Kompatibilnost odabranih lijekova s pedijatrijskim otopinama za parenteralnu prehranu prilikom simulirane istodobne primjene putem y-mjesta

Ispitana je kompatibilnost 26 lijekova sa dva različita pedijatrijska pripravka za parenteralnu prehranu (jednim namijenjenim za perifernu, a drugim za centralnu primjenu) prilikom simulirane istodobne primjene putem Y-mjesta na infuzijskoj liniji. Pripravci za parenteralnu prehranu su uz glukozu, elektrolite i elemente u tragovima, sadržavali različite aminokiselinske otopine (Vaminolact ili Aminovenös N Pëd, Fresenius Kabi). Svaki pripravak za parenteralnu prehranu kombiniran je u omjeru 1:1 s uzorcima otopina lijekova. Uzorci su vizualno pregledani pod fluorescentnim laboratorijskim i pod halogenim svjetlom u intervalima do 4 sata nakon miješanja. Za vrijeme simulirane istodobne primjene putem Y-mjesta šest je lijekova bilo inkompatibilno s jednim ili oba pripravka za parenteralnu prehranu - aminofilin, ceftriakson, deksametazon, midazolam, natrij-hidrogenkarbonat i ranitidin. Prilikom ekstrapolacije rezultata ove studije u kliničku praksu mora se voditi računa o tome da pripravci za parenteralnu prehranu i otopine lijekova moraju imati vrlo sličan sastav onima koje su rabljene u ovom ispitivanju. Daljnjim istraživanjem potrebno je potvrditi i kemijsku stabilnost i kompatibilnost lijekova i pripravaka za parenteralnu prehranu. UVOD
Bolesnici čiji je gastrointestinalni trakt izvan funkcije, osim parenteralne prehrane, često istodobno moraju primati i kompleksnu intravensku terapiju. To se osobito odnosi na bolesnike liječene u jedinicama intenzivnog liječenja (1, 2). Mjesta venskog pristupa kod djece su ograničena tako da može postojati i potreba za restrikcijom unosa tekućine ili elektrolita, a linija kojom se primjenjuje parenteralna prehrana može biti i jedino mjesto intravenskog pristupa, pa je istodobnu primjenu lijekova i parenteralne prehrane kroz zajedničku infuzijsku liniju katkad nemoguć e izbjeći. Međutim, ovakva praksa, zbog složene prirode pripravaka za parenteralnu prehranu i intravenskih lijekova, može rezultirati opasnim fizikalno-kemijskim interakcijama lijeka i parenteralne prehrane poput precipitacije, kemijske razgradnje, formiranja toksičnih razgradnih produkata, ili destabilizacije intravenske emulzije masti. Interakcijom može biti zahvaćena kako stabilnost lijeka ili pomoćnih tvari u njegovoj formulaciji tako i stabilnost pojedinih komponenata parenteralne prehrane (3, 4). Zbog navedenih fizikalno-kemijskih interakcija može doći do okluzije infuzijske linije ili katetera ili do infuzije čestica (precipitata) u krvotok pacijenta, s mogućim fatalnim posljedicama (5, 6).

Iako su rezultati istraživanja kompatibilnosti različitih lijekova s pripravcima za parenteralnu prehranu objavljeni u literaturi (4, 7-9), ovi podatci citiraju pripravke za parenteralnu prehranu točno određenog sastava, lijekove određenog proizvođača, određenu koncentraciju lijeka i kontaktno vrijeme lijeka i parenteralne prehrane, te se u većini slučajeva ne mogu sa sigurnošću ekstrapolirati. Nadalje, nema objavljenih ispitivanja kompatibilnosti formulacija lijekova prisutnih na našem tržištu s pripravcima za parenteralnu prehranu, što dodatno otežava procjenu kompatibilnosti. Ekstrapolacija rezultata ispitivanja kompatibilnosti lijekova s pripravcima za parenteralnu prehranu odraslih gotovo je nemoguća. Pripravci za pedijatrijsku parenteralnu prehranu imaju drukčiji sastav od otopina namijenjenih odraslima. Mogu sadržavati znatno veće koncentracije potencijalno vrlo reaktivnih iona kalcija, fosfata i magnezija (osobito neonatalni pripravci), uglavnom imaju nižu pH vrijednost, sadržavaju aminokiselinske otopine drukčijeg sastava prilagođene potrebama djece, imaju nižu koncentraciju aminokiselina u gotovom pripravku (puferski sistem), te su uglavnom formulirani kao pripravci dva u je- dan, jer se intravenske emulzije masti, zbog inkompatibilnosti s dvovalentnim kationima, moraju primijeniti zasebno (7). Uz to se pripravci za parenteralnu prehranu djece uglavnom individualiziraju prema potrebama pojedinačnog bolesnika i pripremaju se ex-tempore, dok se u većini slučajeva, za stabilne odrasle pacijente, mogu rabiti gotovi, standardizirani i komercijalno dostupni pripravci. Fizikalno-kemijska kompatibilnost lijekova i otopina za parenteralnu prehranu ovisi o pKa vrijednosti lijeka (pH pri kojem je 50% lijeka u protoniranom, manje topljivom obliku) i njegovoj prirodi (slaba kiselina ili baza), o koncentraciji lijeka, o njegovoj intrinzičkoj topljivosti i farmaceutskoj formulaciji (lijekovi različ itih proizvođača mogu imati različite pomoćne tvari, tj. ekscipijense), o pH vrijednosti i sastavu pripravka za parenteralnu prehranu, temperaturi, izlaganju svjetlosti, kontaktnom vremenu i prisutnosti ostalih lijekova (10). Teoretski, smatra se da je samo relativno mali broj kombinacija dvaju lijekova kemijski toliko nestabilan da se oni ne bi mogli zajedno davati putem Y-mjesta na infuzijskoj liniji, sve dotle dok su fizikalno kompatibilni (11). Prilikom istodobne primjene infuzija i lijekova putem Y-mjesta na infuzijskoj liniji njihovo kontaktno vrijeme do mjesta ulaska u pacijenta uglavnom je oko 15 do 30 minuta, ali može biti i duže od 60 minuta kod vrlo sporih brzina infuzija (9).

Cilj ovog rada bio je istražiti fizikalnu kompatibilnost 26 odabranih parenteralnih lijekova prisutnih na našem tržištu sa dvije različite formulacije za parenteralnu prehranu pripremljene u našem Zavodu, prilikom njihove istodobne primjene istim infuzijskim setom. Simulirano je miješanje lijeka i parenteralne prehrane do kojeg dolazi kod injiciranja lijeka putem Y-mjesta u infuzijsku liniju kojom se daje parenteralna prehrana.

Budući da velika varijabilnost u sastavu pedijatrijskih pripravaka za parenteralnu prehranu radi prilagođavanja potrebama pojedinačnog pacijenta onemogućuje testiranje svake formulacije koja se može pojaviti u kliničkoj praksi, za ovu screening, preliminarnu studiju kompatibilnosti uporabili smo dvije različite formulacije s obzirom na njihovu osmolarnost i sastav - jednu namijenjenu za perifernu primjenu (otopina 1, teoretska osmolarnost <900 mOsm/L) i jednu za centralnu primjenu (otopina 2, teoretska osmolarnost >900 mOsm/L). Nadalje, pokušali smo obuhvatiti i dvije različite otopine aminokiselina za uporabu u pedijatriji koje su u kliničkoj uporabi u našoj zemlji (Vaminolact i Aminovenös N Pëd, Fresenius Kabi), te standardne elektrolitske sastojke koje rabimo za formulaciju neonatalnih i pedijatrijskih pripravaka za parenteralnu prehranu, a koji se temelje na uporabi organskog oblika fosfata (natrij-glicerofosfat) i anorganske soli kalcija (kalcij- klorid). Ovom kombinacijom soli fosfata i kalcija sprječava se stvaranje opasnog taloga kalcij-fosfata i omogućuje formuliranje stabilnog pripravaka (12-14), te ujedno smanjuje unos aluminija u organizam, a koji je prisutan kao kontaminant organskih soli kalcija (15, 16). Treba naglasiti da je kalcij-klorid reaktivnija sol od npr. kalcij-glukonata ili kalcij-glubionata, te da ga se ne preporuča dodavati u pripravke za parenteralnu prehranu koji sadrže anorganske fosfate (npr. natrij ili kalij-fosfat) zbog opasnosti od taloženja (17). Organske soli fosfora, kao npr. glicerofosfat ili glukoza-1-fosfat, u otopini vrlo slabo disociraju na anorganski orto-fosfat koji bi mogao reagirati s kalcijevim ionima.

MATERIJALI I METODE
Pripravci za parenteralnu prehranu pripremljeni su u sterilne vrećice od etilen vinil acetata (EVA) (Baxa Di Mix EVA TPN Bag, Diffuplast s.r.l, Italija, lot: 0310E183) pomoću računalno upravljanog uređaja za automatiziranu pripremu parenteralne prehrane (Baxa MicroMacro MM23, Englewood, SAD). Lijekovi su prema potrebi otopljeni i/ili razrijeđeni s kompatibilnim otapalom (voda za injekcije, natrij-klorid 0.9% ili glukoza 5%) na koncentraciju koja se rabi u kliničkoj praksi, a prema uputama proizvođača. Sastav dvaju ispitivanih pripravaka za parenteralnu prehranu prikazan je u tablicama 1 i 2. Ispitane formulacije lijekova, koncentracije i načini razrjeđivanja prikazani su u tablici 3.
Svi postupci provedeni su u pravovaljanim aseptičkim uvjetima u kabinetu za rad u čistom, s horizontalnim strujanjem zraka klase ISO 5 (GMP klasa A) u čistoj sobi klase ISO 7 (GMP klasa C). Pritom je primijenjena standardna zaštitna sterilna cleanroom odjeća, obuća i maska te nenaprašene cleanroom rukavice. Kako bi se simulirala primjena lijekova putem Y-mjesta u infuzijsku liniju kojom se daje parenteralna prehrana, pripravci za parenteralnu prehranu pomiješ ani su sa svakom otopinom lijeka u volumnom omjeru 1:1 (2,5 mL parenteralne prehrane i 2,5 mL otopine lijeka) u praznim epruvetama za centrifugiranje od polistirena (Deltalab S.L, Rubí - Barcelona, Španjolska, Ref: 300800.1, lot 6C23). Ovim su lijekovi i formulacije za parenteralnu prehranu testirani u njihovom najveć em međusobnom koncentracijskom omjeru, te je ova studija usporediva s ostalim objavljenim istraživanjima koja su rabila isti pristup (4, 7-9).

Prije dodavanja uzoraka prazne su epruvete najprije isprane tri puta s mlazom od 50 mL vode za injekcije koja je filtrirana kroz filtar veličine 0,2 _m (Schleicher & Schuell FP 30/0,2 μm CA-S, lot: EH0678-1), kako bi se iz unutraš njosti epruveta uklonile nečistoće i čestice. Čep epruvete je na isti način ispran jednim mlazom od 50 mL vode za injekcije. Uzorci lijekova i parenteralne prehrane su pomoću štrcaljki i igli dodani u oprane i osušene epruvete kroz 0,2 _m filtar (PALL PharmAssure 0,2 μm, Ref: HP1002, lot: 14038), kako bi se iz njih uklonile čestice nastale tijekom njihove priprave (npr. čestice koje se nalaze kao kontaminanti u plastičnim vrećicama, iglama ili štrcaljkama, komadići stakla nastali otvaranjem ampula, gumeni fragmenti nastali probadanjem čepova i sl.). Za procjenu fenomena fizikalne kompatibilnosti prilikom primjene putem Y-mjesta uzorci su pregledani odmah nakon miješanja, zatim nakon 15, 30 i 60 minuta. Kao i u većini ostalih sličnih studija kompatibilnosti, uzorci su pregledani 4 sata nakon miješanja, što se uzima kao kasnija vremenska točka u kojoj bi se mogli uočiti vremenski ovisni efekti inkompatibilnosti. Svi su uzorci priređeni i promatrani na sobnoj temperaturi (približno 23-25°C).
Uzorci su najprije pregledani vizualno golim okom, a zatim iznad bijele i crne pozadine, kako bi se uočio bilo kakav oblik inkompatibilnosti kao što je zamu- ćenje, taloženje, kristalizacija, promjena boje ili nastanak plina. Da bi se pojačala vidljivost niske razine zamućenja ili uo- čilo stvaranje malih čestica, za pregled uzoraka upotrijebljen je halogeni reflektor jačine 500W (Tyndall-ov efekt).
Uzorci su osvijetljeni odozdo i pod kutem od 90°. Otopine za parenteralnu prehranu, voda za injekcije, natrij-klorid 0,9% i glukoza 5% služili su kao poredbeni uzorci.
Inkompatibilnost je definirana kao uoča- vanje bilo kakvih vidljivih čestica, zamućenje, taloženje, promjena boje ili stvaranje plina. Svaka kombinacija lijeka i parenteralne prehrane pregledana je i pod svjetlosnim mikroskopom pri pove- ćanju 100x i 400x (Axiostar plus, Carl Zeiss Light Microscopy, Göttingen, Njemač ka).

REZULTATI
Rezultati ispitivanja zbirno su prikazani su u tablici 3. Većina lijekova bila je vizualno kompatibilna s ispitivanim otopinama za parenteralnu prehranu. Aminofilin, ceftriakson, deksametazon, midazolam, natrij-hidrogenkarbonat i ranitidin pokazali su nekakav oblik inkompatibilnosti s jednom ili obje otopine za parenteralnu prehranu, u jednoj ili više koncentracija.

RASPRAVA
Nerazrijeđeni aminofilin u koncentraciji 25 mg/mL bio je inkompatibilan s otopinom 2. Unutar 15 minuta nakon miješ anja pojavilo se blago zamućenje vidljivo pod halogenim svjetlom. Kako je ovaj lijek formuliran u bazičnom pH područ ju (pH 8,8-10,0), moguće je da je zbog pomaka pH vrijednosti otopine za parenteralnu prehranu iz kiselog prema bazičnom području došlo do precipitacije kalcij-fosfata (18). Topljivost kalcija i fosfata smanjuje se s porastom pH vrijednosti otopine. Isti lijek razrijeđen na koncentraciju 2,5 i 5 mg/mL nije pokazao nikakve znakove inkompatibilnosti. S druge strane, aminofilin je stabilna mješavina teofilina i etilendiamina; etilendiamin pridonosi većoj topljivosti u vodi. Aminofilin je slaba baza (pKa 5,0), lako je topljiv u vodi, ali ako pH padne ispod 8, teofilin se može precipitirati.
Ceftriakson je testiran razrijeđen kao otopina 20, 50 i 100 mg/mL. Sva tri razrjeđ enja rezultirala su pojavom najprije sitnih kristalića tijekom 15 minuta nakon miješanja, da bi zatim došlo do potpunog zamućenja i stvaranja bijelog taloga. Uzrok tome moglo bi biti svojstvo ceftriaksona da stvara talog sa solima kalcija, te proizvođač ne preporuča miješanje ovog lijeka s otopinama koje sadrže kalcij. Nasuprot tome, T r i s s e l i s u r . (8) pokazali su da je ceftriakson u koncentraciji 20 mg/mL kompatibilan s otopinama za parenteralnu prehranu odraslih. Raspon koncentracija kalcija u otopinama za parenteralnu prehranu u toj studiji bio je od 2,5 do 4,65 mmol/L, za razliku od koncentracija u našim pedijatrijskim pripravcima koje su bile 12,5 (otopina 1) i 20 mmol/L (otopina 2). Otopine za parenteralnu prehranu djece sadrže veće koncentracije kalcija od onih namijenjenih odraslim pacijentima, jer su potrebe za tim mineralom u djece povećane. Iz ovog primjera može se zaključiti da je primjena rezultata studija kompatibilnosti lijekova i pripravaka za parenteralnu prehranu odraslih u procjeni kompatibilnosti lijekova i pedijatrijskih otopina za parenteralnu prehranu vrlo rizična.
Miješanje deksametazona s otopinama za parenteralnu prehranu je nakon 30 minuta rezultiralo stvaranjem želatinozne strukture koja je čvrsto prijanjala za stijenku epruvete. U sličnoj studiji (7) deksametazon je bio kompatibilan s neonatalnim otopinama za parenteralnu prehranu. Premda je sastav otopina za parenteralnu prehranu iz ove studije sličan našim, uo- čena je razlika u pomoćnim tvarima formulacija lijekova. Formulacija deksametazon injekcija koju se ispitivali V e l t r i i s u r . (7) kao ekscipijense sadrži natrij sulfit, benzil alkohol i natrij citrat, dok formulacija lijeka prisutnog na našem tržištu sadrži glicerol, dinatrij EDTA i dinatrij hidrogenfosfat. Uočena inkompatibilnost vjerojatno je uzrokovana sadržajem glicerola u formulaciji lijeka.

Midazolam je nakon miješanja s otopinama za parenteralnu prehranu, u koncentraciji 5 mg/mL (nerazrjeđen), stvorio bijelo zamućenje uz pojavu sitnih kristala. S druge strane, ovaj lijek razrijeđen na koncentraciju 0,5 mg/mL nije pokazao nikakve znakove fizikalne inkompatibilnosti s otopinama za parenteralnu prehranu.
Ovim je potvrđena činjenica da kompatibilnost može ovisiti i o koncentraciji lijeka koji se primjenjuje putem Y-mjesta, što dodatno komplicira procjenu kompatibilnosti samo iz literaturnih podataka. Sličan rezultat pokazao je i ranitidin koji je, testiran u koncentraciji 25 mg/mL (nerazrijeđen), bio inkompatibilan s otopinama za parenteralnu prehranu, a u koncentraciji 5 mg/mL nije pokazao nikakve znakove inkompatibilnosti. Ranitidin injekcije u svom sastavu kao pomoćnu tvar sadrže anorganski fosfatni puferski sustav (kalij dihidrogenfosfat i dinatrij hidrogenfosfat). Anorganski fosfati mogu s kalcijem u otopinama za parenteralnu prehranu stvoriti talog kalcij-fosfata ako se prijeđ e produkt topljivosti ove soli, što je vjerojatno uzrokom ove inkompatibilnosti prilikom koje je nastalo zamućenje i sitni bijeli amorfni talog. Smanjivanjem koncentracije anorganskih fosfata zbog razrjeđivanja lijeka nije došlo do reakcije između kalcija i fosfata. Ovaj lijek je u literaturi (7), u koncentraciji 25 mg/mL, naveden kao kompatibilan s neonatalnim otopinama za parenteralnu prehranu. Prilikom tumačenja literaturnih rezultata kompatibilnosti uvijek treba imati na umu da i mala razlika u sastavu otopina za parenteralnu prehranu može značajno utjecati na rezultat. Američka otopina za parenteralnu prehranu u svom sastavu je imala L-cistein hidroklorid (pH 1-2,5) koji se kao poseban aditiv dodaje neonatalnim otopinama za parenteralnu prehranu, kako bi im se snizila pH vrijednost i time omogućilo dodavanje veće količine kalcija i fosfata u pripravak (19), a ujedno služi i kao esencijalna aminokiselina kod ove populacije bolesnika.
Miješanjem otopina za parenteralnu prehranu s otopinom natrij hidrogenkarbonata stvorili su se, gledani mikroskopom, sitni prozirni kristali pravilnog pravokutnog oblika. Ova bazična anorganska sol poznata je kao vrlo reaktivna te se ne preporuča njezino miješanje s otopinama koje sadrže kalcij (4). Nastali kristali najvjerojatnije su po svom sastavu kalcij- karbonat.
Premda nisu ispitane u ovoj studiji, otopine nekih drugih vrlo reaktivnih soli također ne bi smjele biti injicirane putem Y-mjesta u liniju kojom se daje parenteralna prehrana, zbog rizika od nastanka inkompatibilnosti. To su: kalij-fosfat (i ostale parenteralne soli fosfata), magnezij- sulfat i kalcijeve soli (organske ili anorganske) (4, 20).
Važno je naglasiti da su neki oblici inkompatibilnosti (zamućenje niskog stupnja) bili uočljivi tek nakon osvjetljavanja uzorka halogenim svjetlom zbog Tyndallovog efekta raspršenja svjetlosti, a nisu golim okom pod normalnim osvjetljenjem. Ovo preliminarno ispitivanje kompatibilnosti lijekova i otopina za parenteralnu prehranu koje je simuliralo njihovu istodobnu primjenu putem Y-mjesta ne može se ekstrapolirati na vrijeme duže od 4 sata ni na niže koncentracije lijekova koje nastaju kad se lijekovi dodaju u otopinu za parenteralnu prehranu. U načelu vrijedi pravilo da što su dvije otopine duže u kontaktu, to je veća i mogućnost nastanka vidljivih fizikalnih inkompatibilnosti i/ili kemijskih reakcija (npr. razgradnje lijeka), koje mogu biti kako vidljive tako i nevidljive. Ispitivanja fizikalno-kemijske kompatibilnosti lijekova i parenteralne prehrane morala bi uključivati i mjerenje promjene pH vrijednosti, elektronsko brojanje čestica u otopini, nefelometriju ili turbidimetriju, mjerenje osmolalnosti te HPLC analizu kemijske stabilnosti kako lijeka tako i svih komponenata otopine za parenteralnu prehranu (3, 8, 21), da bi se dobili pouzdani rezultati. Zbog kompleksnosti, u pravilu bi trebalo izbjegavati miješanje lijekova i otopina za parenteralnu prehranu. Podatke iz literature treba vrlo pažljivo analizirati i tumačiti kako ne bi doveli do pogrješnog zaključka. Kao ostale opcije, ako je to moguće, mogu se koristiti i drugi načini primjene (npr. intramuskularno, peroralno) ili drugo mjesto intravenske primjene. Također se može rabiti centralni venski kateter s više lumena, kako bi se lijekovi mogli fizički zasebno primijeniti od parenteralne prehrane jednim od slobodnih lumena. Ako to nije moguće, preporuča se zaustaviti infuziju parenteralne prehrane, isprati (proštrcati) infuzijsku liniju od Y-mjesta prema pacijentu s kompatibilnom otopinom (najčešće natrij-klorid 0,9% ili glukoza 5%; voda za injekcije se zbog svoje hipoosmolarnosti ne bi smjela upotrijebiti za proštrcavanje katetera; heparinizirana fiziološka otopina se ne bi smjela rabiti jer je heparin inkompatibilan s velikim brojem lijekova), primijeniti lijek, ponovo ispirati infuzijsku liniju kompatibilnom otopinom i nastaviti s infuzijom parenteralne prehrane. Ako i ovo nije moguće, kompatibilni lijek se može primjeniti putem Y-mjesta koje bi moralo biti što bliže pacijentu, uz uporabu infuzijske linije koja ima uski lumen (mali promjer), kako bi se kontaktno vrijeme lijeka i parenteralne prehrane svelo na minimum.
Ono što je svakako važno naglasiti je i to da se u tom slučaju mora privremeno zaustaviti infuzija intravenske emulzije lipida, koja se u pedijatriji uglavnom primjenjuje koinfuzijom u isti infuzijski set s otopinom za parenteralnu prehranu, jer nema objavljenih podataka o kompatibilnosti pri istodobnom davanju i miješanju lijeka, otopine za parenteralnu prehranu i emulzije lipida u istoj infuzijskoj liniji (3). Emulzija lipida bi svojim mliječnobijelim izgledom mogla zamaskirati nastanak inkompatibilnosti (npr. taloga) ili izravno utjecati na kompatibilnost dodanog lijeka. Uz to može doći i do pucanja emulzije s posljedičnim izdvajanjem masne faze kao rezultata destabilizacije emulzije, te infuzije povećanih, slobodnih kapljica ulja u pacijenta koje mogu uzrokovati masnu emboliju pluća.
Kao dodatna mjera sigurnosti preporuč a se i uporaba intravenskog in-line filtra veličine pora 0,2 ili 1,2 _m, postavljenog što proksimalnije bolesniku, kako bi se tijekom infuzije zadržali eventualno nastali precipitati te time spriječio njihov ulazak u sistemsku cirkulaciju pacijenta (22). Ovo je samo jedna dodatna mjera sigurnosti, jer su vrijeme i temperatura (npr. u inkubatoru) čimbenici koji utječu na pojavu nekih inkompatibilnosti. U nekim slučajevima do stvaranja precipitata može doći tek pošto su lijek i parenteralna prehrana prošli kroz infuzijski filtar. Prilikom ekstrapolacije rezultata na neonatalne pripravke moraju se uzeti u obzir posebni uvjeti koji se susreću u neonatologiji, a to su povišena temperatura u inkubatoru, vrlo male brzine infuzije (produženo kontaktno vrijeme lijeka i parenteralne prehrane; stvarna kontaktna vremena mogu značajno odstupati od onih teoretskih, izračunatih, zbog dinamike i fizike kretanja tekućina u infuzijskoj cijevi uslijed laminarnog strujanja (23)), fototerapija, specifična razrjeđenja koja se primjenjuju u neonatologiji da bi se postiglo precizno doziranje lijekova i sl. Razrjeđenja lijekova i načini razrjeđivanja u neonatalnim jedinicama intenzivne skrbi trebali bi biti što standardiziraniji (24).

ZAKLJUČAK
Prilikom simulirane istodobne primjene putem Y-mjesta dvije pedijatrijske otopine za parenteralnu prehranu bile su inkompatibilne sa 6 lijekova - aminofilinom, ceftriaksonom, deksametazonom, midazolamom, natrij-hidrogenkarbonatom i ranitidinom. Prilikom ekstrapolacije rezultata ove studije u kliničku praksu mora se voditi računa o tome da otopine za parenteralnu prehranu i otopine lijekova moraju imati vrlo sličan sastav onima koje su rabljene u ovom ispitivanju. Daljnjim istraživanjem potrebno je potvrditi i kemijsku stabilnost i kompatibilnost lijekova i otopina za parenteralnu prehranu.

LITERATURA
1. Gikic M, Di Paolo ER, Pannatier A, Cotting J. Evaluation of physicochemical incompatibilities during parenteral drug administration in a paediatric intensive care unit. Pharm World Sci 2000;22: 88-91.
2. Vogel Kahmann I, Burki R, Denzler U, Hofler A, Schmid B, Splisgardt H. Inkompatibilitätsreaktionen auf der Intensivstation. Fünf Jahre nach Einführung einer einfachen Farbkodierung. Anaesthesist 2003; 52:409-12.
3. Hardy G, Messing B. Beyond the bag horizon. Nutrition 2005; 21:1179-80.
4. Trissel LA. Handbook on injectable drugs. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, 1996.
5. Hill SE, Heldman LS, Goo ED, Whippo PE, Perkinson JC. Fatal microvascular pulmonary emboli from precipitation of a total nutrient admixture solution. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1996; 20:81-7.
6. Lumpkin MM. Safety alert: hazards of precipitation associated with parenteral nutrition. Am J Health Syst Pharm 1994; 51:1427-28.
7. Veltri M, Lee CK. Compatibility of neonatal parenteral nutrient solutions with selected intravenous drugs. Am J Health Syst Pharm 1996; 53:2611-13.
8. Trissel LA, Gilbert DL, Martinez JF, Baker MB, Walter WV, Mirtallo JM. Compatibility of parenteral nutrient solutions with selected drugs during simulated Y-site administration. Am J Health Syst Pharm 1997;54:1295-300.
9. Trissel LA, Gilbert DL, Martinez JF, Baker MB, Walter WV, Mirtallo JM. Compatibility of medications with 3-in-1 parenteral nutrition admixtures. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1999;23:67-74.
10. Smith G. Incompatibility. In: Lund W, Bichan M, eds. The Pharmaceutical Codex, Principles and Practice of Pharmaceutics. 12th ed. London: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 1994; 311-21.
11. Thomson FC, Naysmith MR, Lindsay A. Managing drug therapy in patients receiving enteral and parenteral nutrition. Hosp Pharm 2000;7:155-64. 12. Raupp P, von Kries R, Pfahl HG, Manz F. Glycero- vs glucose-phosphate in parenteral nutrition of premature infants: a comparative in vitro evaluation of calcium/phosphorus compatibility.
JPEN J Parenter Enteral Nutr 1991; 15:469-73. 13. Ronchera-oms CL, Allwood MC, Hardy G. Organic phosphates in parenteral nutrition: pouring fresh water into an old bucket. Nutrition 1996; 12:388-9.
14. Ball P. Principles for formulating parenteral nutrition for neonates. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 1999; 2:261-4.
15. Gura KM, Puder M. Recent developments in aluminium contamination of products used in parenteral nutrition. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2006;9:239-46.
16. Popinska K, Kierkus J, Lyszkowska M. Aluminum contamination of parenteral nutrition additives, amino acid solutions, and lipid emulsions. Nutrition 1999; 15:683-6.
17. Henry RS, Jurgens Rw, Jr., Sturgeon R, Athanikar N, Welco A, Van Leuven M. Compatibility of calcium chloride and calcium gluconate with sodium phosphate in a mixed TPN solution. Am J Health Syst Pharm 1980;37:673-74.
18. Kirkpatrick AE, Holcombe BJ, Sawyer WT. Effect of retrograde aminophylline administration on calcium and phosphate solubility in neonatal total parenteral nutrient solutions. Am J Health Syst Pharm 1989;46:2496-500.
19. Schmidt GL, Baumgartner TG, Fischlschweiger W, Sitren HS, Thakker KM, Cerda JJ. Cost containment using cysteine HCl acidification to increase calcium/phosphate solubility in hyperalimentation solutions. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1986;10: 203-7.
20. Mirtallo JM. Complications associated with drug and nutrient interactions. J Infus Nurs 2004;27: 19-24.
21. Cosslett AG, Price R. Stability of drug additions to parenteral nutrition (PN) admixtures (Abstracts). Clinical Nutrition 2004; 23:935.
22. Ball PA. Intravenous in-line filters: filtering the evidence. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2003; 6:319-25.
23. Leff RD, Roberts RJ. Practical aspects of intravenous drug administration: principles and techniques for nurses, pharmacists, and physicians. Bethesda, MD: American Society of Hospital Pharmacists, 1992.
24. Nieuwoudt CD. Dilution of intravenous medications for neonates. Am J Health Syst Pharm 1995; 52:1320-2.