Infantilna koarktacija aorte kod djeteta s Ellis van Creveldovim sindromom: prikaz bolesnika

Prikazujemo 18-mjesečnog dječaka kod kojeg su nakon porođaja uočene multiple malformacije što su upućivale na Ellis van Creveldov sindrom, a kojemu je zbog sumnje na srčanu grješku i naglog pogoršanja općeg stanja učinjen ultrazvučni pregled srca, pri čemu je postavljena dijagnoza preduktalne koarktacije aorte. Dječak je operiran u dobi od 13 dana, a poslije je uspješno transkateterski balonom dilatirana rekoarktacija. Sad je u općem dobrom stanju i bez medikamentne terapije otpušten na daljnje ortopedske zahvate korekcije malformacija šaka i stopala. Prema nama dostupnoj literaturi, ovo je prvi slučaj u kojem se infantilna koarktacija aorte opisuje u sklopu Ellis van Creveldovog sindroma. Ellis van Creveldov sindrom, poznat i kao hondroektodermalna displazija, rijedak je genetski poremećaj koji nastaje zbog mutacije gena EvC na kromosomu 4 (1, 2). Nasljeđuje se autosomno recesivno s incidencijom oko 1 na 150 000 živorođ enih. Najčešće se javlja u populaciji amiša u Pensilvaniji s incidencijom od čak 5:1000 živorođenih (3). Sindrom je obilježen rizomeličnim skraćenjem udova, kratkim rebrima te uskim i izduženim prsnim košem, postaksijalnom polidaktilijom koja se na šakama javlja u gotovo 100% pacijenata, a na stopalima u 10-25%, s displastičnim noktima te često neonatalnim zubima i rascjepom nepca (4). Prirođena srčana grješka se javlja u 50-60% pacijenata (3). U više od 60% riječ je o velikom defektu interatrijskog septuma, tako da katkad imponira kao jedinstveni atrij (5). Ellis van Creveldov sindrom u osnovi nije letalan poremećaj i većina djece doživi odraslu dob. Smrt u prvih 6 mjeseci života nastaje uglavnom zbog srčanih malformacija.
PRIKAZ BOLESNIKA
Riječ je o muškom djetetu iz druge, uredne, redovito kontrolirane trudnoće. Tijekom prenatalnih kontrola nisu uočene malformacijske stigme. Roditelji i starije dijete su zdravi, a obiteljska anamneza negativna. Porođaj je započet spontano u 41. tjednu gestacije, a dovršen je carskim rezom zbog poprečnog stava djeteta. Rodna masa bila je 3800 grama, rodna duljina 49 cm, a opseg glave 38 cm. Dje- čak je nakon porođaja reanimiran, a indeks vitalnosti po APGAR-u bio je 7 i 10. Zbog fiziološke novorođenačke žutice koja je nastala kao posljedica anti-RhD senzibilizacije majke na djetetove eritrocite, provedna je fototerapija. Zbog uo- čenih multiplih malformacija započeta je detaljna obrada. Funkcionalni i morfološ ki nalazi mozga i bubrega bili su uredni. Ultrazvučnom pretragom srca nalazi se izrazita dominacija desnih srčanih šupljina i hipoplazija lijevih, a uočen je i gracilni luk aorte, pa se posumnja na sindrom hipoplastičnog lijevog srca. Stoga je dijete u dobi od 6 dana premješteno u Zavod za neonatologiju i intenzivno liječenje, s jasnim znacima globalne srčane insuficijencije i pogoršanjem općeg stanja. Kod prijma je pri svijesti, tahidispnoičan, respiracije 80/min, puls 156/min, cijanotič an, hladnih okrajina, oskudnije spontane motorike, slabog plača. Nad plućima uredan šum disanja. Akcija srca je ritmič na, tonovi jasni, uz lijevi rub sternuma čujan sistolički šum intenziteta 2/6. Arterijski tlak na nogama je za 30-40 mmHg niži nego na rukama. Pulzacije radijalnih arterija obostrano dobro palpabilne, a one femoralnih arterija značajno oslabljene. Prisutna je hepatosplenomegalija. Na šakama polidaktilija (desna i lijeva šaka 6 prstiju), stopala edematozna, malformirana, s polidaktilijom lijevog stopala (6 prstiju). Nokti na šakama i stopalima su displastični (slika 1a i b). Glava je uredno konfigurirana, velika fontanela tvorena 4x3 cm. Nalazi se edem očnih kapaka, ali uredno oblikovani nos i uške. Kontinuitet nepca je održan, nalazi se nekoliko neonatalnih zuba. Prsni koš je uzak, izdužen (slika 1c). Spolovilo: muško, testisi visoko u ingvinalnim kanalima, skrotum hiperpigmentiran, edematozan. Iz neurološ kog statusa izdvajamo oslabljenu spontanu motoriku uz hipotoniju gornjih i hipertoniju donjih udova. Na osnovi ovog opisa posumnja se na Ellis van Creveldov sindrom s teškom koarktacijom aorte, koja je uzrokom srčane dekompenzacije. Laboratorijski nalazi: E 3,83 x1012/L, Hb 137 g/L, L 15,1 x109/L uz urednu diferencijalnu krvnu sliku normalnu za dob. Na 131 mmol/L, K 4,7 mmol/L, Cl 96 mmol/L, Ca 1,12 mmol/L, AST 52 U/L, ALT 125 U/L, CK 244 U/L, CK-MB 139 U/L, LDH 1769 U/L. Hiperbilirubinemija je i dalje perzistirala (ukupni bilirubin 180 mmol/L, konjugirani bilirubin 17 mmol/L). Koagulogram u granicama normale. Iz acidobaznog statusa kod prijma: aktualni pH 7,34, pCO2 4,8 kPa, pO2 3 kPa, total CO2 19,9 mmol/L, aktualni HCO3 18,8 mmol/L, BE -6,2, saturacija O2 87%. Učinjena serologija za TORCH – pozitivan titar IgG protutijela na CMV, toksoplazmu i na rubella virus. Rtg snimka srca i pluća pokazala je kuglasto oblikovanu sjenu srca koja lijevom konturom gotovo doseže do lateralnog torakalnog zida s umjerenom pleonemijom u početnoj ramifikaciji. Plućni parenhim je bio čist. Ultrazvuk srca pokazao je malenu, restriktivnu lijevu klijetku, sumnju na stenotič nu mitralnu valvulu, mali defekt interatrijskog septuma tipa ostium secundum promjera 6 mm s L-D shuntom, velike desne srčane šupljine, insuficijenciju trikuspidne valvule s gradijentom 60-70 mmHg, vrlo široku plućnu arteriju, otvoreni duktus Botalli s bidirekcionalnim shuntom, luk aorte širok 5-6 mm uz urednu aortnu valvulu i konačno sumnju na koarktaciju aorte. Nakon terapije aminofilinom, furosemidom, digitalisom i prostaglandinima obavljen je kontrolni ultrazvuk srca koji je sad pokazao nešto šire kavitete lijeve klijetke, ali i dalje koncentrič nu hipertrofiju te nešto manji desni ventrikul. Sad se jasno izdiferencira infantilna koarktacija aorte s konzekutivnom srčanom dekompenzacijom i plućnom hipertenzijom. Nakon stabilizacije općeg stanja kod djeteta je u dobi od 10 dana učinjena kateterizacija srca s angiokardiografijom, koja je pokazala da je riječ o infantilnoj (preduktalnoj) koarktaciji aorte, te je dijete 3 dana nakon kateterizacije i operirano. Tijekom operacije nađena je tubularna hipoplazija descedentne aorte (5x15 mm) s teškom preduktalnom koarktacijom. Učinjena je patch plastika Gorotex zakrpom i podvezan je duktus Botalli. Postoperacijski ultrazvuk srca pokazao je ostatni gradijent na mjestu koarktacije od 25 mmHg. U terapiju su uključ eni ACE inhibitori i diuretici te je dijete u dobrom općem stanju otpušteno na kućnu njegu. Dijete se redovito kontroliralo kod ortopeda zbog malformacija šaka i stopala te je preporučena operativna korekcija, koja je zbog pogoršanja kardiološ kog statusa odgođena. Zbog rekoarktacije aorte i ultrazvučno izmjerenog gradijenta nad mjestom koarktacije od 60-70 mmHg, kod dječaka je u dobi od 16 mjeseci učinjena dilatacija rekoarktacije balonom (slika 2). Tada su učinjene i rengenske snimke toraksa, šaka i stopala (slika 3a, b i c) koje su pokazale osteoporozu nižih trupova kralježaka, vratno rebro obostrano uz uzure rebara jače izra- žene lijevo, skraćene nadlaktice anguliranih proksimalnih metafiza, horizontalno položene epifizne ploče uz hipoplastične glenoide, skraćene kosti podlaktice aplaniranih distalnih metafiza, atipičan, sto- žasti oblik proksimalnih dijelova tibija. Snimka obiju šaka prikazuje kratke, zdepaste metakarpalne kosti uz konkavno formirane distalne metafize i endostotič ne IV i V metakarpalne kosti, izrazito skraćene, zadebljane proksimalne i medijalne falange, terminalne u vidu trnastih izvučenja od palca do III. prsta obiju šaka. Rengenska snimka lijevog stopala prikazala je atipičnu poziciju tarzometatarzalnih zglobova sa 6 metatarzalnih kostiju i 6 prstiju. Svi nalazi idu u prilog osnovnoj dijagnozi Ellis van Creveldog sindroma. Defekt interatrijskog septuma tipa ostium secundum je bez hemodinamskog značenja. Dijete je bez terapije u izvrsnom općem stanju otpušteno na kućnu njegu i planiranu operativnu korekciju malformacija šaka i stopala.
RASPRAVA
Ellis Van Creveldov sindrom je auotosomno recesivan poremećaj karakteriziran hondrodispalzijom, ektodermnom displazijom i polidaktilijom (6). U 50% slučajeva opisuje se pridružena prirođena srčana grješka (3). Najčešće je riječ o širokom defektu interatrijskog septuma tako da daje sliku jedinstvenog atrija (5). Geni, čije su mutacije i polimorfizmi odgovorni za nastanak bolesti, lokalizirani su na 4. kromosomu, što je objavljeno u literaturi 1996. (EVC1) (1) i 2002. (EVC2) (2) godine. U posljednje se vrijeme govori o mogućoj prenatalnoj dijagnostici hondroektodermalnih displazija (7), nalazom povećane nuhalne translucencije između 11. i 14. tjedna trudnoće ili nalazom suženog toraksa, skraćenih udova i polidaktilije na šakama, ultrazvuč nim pregledom već sredinom 2. tromjesječ ja trudnoće (8).
U našem slučaju dijagnoza je postavljena postnatalno, na osnovi nalaza suženog, izduženog toraksa, skraćenih udova, polidaktilije na šakama i lijevom stopalu, što je opisano u samo 10% slučajeva, uz displastič ne nokte te nekoliko neonatalnih zuba. Kongenitalna srčana grješka, preduktalna koarktacija aorte uz mali ASD II dijagnosticirana je u prvom tjednu života. Prema našim spoznajama dosad nije opisan niti jedan slučaj Ellis Van Creveldovog sindroma s infantilnom koarktacijom aorte i hemodinamski beznačajnim ASD II (9). Kod dječaka je učinjena operativna korekcija koarktacije u dobi od 13 dana i uspješna dilatacija rekoarktacije s gradijentom od 60-70 mmHg u dobi od 16 mjeseci. Dječak je u općem dobrom stanju i bez potrebe za medikamentnom terapijom upućen ortopedima radi korekcije malformacija šaka i stopala.
U hrvatskoj literaturi prvi slučajevi Ellis van Creveldovog sindroma opisani su još 1960. godine (10, 11), a potom još u nekoliko navrata (12, 13), pa je ovo i prilika da se napravi pregled kroz domaću literaturu. Osim toga, baš se ovaj sindrom opisuje u različitim udžbenicima kao primjer pridruženosti srčanih bolesti sindromnim oboljelnjima. Uz sindrome s anuploidijom (Down, Turner, Patau, Edwards.) i delecijske sindrome (DiGeorge, Williams-Beuren, brojni delecijski sindromi na različitim kromosomima uz pridružene srčane grješke), etioptogenezu srčanih bolesti u djece valja tražiti i na razini gena, a među njima, osim opisanog sindroma, nalazimo niz drugih sindromnih oboljenja vezanih za mutaciju gena (Noonan, Holt-Oram, Ivemark, Aarskog, Kartaganer) (14). Pacijenta je dobro prikazati i zato da se vidi kako iz vanjske fenotipije možemo naslutiti i srčanu fenotipiju, ali i stoga što svako pravilo ima iznimku kakva je nađena i ovdje. Naime, prema dostupnim literaturinm podatcima nije opisan Ellis van Creveldov sindrom s koarktacijom aorte. U etiopatogenezi srčanih bolesti genetika ima sve veće značenje, pa smatramo da prikaz ovog bolesnika može biti poučan s više različitih motrišta.



LITERATURA
1. Polymeropoulos MH, Ide SE, Wright M, Goodship J, Weissenbach J, Pyeritz RE, Da Silva EO, et al. The gene for the Ellis van Creveld syndrome is located on chromosome 4p16. Genomics 1996;35:1-5.
2. Galdzicka M, Patnala S, Hirshman MG, Cai JF, Nitowsky H, Egeland JA, Ginns EI. A new gene, EVC2, is mutated in Ellis-van Creveld syndrome. Molec Genet Metab 2002;77:291-5.
3. McKusick VA, Egeland JA, EldrigeR, Krusen DE. Dwarfism in the Amish. I. The Ellis-van Creveld syndrome. Bull Johns Hosp 1964;11: 306-36-
4. Biggerstaff RH, Mazaheri M. Oral manifestations of the Ellis van Creveld syndrome. J Am Dent Assoc 1968;77:1090-5.
5. Digilio MC, Marino B, Ammirati A. Cardiac malformations in patients with oral-facial-skeletal syndromes: clinical similarities with heterotaxia. Am J Med Genet 1999;84:350-6.
6. Ellis RWB, Ellis van Creveld S. A syndrome characterized by ectodermal dysplasia, polydactyly, chondro-dysplasia and congenital morbus cordis: report of three cases. Arch Dis Child 1940;15:65-84.
7. Venkat-Raman N, Sebire NJ, Murphy KW, Carvalho JS, Hall CM. Increased first-trimester fetal nuchal translucency thickness in association with chondroectodermal dysplasia (Ellis-Van Creveld syndrome). Ultrasound Obstet Gynecol 2005;25: 412-4.
8. Parilla BV, Leeth EA, Kambich MP, Chilis P, MacGregor SN. Antenatal detection of skeletal dysplasias. J Ultrasound Med 2003;22:255-8.
9. Ellis RWB, Andrews JD. Chondroectodermal dysplasia. J Bone Joint Surg 1962;44:626.
10. Kalafatić Z, Juretić M, Balog N. Syndroma Ellisvan Creveld. Rad Med Fak u Zagrebu 1960;8:39-48.
11. Reiner Ž, Oberiter V, Vidaković Z. Slučaj Ellis-Van Creveldovog sindrom. Jug Ped 1960;2:175-9.
12. Zergollern Lj, Begović D. Ellis-Van Creveld sindrom. Liječ Vjesn 1987;109:383-6.
13. Jelić N, Vuković-Mihuljec V, Jelić A. Ellis-Van Creveld sindrom. Liječ Vjesn 1989;111:270-2.
14. Rojnić-Putarek N, Malčić I. Sindromna oboljenja u kardioloških bolesnika, str. 51-89 u Malčić I. i sur., Pedijatrijska kardiologija – odabrana poglavlja