačkih T-limfocita. Iako oba podtipa izlučuju interleukin-3 (IL-3) i čimbenik stimulacije kolonija granulocita i makrofaga (engl. Granulocyte-Macrophages-Colony- Stimulating-Factor, GM-CSF), podtip Th1 prvenstveno proizvodi interleukin-2 (IL-2) koji stimulira T-staničnu proliferaciju, interferon _ (IFN-_) koji inhibira aktivaciju B-limfocita i sintezu IgE-a i čimbenik nekroze tumora _ (engl. Tumor Necrosis Factor _, TNF-_) (84). Podtip Th2, koji je primarni podtip uključ en u astmatsku upalu, izlučuje citokine: interleukin-4 (IL-4), interleukin-5 (IL-5), interleukin-9 (IL-9), interleukin- 13 ( IL-13) i interleukin-16 (IL-16). Citokini Th2 imunološkog profila odgovorni su za klasični odgođeni ili stanicama posredovani tip alergijske reakcije. Centralni citokin u alergijskoj reakciji, IL-4, stimulira izotipsko prekapčanje B stanica na sintezu IgE, usmjerava T-stanice prema diferencijaciji u smjeru fenotipa Th2, potiče ekspresiju adhezijskih molekula krvnih žila (engl. Vascular Cell Adhesion Molecule-1, VCAM-1) i kontrolira razinu ekspresije Fc_RI-a, citokinskih i kemokinskih receptora i leukocita uključ enih u kaskadu alergijske reakcije. Prvi korak u imunološkom odgovoru je aktivacija T-limfocita antigenom u kontaktu sa stanicama za predočavanje antigena. U bronhima su to dendritičke stanice koje fagocitiraju komplekse alergena i IgE-a, migriraju u limfni čvor u kojem prikazuju prerađeni alergen izložen na svojoj površini zajedno s HLA-molekulama razreda II. (engl. Human Leucocyte Antigen). Djevičanski CD45RA pozitivni T-limfociti vežu se za taj skup preko svojeg staničnog receptora i time počinje prijenos signala u jezgru T-stanice i njezina aktivacija i stimulacija (85). Stanica počinje lučiti IL-4, dominantan čimbenik u njezinoj diferencijaciji u fenotip Th2. Pomagačka stanica takvog fenotipa kontaktnim i nekontaktnim signalima upućenim B-limfocitima određuje proizvodnju IgE protutijela. Uz to Th2 stanice proalergijskim citokinima moduliraju funkciju izvršnih stanica (eozinofila, bazofila, neutrofila i mastocita) koje pritom proizvode dodatne količine IL-4 i tako obnavljaju alergijsku reakciju (86, 87).
1. Rana faza IgE posredovane reakcije Inhalacija alergena u preosjetljive osobe dovodi do ranog alergijskog odgovora koji je posljedica aktivacije mastocita, makrofaga i bazofilnih leukocita. Vezivanje alergena za IgE protutijela pričvršćena na membrani mastocita, makrofaga i bazofila pokreće seriju biokemijskih događaja koji rezultiraju degranulacijom ovih stanica i sekrecijom niza medijatora kao što su histamin, proteolitič ki i glikolitički enzimi, heparin, prostaglandini (PG), leukotrijeni (LT), tromboksan, adenozin i reaktivni kisik (88). Ovi medijatori izazivaju kontrakciju glatke muskulature bronha, vazodilataciju i povećanu propusnost krvnih žila. Tako- đer djeluju kemotaktički na neutrofile, bazofile, eozinofile i monocite. 2. Kasna faza IgE posredovane reakcije Klasična rana reakcija razvija se tijekom nekoliko minuta, a regredira nakon pola do jednog sata. Nakon toga uslijedi kasna faza imunološke upale. Stanice periferne krvi – eozinofili, bazofili, limfociti i monociti, stimulirane su i privučene na mjesto kontakta antigen- protutijelo nizom citokina i upalnih medijatora (IL-5, leukotrijeni, GM-CSF). To počinje aktivacijom adhezijskih molekula na endotelnim stanicama krvnih žila – VCAM-1, međustanične adhezijske molekule-1 (engl. Inter-Cellular Adhesion Molecule-1, ICAM-1) i endotelne leukocitne adhezijske molekule-1 (engl. Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule- 1, ELAM-1) preko čimbenika nekroze tumora _ (engl. Tumor Necrosis Factor _, TNF-_ ) i interleukina-1 (IL-1). One se vežu za leukocite preko svojih liganada, što rezultira čvrstim prianjanjem leukocita na mikrovaskularne endotelne stanice nakon čega migriraju kroz endotel u perivaskularne prostore (89). Preživljavanje aktiviranih upalnih stanica u bronhalnom tkivu je produljeno zahvaljujući reduciranoj apoptozi, a rezidentne stanice u bronhima (fibroblasti, miofibroblasti, epitelne stanice i stanice glatkih mišića) luče mnoge citokine i kemokine koji produljuju stanično preživljavanje (90 – 91) i odr- žavaju eozinofilnu upalu (GM-CSF, eotaksin, interleukin-6, IL-6) (92).
Upalne stanice
U kroničnoj astmi je povećan broj aktiviranih eozinofila u bronhalnim bioptatima i postoji značajna, iako promjenjiva povezanost eozinofilne aktivacije, težine astme i bronhalne hiperreaktivnosti. Tkivna eozinofilija je uglavnom posljedica izlučivanja IL-5, koji osim što stimulira njihovo sazrijevanje i aktivaciju, pove- ćava i njihovu citotoksičnost i produljuje im život (slika 1).
Eozinofili posjeduju niz bioloških svojstava, uključujući sposobnost otpu- štanja toksičnih proteinskih granula, a to su glavni bazični protein (engl. Major Basic Protein, MBP), eozinofilni kationski protein (engl. Eosinophil Cationic Protein, ECP), eozinofilna peroksidaza (engl. Eosinophil Peroxidase, EPO), neurotoksin deriviran iz eozinofila (engl. Eosinophil Derived Neurotoxin, EDN) i eozinofilni protein X (engl. Eosinophil Protein X, EPX) (93). Također otpuštaju slobodne radikale kisika, sulfido-peptidne leukotrijene (sLT), čimbenik aktivacije trombocita (engl. Platelet Activating Factor, PAF), citokine imunološkog profila Th2 i niz čimbenika rasta – čimbenik rasta živaca (engl. Nerve Growth Factor, NGF), čimbenik rasta fibroblasta-2 (engl. Fibroblast Growth Factor-2, FGF-2), čimbenik rasta vaskularnog endotela (engl. Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), IL-4, IL-13, IL-8, IL-6, čimbenik rasta tumora _ (engl. Tumor Growth Factor _, TGF-_) i GM-CSF _94 - 96_. Aktivirani eozinofili mogu potaknuti bronhokonstrikciju, povećati propusnost krvnih žila i inducirati bronhalnu hiperreaktivnost. Mastociti su stanice vezivnog tkiva koje se nalaze posvuda u organizmu, a osobito oko malih krvnih žila, živaca i žljezdanih kanalića. U sazrijevanju, rastu, diferencijaciji i aktivaciji mastocita sudjeluje više citokina (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6) te GM-CSF. Mastociti u bronhima važan su izvor neutralnih proteaza, osobito triptaze i proalergijskih citokina (IL-4, IL-5, IL-6, TNF-_) odgovornih za imunološ ku upalu. Sintezom i otpuštanjem lipidnih medijatora, kemokina, citokina i enzima mastociti djeluju na glatke mišiće bronha i utječu na razvoj bronhalne hiperreaktivnosti. Infiltracija bronha mastocitima u astmi je ovisna o T-stanicama i citokinima Th2 imunološkog profila koji utječu na sazrijevanje mastocita iz prekursora u krvi i tkivima.
Nakupljanje mastocita tijekom imunološ ke upale u astmi nastaje kao odgovor na SCF (engl. Stem Cell Factor) i citokine ovisne o T-stanicama (IL-3, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, a u nekim situacijama i IL-4).
Osim uloge mastocita u ranoj fazi alergijske reakcije u kojoj sudjeluju otpuštanjem medijatora kao odgovor na interakciju između antigena i IgE protutijela i stimulacije Fc_RI-a, njihova efektorska funkcija može biti stimulirana i IgE neovisnim mehanizmima, kao što su stimulacija receptora za IgG, receptora za komplement, čimbenika koji otpuštaju histamin i sLT.
Glatki mišići u bronhima izražavaju niz adhezijskih molekula (VCAM-1, ICAM-1) koje sudjeluju u nakupljanju i zadržavanju mastocita i njihovih prekursora. Infiltracija bronhalnih mišića mastocitima može dovesti direktno do bronhokonstrikcije preko otpuštanja histamina, leukotrijena i drugih medijatora, a mastociti kao profibrotične stanice stvaraju i niz čimbenika rasta i tako sudjeluju i u procesu remodeliranja (97).
Osim destrukcije tkiva medijatorima eozinofila, oštećenju pridonose i lizosomski enzimi otpušteni iz neutrofila, koji su privučeni u dišne putove čimbenikom kemotaksije za neutrofile (engl. Neutrophil Chemotactic Factor, NCF). Neutrofili mogu izlučivati citokine i kemokine kao što su IL-13, TNF-_, IL-6 i IL-8. Broj neutrofila je povišen u dišnim putovima bolesnika s teškom astmom, tijekom egzacerbacija izazvanih virusima i nakon izlo- ženosti onečišćenjima zraka.
Tkivni makrofazi također mogu izlu- čivati niz medijatora, od kojih mnogi imaju važnu ulogu u procesu oštećenja i reparacije tkiva. Oni proizvode aktivator plazminogena i metaloproteinaze koji oštećuju različite makromolekule ekstracelularnog matriksa, uključujući i elastan. Makrofazi su također uključeni u remodeliranje bronha preko sekrecije čimbenika rasta, kao što su čimbenik rasta deriviran iz trombocita (engl. Platelet Derived Growth Factor, PDGF) i glavni čimbenik rasta fibroblasta (engl. Basic Fibroblast Growth Factor, b-FGF) i TGF-_ (98). Regulacijske T-stanice Regulacijske T-stanice (prije nazivane supresorske) kontroliraju razvoj autoimunih bolesti i odbacivanje transplantata te imaju važnu ulogu u kontroli ekspresije alergije i astme. Naziv regulacijske T-stanice odnosi se na stanice koje aktivno kontroliraju ili suprimiraju funkciju dru- gih stanica, specifičnim mehanizmima koji su još predmet istraživanja. Dosad je identificirano najmanje pet CD4+ regulacijskih/ supresorskih T-staničnih tipova: TH3, TR1, TR, CD4+CD25+ i NK (engl. Natural Killer) T-stanice. U patološkim zbivanjima u dišnim putovima, vezano za alergiju najvažniju ulogu imaju TR, CD4+CD25+ i NKT-stanice. CD4+CD25+ stanice opisali su S a - k a g u c h i i s u r . kao stanice koje imaju odlučujuću ulogu u prevenciji autoimunih zbivanja i odbacivanju alografta te održavanju autotolerancije, a proizvode se u timusu (99). Sve je više dokaza da ove regulacijske stanice inhibiraju razvoj eozinofilije u bronhima (100). NKT-stanice čini populacija T-stanica koje imaju površinske biljege NK- (uro- đenoubilačke stanice) i T-stanica i imaju jaku regulacijsku aktivnost u autoimunim bolestima kao što je dijabetes i u tumorskoj imunologiji (101). NKT-stanice su prisutne i u plućima i aktivirane proizvode velike količine IL-4, IFN-_ i IL-13, te mogu regulirati BHR (102). Čini se da su TR-stanice koje proizvode IL-10 i imaju neposredni inhibicijski učinak na funkciju stanica Th2, primarno uključene u regulaciju respiratornih bolesti, astmatske upale i bronhalne hiperreaktivnosti. Naime, dendritičke stanice u dišnom sustavu proizvode IL-10 (interleukin 10) koji je potreban za razvoj TR stanica (103).
Regulacijske T-stanice su važne u regulaciji i ekspresiji alergijskog fenotipa a njihova supresija zbog smanjene izloženosti mikrobnim produktima u ranom razdoblju života utječe na poremećaj imunološ kog odgovora Th1-Th2. Njihovo imunomodulacijsko djelovanje posredovano
TGF-_ i IL-10 utječe na regulaciju astmatske upale i BHR (100, 103-105).
Neurogeni mehanizmi
U patofiziologiji astme sudjeluju i neuralni mehanizmi poput prenaglašene osjetljivosti kolinergičkog sustava i senzornih živčanih vlakana. Različiti podraž aji (magla, hladan zrak, prašina i drugo) izazivaju refleksnu bronhokonstrikciju preko stimulacije senzornih receptora u bronhima u zdravih osoba i u astmatičara. Bronhalna hiperreaktivnost u astmatičara je, između ostalog, i posljedica povećane aktivnosti parasimpatičkog autonomnog živčanog sustava, ali i međudjelovanja složene mreže živčanih vlakana koja, osim klasičnih neurotransmitera, sadrže neuropeptide i neuroregulatore (106). Na prijenos podražaja utječu i medijatori iz mastocita i eozinofila koji se nakupljaju u ganglijima dišnih putova.
Remodeliranje bronha
Remodeliranje bronha je proces koji dovodi do ireverzibilnih promjena u strukturi bronha, čak i u bolesnika s blagom astmom (2). Najznačajnije promjene su prekomjerno stvaranje profibrotičkih čimbenika rasta (TGF-_, čimbenik rasta vezivnog tkiva, engl. Connective Tissue Growth Factor, CTGF) te proliferacija i diferencijacija fibroblasta i miofibroblasta, s posljedičnom hipertrofijom i hiperplazijom glatke muskulature, vrčastih stanica i submukoznih žlijezda. Ve