Infekcije dišnih putova u djece oboljele od sindroma stečene imunodeficijencije

U radu su opisana prva dva slučaja djece oboljele od AIDS-a u Hrvatskoj. Obje su bolesnice djeca seropozitivne, o intravenskim narkoticima ovisne majke, a HIV je prenesen vertikalnom transmisijom. Starija djevojčica oboljela je u dobi od 7 godina uz kliničku sliku Pneumocystis carinii pneumonije koja je unatoč mjerama liječenja imala fatalan ishod. Mlađa sestra oboljela je unutar prve godine života (bolest dijagnosticirana u dobi od 5 mjeseci kao generalizirana limfadenopatija, perzistirajuća kandidijaza, hepatomegalija i trombocitopenija), pod stalnom je terapijom zidovudinom uz zaštitu kotrimoksazolom. U članku je poseban osvrt dan na infekcije donjih dišnih putova s obzirom na njihovu veliku učestalost pri kliničkoj manifestaciji AIDS-a u djece
UVOD Infekcija humanim imunodeficijentnim virusom tip 1 (HIV) unatrag 15 godina jedan je od najvažnijih zdravstvenih problema s kojim se susreće svjetska zajednica. Posljednjih godina najveći porast broja oboljelih primjećuje se u žena generativne dobi (prijenos heteroseksualnim kontaktima) te u djece koja su zaražena vertikalnom transmisijom. Bolest se može manifestirati različitom simptomatologijom u dječjoj dobi, a najčešće bolesti su infekcije donjih dišnih putova, čemu posebno pogoduju imunodeficijencija i nezrelost imunosnog i respiratornog sustava (1). U djece s HIV-infekcijom, kao i u djece s nasljednom imunodeficijencijom, teške infekcije mogu biti uzrokovane organizmima koji nisu problem imunokompetentnom djetetu. Osobito su osjetljivi fetus i novorođenče čiji imunosni sustav nije sposoban u dovoljnoj mjeri proizvesti anti HIV T-limfocite te tako usporiti replikaciju virusa. Specifičnosti HIV-infekcija u djece su, osim vertikalnog prijenosa, limfocitni intersticijski pneumonitis, primoinfekcija oportunističkim organizmima, velika učestalost bakterijskih infekcija i manja prediktivna vrijednost broja CD4+ T-limfocita (2, 3).

Svrha je ovog rada opis prvih dvaju slučajeva djece oboljele od AIDS-a u Hrvatskoj uz poseban osvrt na respiratorne infekcije.
PRIKAZ BOLESNICA
Sedmogodišnja Č. T. primljena je u Kliniku zbog dugotrajnog produktivnog kašlja, febriliteta i mršavljenja. Ambulantno je primala simptomatsku terapiju. Kod dolaska je bila lošeg općeg stanja, febrilna (38.4°C), tahikardna, blijeda, eupnoična, astenična (15 kg, ispod 5 percentile za dob). Sluznica usne šupljine bila je prekrivena obilnim bijelim naslagama. Auskultatorno nad plućima bile su čujne difuzne krepitacije, izrazitije nad lijevom stranom. Limfni čvorovi nisu bili povećani. Dobili smo usmeni podatak da je majka seropozitivni ovisnik o intravenskim narkoticima. Majka u vrijeme porođaja još nije bila seropozitivna (podatak iz otpusnog pisma iz rodilišta u Amsterdamu). Djevojčica do sada nije primala krvne derivate. Oduvijek slabije uhranjena, anemična, sklona čestim respiratornim infekcijama (tri upale pluća) i upalama uha. Do prijma u našu ustanovu nije bila klinički obrađivana zbog mogućnosti HIV-infekcije.
Laboratorijski nalazi kod prijma: SE 138/145, Hb 95 g/L, L 9,4 x 106 (nes 0,07, seg 0,78, ly 0,09, mo 0,06). Proteinogram promijenjen u smislu povišenja gama i alfa 2-frakcije (gama 20,5, alfa 2 29,7 g/L). IGG 21,6 g/L, feritin 272 mcg/L. Sputum bakteriološki i na BK negativan. PPD negativan, markeri na hepatitis A, B i C negativni. Elisa na HIV i Western Blot pozitivni. Radiološki nalaz na plućima pokazuje desno bronhopneumonične promjene uz obostrano izražene sitnomrljaste infiltracije intersticijalne pneumonije. Liječili smo je parenteralno cefalosporinom treće generacije i oralnim antimikotikom te dolazi do poboljšanja općeg stanja uz pad febriliteta i regresiju auskultatornog nalaza na plućima. Desetog dana boravka potvrđen je pozitivan nalaz anti HIV (ELISA), zbog čega je bila otpuštena s odjela i upućena u Republički centar za AIDS. U međuvremenu je tijekom dva dana boravka izvan bolnice došlo do izrazitog pogoršanja stanja djeteta tako da je kod prijma u Kliniku za zarazne bolesti u Zagrebu bila febrilna, tahikardna i izrazito tahipnoična (do 100/min). Klinička slika i nalaz povišenog LDH govorili su u prilog PCP te je liječena kotrimoksazolom i kisikom, a bilo je potrebno uvesti i kortikosteroide. Iz sputuma je bio izoliran S. pneumoniae u čistoj kulturi pa je dobivala i amoksil + klavulansku kiselinu. Nakon liječenja došlo jedo poboljšanja kliničkog stanja i regresije radiološkog nalaza na plućima, uz značajan pad LDH u serumu. Broj CD4 534/mm 3, omjer CD4/CD8 0,58. Djevojčica je oboljelau dobi od 7 godina, sa slikom Pneumocystis carinii pneumonije uz superinfekciju sa S. pneumoniae. U vrijeme postavljanja dijagnoze imala je sljedeće prognostičke parametre: broj CD4 preko 500 (523?), omjer CD4 i CD8 0,58, vrijednost feritina više od 100 mcg/L. Vrijednost CD 4 Ly iznad 500 navodi se u literaturi kao povoljna, ali je broj CD 4 u djece manje pouzdani prediktor nego u odraslih, zbog većih oscilacija i mogućnosti naglog pada tijekom progresije bolesti. Omjer CD 4/CD 8 i povišena vrijednost feritina upućivali su na lošu prognozu odnosno progresiju bolesti(25, 26). Otpuštena je iz Klinike sa sljedećom terapijom: zidovudin, kotrimoksazol i aciklovir. U daljem tijeku djevojčica se nastavila liječiti u inozemstvu, gdje je i umrla godinu dana kasnije.
Početkom 1996. u Kliniku je primljena 21-mjesečna sestra. Mlađa sestra bila je u izrazito lošem općem stanju, adinamična, dehidrirana, blijeda, supfebrilna (37.5 st. C), tahipnoična do 100 u minuti, s urednim auskultatornim nalazom na srcu i plućima. Limfni čvorovi se nisu palpirali, jetra je bila palpabilna za 2 cm, a slezena rubom. Iz heteroanamnestičkih podataka doznajemo da je djevojčica seropozitivna (pretraga je bila učinjena u inozemstvu u petom mjesecu života kada je primljena zbog generalizirane limfadenopatije, perzistirajuće kandidijaze, hepatomegalije i trombocitopenije uz umjereni stupanj imunodeficijencije). Od tada je uzimala zidovudin, kotrimoksazol i pronizon.
Laboratorijski nalazi kod prijma : SE 57/79, E 3,9 x 1012, Hb 112 g/L, Hct 0.34, Tromb. 199 x 109, L 22,9 x 109, nes 0,26, seg 0,49, ly 0,13, mo 0,11, atip. ly 0,02. ABS: pH 7.38, pCO2 3.89 kPa, pO2 8.95 kPa, HCO3 17.0 mmol/L, BE -5.9 mmol/L. Rutinski biokemijski nalazi u granicama normale osim ureje 7,6 mmol/L. Anti HIV ELISA metodom - pozitivan. Radiološki na plućima vidljivo je desno hiloapikalno neoštro ograničeno trokutasto zasjenjenje bronhopneumoničnog procesa. Liječenje je bilo započeto kotrimoksazolom i metilprednizolonom uz parenteralnu rehidraciju. Drugog dana boravka bila je afebrilna, boljeg općeg stanja, s manjom frekvencijom respiracija. U poboljšanom stanju odlazi na liječenje u inozemstvo. Bolest je u mlađe djevojčice započela unutar prve godine života i po našim saznanjima djevojčica je pod trajnom antiretroviralnom terapijom uz profilaksu kotrimoksazolom. Opisana su dva slučaja HIV-pozitivnih sestara kod kojih je navjerojatnije došlo do vertikalne transmisije virusa, s time da je majka u vrijeme porođaja prvog djeteta još bila seronegativna. Heteroanamnestički se saznaje da su oba roditelja HIV-pozitivna.
RASPRAVA
Infekcije donjih dišnih putova najčešća su klinička prezentacija AIDS-a u djece, pa kod čestih i teških bakterijskih i virusnih respiratornih infekcija, a osobito kod infekcija uzrokovanih oportunističkim organizmima, moramo pomisliti na ovu bolest. U svijetu broj djece oboljele od AIDS-a neprestano raste, ponajprije na račun vertikalne transmisije kao glavnog načina prijenosa infekcije na dijete. To je pak rezultat porasta broja seropozitivnih žena generativne dobi (prijenos heteroseksualnim spolnim kontaktom) (2, 3, 4).
U drugoj godini života, kada počinju nestajati majčina protutijela, bakterijske infekcije u HIV-pozitivne djece javljaju se tri puta češće nego u zdrave djece. Najčešće su infekcije respiratornog sustava, a izolirani uzročnik Str. pneumoniae (5, 6). Klinička slika, auskultatorni nalaz te radiološki nalaz bakterijske pneumonije u HIV-pozitivne djece odgovara uobičajenomu. Lijek izbora su cefalosporini treće generacije ili u slučaju dobrog općeg stanja peroralni antibiotici širokog spektra (cefuroksim, cefiksim, amoksil + klav. kiselina). U slučaju neuspjelog liječenja treba isključiti druge uzročnike (Mycobacteria, virusi, gljivice). Radi prevencije bakterijskih infekcija u HIV-pozitivne djece provodimo aktivnu imunizaciju (H. influenzae, S. pneumoniae), pasivnu imunizaciju (IVIG) i antibiotsku profilaksu (penicilin, kotrimoksazol) (7, 8).
U djece s HIV-bolešću javlja se infekcija mikobakterije tuberkuloze deset puta češće nego u ostaloj populaciji. Danas se dijagnoza vrlo brzo i rano može postaviti PCR metodom. Kliničku sliku čine kašalj, povišena tjelesna temperatura i anoreksija (9, 10). Radiološki nalaz na plućima je nespecifičan i rijetko se vide kavitacije. U slučaju radiološkog nalaza milijarne tuberkuloze diferencijalnodijagnostički moramo posumnjati na limfocitni intersticijski pneumonitis (LIP) (11). Intenzivno liječenje tuberkulozne infekcije u trajanju od dva mjeseca provodi se trojnom terapijom (rifampicin, izoniazid, pirazinamid), a u slučaju višestruke rezistencije, koja nije rijetka, može se dodati kao četvrti lijek streptomicin ili etambutol. Liječenje se nastavlja dvojnom terapijom (izoniazid, rifampicin) u ukupnom trajanju 9 do 12 mjeseci. U zemljama s visokom prevalencijom tuberkuloze preporuča se aktivna imunizacija BCG-cjepivom (12, 13).
U 11 do 14% djece s HIV-bolešću zapažena je infekcija netuberkuloznim mikobakterijama (rizičnu grupu čine djeca s brojem CD4 + ispod 100 st/ml. Najčešće se sreće Mycobacterium avium- intracellulare complex (MAC) (90%). Plućna bolest javlja se u sklopu sistemske bolesti i manifestira pojavom respiratornog distresa s radiološkim nalazom difuznih ili nodularnih infiltrata. Dijagnoza se postavlja kultivacijom organizma iz krvi ili koštane srži s obzirom na to da je trajno prisutna bakteriemija. Uobičajena terapija je kombinacija makrolida s najmanje još jednim lijekom (rifampicin, ciprofloksacin). U djece s CD4 + d st/ml preporuča se, analogno odraslima, profilaksa peroralnim rifabutinom. Učinak ovog protokola u djece tek treba evaluirati (14, 15).
Najčešći uzročnik oportunističkih infekcija, u djece inficirane HIV-om osobito u prvoj godini života, jest Pneumocystis carinii. P. carinii je ubikvitarni organizam, široko rasprostranjen (75% zdrave djece ima protutijela na P. carinii do 4. godine života). Dojenčad inficirana HIV-om s Pneumocystis carinii pneumonijom (PCP) imaju lošu prognozu sa srednjim periodom preživljavanja od 2 mjeseca, što se tumači primoinfekcijom (kod veće djece i odraslih radi se o reaktivaciji oportunističke infekcije) (1, 17, 18). U kliničkoj slici prevladavaju tahipneja, dispneja, kašalj, febrilitet i slabije uzimanje hrane. Na snimci pluća vide se difuzni alveolarni infiltrati, ali radiološki nalaz može biti i normalan unatoč naglašenim kliničkim simptomima (19).
Diferencijalnodijagnostički treba isključiti druge difuzne pneumonije (citomegalovirus, adenovirus), LIP te kardiogeni edem pluća (1, 18). Uzročnika dokazujemo imunofluorescentnom pretragom iz nazofaringalnog aspirata (dvije trećine pozitivnih nalaza) i bronhoalveolarnog lavata.U slučaju negativnog nalaza definitivna dijagnoza P. carinii pneumonije zahtijeva dokazivanje uzročnika u donjim dišnim putovima transbronhijalnom ili otvorenom biopsijom pluća (20). Liječenje (u trajanju od najmanje 21 dan) započinje se parenteralnim kotrimoksazolom. U slučaju alergije ili izostanka efekta unutar 5 do 7 dana, treba dati pentamidin intravenozno. Steroidi smanjuju mortalitet i mogu se dati odmah nakon postavljanja dijagnoze. Ako se stanje djeteta uz navedenu terapiju pogoršava, treba misliti na mogućnost kombinirane infekcije s citomegalovirusom te uvesti ganciklovir (16). U sumnji na istodobnu bakterijsku infekciju treba dati odgovarajući antibiotik. Nužne su i potporne mjere kao što su kisik, intravenski reducirana tekućina i po potrebi mehanička ventilacija. Nakon prve epizode PCP provodi se profilaksa kotrimoksazolom. Sva djeca rođena od HIV-pozitivnih majki dobivaju kotrimoksazol od četvrtog tjedna života dok se ne potvrdi ili isključi inficiranost. Kod djece koja dobivaju zidovudin radi sprečavanja vertikalne transmisije, profilaksa kotrimoksazolom započinje u 7. tjednu života, nakon ukidanja zidovudina. U slučaju alergije može se dati dapson ili pentamidin, koji je manje efikasan (1,21, 22, 23).
Virusi koji inače u djece uzrokuju blage infekcije, u djece s AIDS-om mogu izazvati tešku bolest. Kao uzročnici agresivnog pneumonitisa najčešće se spominju citomegalovirus i adenovirus. Radi se ponajprije o primoinfekciji (vertikalna transmisija, dojenje, bliski kontakt). U djece se razvijaju pneumonitis, hepatitis ili teška diseminirana bolest, za razliku od odraslih kod kojih je češća reaktivacija virusa. Klinička sumnja potvrdjuje se kulturom virusa iz urina, određivanjem specifičnih IgM-antitijela i imunofluorescencijom na rani antigen iz bronhoalveolarnog lavata, nazofaringalnog aspirata i urina. Liječenje se provodi parenteralno ganciklovirom. Intenzivno liječenje traje 21 dan, a slijedi duga terapija održavanja. Peroralna terapija održavanja u djece još se ispituje. Upotrebljava se i foskarnet kao dodatni lijek ili kao zamjena za ganciklovir (2, 16). U HIV-pozitivne djece varicella zoster virus izaziva teški pneumonitis, a osobito u uznapredovalom AIDS-u. U slučaju kontakta treba unutar 96 sati dati varicella-zoster imunoglobulin, a liječenje bolesti aciklovirom treba započeti što ranije (17). Virus morbila može izazvati vrlo tešku pneumoniju bez tipičnog osipa uz mogući letalni ishod te je aktivna imunizacija obavezna u sve HIV-djece (2).
Limfocitni intersticijski pneumonitis (LIP) - čest je problem u djece s vertikalno prenesenom HIV-infekcijom. Rijetko se javlja u odraslih HIV-bolesnika te u starije djece koja su zaražena drugim putem (krvni produkti, spolni odnosi). Obično se dijagnosticira u drugoj godini života i javlja se u četvrtine djece oboljele od AIDS-a, a uzrok nije jasan. Postoje podaci o vezi između infekcije Epstein-Barrovim virusom i LIP-a (24). LIP je karakteriziran difuznom infiltracijom limfoidnih stanica u interalveolarna septa bez destrukcije plućne arhitekture (2, 25). U djeteta mlađeg od dvije godine može se naći abnormalan radiološki nalaz u odsutnosti respiratorne simptomatologije. U većeg djeteta LIP se manifestira sporim razvojem respiratornog distresa s generaliziranom limfadenopatijom, hepatosplenomegalijom i povećanjem parotida. Respiratorna simptomatologija obično je posljedica udruženih bakterijskih infekcija. Moguć je razvoj bronhiektazija s dispnejom, kroničnim kašljem i pojavom kroničnog respiratornog zatajenja što može rezultirati plućnom hipertenzijom i kroničnim plućnim srcem. Dijagnoza LIP-a postavlja se klinički, a invazivna dijagnostika je rezervirana kod atipičnih formi. Radiološki je vidljiva naglašena hilarna limfadenopatija i nodularni infiltrati. Liječe se komplikacije, odnosno rekurentne infekcije, bronhiektazije, adenoidna i tonzilarna hipertrofija, plućna hipertenzija i plućno srce. Specifična terapija je ograničena. Postoje neka izvješća o dobrom učinku klorokina i antiretroviralnih lijekova kao što je zidovudin, ali je nužna daljnja evaluacija učinka tih lijekova (2, 26).
U sklopu HIV-infekcija dječje dobi sreću se i sistemske gljivične infekcije koje relativno rijetko izazivaju plućne bolesti. Medicinska znanost ulaže velike napore i sredstva u borbu protiv AIDS-a. Uz istraživanja lijekova i raznih protokola liječenja, važnu ulogu imaju klinička istraživanja pokušaja sprečavanja vertikalne transmisije. Nove dijagnostičke metode (PCR, određivanje p 24 antigena, kultivacija virusa) omogućuju ranu i pouzdanu detekciju HIV-pozitivnih trudnica i njihove novorođenčadi (3, 27, 28). Davanjem zidovudina trudnicama (od detekcije seropozitivnosti do porođaja) i novorođenčetu tijekom 6 tjedana, može se značajno smanjiti broj inficirane novorođenčadi (prema podacima iz literature, s 25% na 8%). U tijeku su i studije s upotrebom dvaju ili triju antiretroviralnih lijekova po analognom protokolu. U prevenciji respiratornih infekcija novijeg je datuma primarna prevencija P. carinii pneumonije davanjem kotrimoksazola svoj novorođenčadi HIV-pozitivnih majki od navršenih mjesec dana (odnosno od sedmog tjedna onima koji do šestog tjedna primaju zidovudin radi sprječavanja vertikalne transmisije). Spomenimo i profilaksu infekcija netuberkuloznim mikobakterijima, davanjem peroralnog rifabutina. Na žalost, i uza sve napore do devete godine života preživljava samo 50% oboljele djece (29, 30, 31, 32, 33, 34).
ZAKLJUČAK
Najveći porast broja oboljelih od AIDS-a zabilježen je kod prijenosa virusa heteroseksualnim kontaktom i vertikalnom transmisijom tako da se očekuje u sljedećim godinama još veći porast broja oboljele djece. Sigurno je da Hrvatska toga neće biti pošteđena. Naši napori moraju biti usmjereni prema što bržem prepoznavanju bolesti, uključivanju u svjetske trendove glede rane detekcije, uvođenja profilakse i novih lijekova, a svi zajedno moramo raditi na edukaciji pučanstva kako bi se što više smanjila mogućnost prijenosa HIV-a.