Semilobarna holoprozencefalija – perinatalni ishod

Holoprozencefalija nastaje zbog nerazdvajanja prozencefalona u cerebralne hemisfere i lateralne ventrikule, u razdoblju od četvrtog do osmog tjedna gestacije. Veliki broj slučajeva je udružen s težim malformacijama mozga i lica, koje mogu biti nespojive sa životom i često dovesti do intrauterine smrti. U novorođenčadi se također mogu opaziti malformacije očiju, nosa i gornje usne, s normalnim ili graničnim odstupanjima u razvoju, konvulzijama, motornim ispadima i endokrinom disfunkcijom. Prikazana je semilobarna holoprozencefalija u terminskog ženskog novorođenčeta, što je u drugom satu života dijagnosticirano ultrazvukom mozga, a dijete je rođeno iz nekontrolirane trudnoće. Novorođenče je pokazivalo znakove teške porođajne asfiksije, uz tešku metaboličku acidozu i nestabilne vitalne znakove. Nije nađena facijalna dizmofrija ni druge malformacije. Nakon nekoliko pokušaja kompletne kardiopulmonalne resuscitacije, novorođenče je u šestom satu života preminulo u kardiorespiratornom arestu. Smatramo da je moguće produžiti perinatalno preživljavanje djece redovitim kontrolama u trudnoći, kako bi se na vrijeme planirao porođaj i adekvatna neonatalna skrb. Holoprozencefalija (HPE) podrazumijeva strukturnu anomaliju mozga u kojoj se zametna osnova za mozak (prozencefalon) ne podijeli u dvije zasebne hemisfere i pripadajuće ventrikule, u razdoblju izmeđ u četvrtog i osmog tjedna gestacije (1). HPE nije jedinstven pojam, već uključ uje nekoliko anatomskih varijanti: alobarnu HPE (postoji samo jedan ventrikul- single ventricle; bez podjele moždanih hemisfera); semilobarnu HPE (lijevi i desni frontalni i parijetalni režanj su spojeni, a interhemisferična fisura naznačena je samo posteriorno); te lobarnu HPE (veći dio moždanih hemisfera i lateralnih ventrikula su odvojeni, a većina rostralnog dijela telencefalona, kao i frontalni režnjevi su spojeni, posebno ventralno). Alobarni oblik HPE ima najtežu klinič ku sliku i najmanju stopu preživljavanja. Osim navedenih fenotipskih inačica, B a r k o v i c i Q u i n t spominju još jednu – sintelencefaliju (middle interhemisferic fusion variant – MIHF), u kojoj postoji nepotpuna separacija stražnjeg frontalnog i parijetalnog režnja, s različitim stupnjem razvijenosti talamusa i bazalnih ganglija, te parcijalnom agenezom korpusa kalozuma (2).
Prema E d i s o n u i M u e n k e u incidencija ove malformacije u embrionalnom razdoblju je 1:2.500, što obično završ ava ranim spontanim pobačajem. U novorođenčadi se javlja s incidencijom oko 1:10.000 do 1:20.000. Istraživanje provedeno u Texasu u razdoblju od 1999.-2002. godine pokazalo je da je učestalost HPE 1.21 na 10.000 porođaja (3). U djevojčica je incidencija dvostruko veća nego u dječaka i četiri puta češća u majki mlađih od 18 godina života (4). Pridružene malformacije i klinička simptomatologija HPE je često udružena sa cijelim spektrom kranoifacijalnih malformacija, koje se pojavljuju u čak 80% slučajeva. HPE je najčešća dijagnoza u novorođenačkom razdoblju u djece s jasnom facijalnom dizmorfijom (5).
U većini slučajeva postoji korelacija između facijalnih abnormalnosti i podtipova HPE, ali je zamijećen i određen broj slučajeva s potpuno urednom facijalnom morfologijom, i to se posebno odnosi na blaže slučajeve i one kod kojih je potvr- đena mutacija u genu ZIC2. Mutacija u genu GLI2 također nije povezana s drugim anomalijama središnjeg živčanog sustava, ali djeca imaju hipopituitarizam (6). Pridružene malformacije središnjeg živčanog sustava nisu specifično vezane za HPE, a često se mogu javiti i neke od anomalija središnje linije: nepodijeljeni talamusi, ageneza korupsa kalozuma, kalozalna dizgeneza, odsutnost septuma pelluciduma, nedostatak olfaktornog bulbusa (arinencefalija) i olfaktornog trakta, makrocefalija, hidrocefalus, Dandy-Walkerova malformacija, ekstracerebralna cista, poremećaji migracije neurona, retinoblastom, fenotipske anomalije Willisijeva kruga i kaudalna dizgeneza (7). UZ HPE javljaju se i malformacije oka, najčešće kiklopija i etmocefalija – ekstremni okularni hipotelorizam s odvojenim i uvučenim orbitama, te kolobom šarenice. Malformacije nosa variraju od potpune ageneze, ageneze samo nosnih hrskavica do cebicefalije-malog i ravnog nosa. Najčešće anomalije nepca su medijalni rascjep nepca, rascijepljena uvula, jedan centralni maksilarni incizor, a može nedostajati i gornji labijalni frenulum (8). Pojava kliničkih simptoma je ovisna o tipu HPE-a, te pridruženim anomalijama. Sva djeca imaju manje ili više izraženo zaostajanje u neurološkom razvoju, sa čestom pojavom konvulzija i hidrocefalusa (9).

Čest je i nizak rast te slabo napredovanje na tjelesnoj masi, čemu pridonosi blaži deficit hormona rasta i česte kromosomske abnormalnosti. Veliki broj djece rađa se s normalnom tjelesnom masom, duljinom i opsegom glave, a do zastoja u rastu dolazi vrlo rano, već u prvom mjesecu života (10).
Hranjenje je velik problem u djece s HPE-om. Djeca su često hipotonična sa slabim refleksom sisanja, što je često pogorš ano pridruženim neurološkim simptomima, od letargije, konvulzija, nuspojava lijekova i djetetovog slabog interesa za hranu (11). Rizik od moguće aspiracije povećava česta udruženost s gastroezofagealnim refluksom, nekoordinirano gutanje, česte stanke pri hranjenju i česta zagrcavanja.
Hipotalamička disfunkcija može dovesti do nestabilnosti u održavanju tjelesne temperature, srčane akcije, respiracija te otežanog gutanja (12). H a h n i s u r. su prikazali učestalost i vrstu hormonskih poremećaja u djece s HPE-om (13). U klasičnim slučajevima HPE, u 70% slučajeva javlja se dijabetes insipidus, čija je klinička slika ovisna o težini osnovne bolesti i cjelovitosti hipotalamusa. Najčešće se javlja disfunkcija hormona prednjeg režnja hipofize. Hipotiroidizam je identificiran u 11% slučajeva, hipokorticizam u 7%, a deficit hormona rasta u 5%.
Ukoliko je malformacija teža, djeca gotovo bez iznimke imaju kratko vrijeme preživljavanja, najviše do početka rane dojenačke dobi. Oko 50% djece s alobarnom HPE umire u prva četiri mjeseca života, a ostalih 20% djece do kraja prve godine. Kod izolirane semilobarne HPE bez drugih značajnijih anomalija, oko 50% djece doživi prvu godinu života (14). Etiologija holoprozencefalije Holoprozencefalija može biti uzrokovana djelovanjem okolišnih čimbenika ili različitih kromosomskih promjena. Od okolišnih čimbenika najčešći uzrok je majčin dijabetes koji za 200 puta povećava mogućnost nastanka HPE-a (15). Ostali mogući teratogeni čimbenici su alkohol, retinoična kiselina, salicilati i iradijacija, ali je to zasad potvrđeno samo na animalnim modelima (16). Novije studije E d i s o n a i M u e n k e a upozorile su na to da tvari koje snižavaju razinu kolesterola u trudnice, kao npr. statini, mogu povećati učestalost HPE-a (17). Kolesterol je nužan za funkciju gena SHH (human sonic hedgehog) (18). K i l i c i s u r. su opisali pojavu semilobarne HPE udruženu s cebocefalijom, hipotelorizmom, nepodijeljenom nosnom šupljinom i urednim kariotipom. Međutim, u ovom slučaju riječ je bila i o prirođ enoj infekciji TORCH (toxoplazmoza, rubeola, citomegalovirus, herpes), pa se otvara pitanje infektivne etiologije u nastanku HPE-a (19).
Uzroci mogu biti i u kromosomskim promjenama, koje su prisutne u oko 25-50% slučajeva, a nisu specifične za HPE (20). Numeričke kromosomske abnormalnosti uključuju trisomiju 13, trisomiju 18 i triploidije. Strukturne kromosomske abnormalnosti zahvaćaju sve kromosome, a najčešće se viđaju delecije i duplikacije sljedećih kromosoma i genskih lokusa: 13q, del(18p), del(7)(q36), dup(3)(p24-pter), del(2)(p21), del(21)(q22.3) (21). S genetskog aspekta, uzrok holoprozencefalije može biti mutacija samo jednog gena, pa se govori o monogenski nasljednim bolestima, pri čemu treba razlikovati sindromsku od nesindromske HPE (22). Postoji više od 25 monogenskih bolesti koje su svaka zasebno vrlo rijetke, a prema načinu nasljeđivanja kategorizirane su u autosomno dominantne (Pallister- Hallov sindrom, Rubenstein-Taybiov sindrom, Kallmanov sindrom, Martinov sindrom, Steinfeldov sindrom), autosomno recesivne ( sindrom pseudotrisomija 13, Smith-Lemli-Opitzov sindrom, Meckelov sindrom, sindromi Genoa, Lambotte i hidroletalni), i multifaktorske ( sindrom mikrotija-anotija). Sindromska holoprozencefalija je dio nekog od navedenih sindroma.
Nesindromska HPE najbolje se može objasniti na molekularno-genskoj osnovi, a nasljeđuje se autosomno dominantno ili je nastala kao rezultat promjena de novo. Fenotipske karakteristike u djece s mutacijama su ekstremno varijabilne, od teške alobarne HPE do jedinki normalnog fenotipa. Metodom FISH (fluorescence in situ hybridisation) mogu se otkriti submikroskopske delecije kromosoma odgovorne za pojavu HPE-a (geni SHH, ZIC2, SIX3, TGIF, PTCH) (23).
Dijagnostički postupci kod holoprozencefalije Dvodimenzionalnom i trodimenzionalnom tehnikom ultrazvučnog prikaza, u gestacijskoj dobi od 16. do 30. tjedna, L a i i s u r . su sa 100%-tnom pouzdanošć u dijagnosticirali alobarnu HPE, od čega je 64.7% fetusa imalo i pridružene facijalne anomalije. U 11.7% slučajeva bila je riječ o blizanačkoj trudnoći, sa zahvać enim samo jednim blizancem (24, 25). B u l l e n i s u r. smatraju da se prenatalnim rutinskim ultrazvučnim probirom može otkriti oko 86% slučajeva HPE-a (26). Međutim, S t a s h i n k o i s u r . izvještavaju da je oko 22% ostalih oblika holoprozencefalije otkriveno prije porođaja, pa smatra da je ultrazvučna dijagnostika samo orijentacijska metoda u isključivanju ove malformacije (27). Ultrazvučna dijagnostika često je metoda probira prema daljnjoj slikovnoj obradi mozga, jer postoje čimbenici koji mogu ometati jasnoću ultrazvučnog pregleda, kao npr. kretnje čeda, oligohidramnion i debljina majke. Stoga se u nejasnim slučajevima preporuča upućivanje trudnice na pregled magnetskom rezonancijom. U djece se daje prednost slikovnim metodama prikaza, CT mozga i MRI, kojima je s velikom preciznošću moguće definirati anatomske inačice ove malformacije, kao i pridružene anomalije središ njeg živčanog sustava.
Perinatalni ishod semilobarne holoprozencefalije – prikaz slučaja Pred porođaj u bolnicu se javlja 23-godišnja prvorotkinja s anamnezom jakih bolova u trbuhu i jačim vaginalnim krvarenjem od unatrag četiri dana. Najprije se javila kirurgu koji nakon pregleda ženu upućuje u rađaonicu, utvrdivši da je porođaj u tijeku. Anamnezom žena negira trudnoću, nije joj poznat podatak o posljednjoj menstruaciji, kaže da nije osjetila nikakvo micanje čeda tijekom cijele trudnoće, a da u trudnoći nije obavila nijedan ginekološki ni ultrazvučni pregled. U nekoliko trudova porođeno je žensko novorođenče sa znakovima donošenosti, porođajne mase 3450 g, porođajne duljine 57 cm (mjereno 3 puta), opsega glave 34 cm, bez vidljivih vanjskih malformacija. Koža je obilno imbibirana žutozelenim zaudarajućim sadržajem. Pupkovina nekrotična, ciglaste boje, na dodir se raspada, razabiru se tri krvne žile. Novorođenče je nakon porođaja nekoliko puta slabašno zaplakalo, mlohavo, naznačeno cijanotično. Vrijednost indeksa Apgar bila je 2/3. Nakon prve minute prestaje disati, uz prestanak rada srca. Uz reanimaciju i mehaničku ventilaciju te uvođenje umbilikalnog katatera i medikamentoznu potporu, dolazi do uspostave srčane akcije, koja se stabilizira na 100/min, a iznad prekordija se registrira holosistolički šum intenziteta I.-II./VI. Iz dišnih putova i želuca aspiriran je srednje obilan zamućeno zelenkast sadr- žaj. Dijete je smješteno u inkubator s postavljenim centralnim venskim putem i opservirano. U početku diše spontano, ali iregularno, što se izmjenjuje s kraćim fazama urednog disanja. Prvi acidobazni status pokazuje znakove teške metabolič ke acidoze uz razinu glukoze u krvi od 12 mmol/L.
Postupno dolazi do oporavka srčane akcije na oko 140/min, a dijete diše pravilnije, ružičaste je boje kože, ali i dalje hipotonično. Sljedeći nalaz acidobaznog statusa upućuje na neznatnije poboljšanje. Učinjen je UZV mozga koji je pokazao samo tračke slabo diferencirane mozgovine pritisnute uz rub lubanjske jame te veliki ventrikul, naznačeno podijeljen u gornjem dijelu. Mali mozak se uredno prikazuje (slike 1 i 2). Novorođenče nije razvijalo konvulzije.
Unatoč intenzivnom monitoringu, terapiji kisikom i antibioticima, dijete progresivno sve više plavi, iregularnije diše uz pad saturacije kisikom sve do 29%, što se bilježi na pulsnom oksimetru. Dijete ulazi u kardiorespiartorni arest pa se ponovo reanimira. U drugom navratu medikamentozne reanimacije i kontinuirane strojne ventilacije više nije bilo moguće vratiti srčanu akciju i disanje te se proglaš ava djetetova smrt.
Provedena je obdukcija djeteta, kojom je nađena prethodno ultrazvučno verificirana malformacija mozga- semilobarna holoprozencefalija (slike 3 i 4). Na preparatu su prikazani tračci slabo diferencirane mozgovine pritisnute uz rub lubanje, a na sagitalnom presjeku velika šupljina moždanih klijetki, djelomično spojenih u području frontalnog režnja. Neonatalog je bio prisutan obdukciji, te se posebno tragalo za pridruženim anomalijama. Nađen je perzistentni ductus Botalli. U prsištu i abdomenu su bile manje količine izljeva, dok su oba plućna krila makroskopski bila zelenosmeđa, a na presjeku se iz dišnih putova cijedio zelenkasti zaudarajući sadržaj. Poslije je histološ ki potvrđena bronhopnemonija. Bubrezi su obostrano pokazivali znakove akutne kongestije. Patohistološkim pretraž ivanjem posteljice nađene su brojne kalcifikacije i infarkti uz obilnu infiltraciju neutrofilima, a plodovi ovoji su pokazivali znakove korioamnionitisa.

RASPRAVA
Prikazali smo semilobarnu holoprozencefaliju u donošenog ženskog novorođ enčeta, koje je rođeno iz nekontrolirane prve trudnoće mlade majke. Majka nije znala za trudnoću niti ju je kontrolirala, a krvarenje koje je počelo četiri dana pred porođaj pospješilo je prodor infekcije i razvoj korioamnionitisa u inače upitnoj prognozi (28).
O tome svjedoči gotovo nekrotična pupkovina i vulnerabilni, u potpunosti zamućeni plodovi ovoji s brojnim infarktima. Loš mehanizam prilagodbe inače makroskopski urednog donošenog djeteta odmah nakon porođaja, protumačili smo aspiracijom mekonijske plodne vode. Pitanje je i intrauterinih povremenih masivnijih aspiracija, jer je HPE često udružena s gastroezofagealnim refluksom. Nakon naših intervencija dijete se počelo stabilizirati, ali dva sata poslije porođaja ulazi u stanje ireverzibilne kardiorespiratorne dekompenzacije. Unatoč promptno započetoj antibiotskoj terapiji i prethodnoj temeljitoj toaleti dišnih putova, dijete je imalo histološke znakove bronhopnemonije. Osjetljivosti dišnih putova i njihovoj otežanoj prilagodbi ne pogoduje samo osnovna malformacija središnjeg živčanog sustava već i niz drugih nepovoljnih čimbenika: nekontrolirana trudnoća, krvarenje pred porođaj uz razvoj korioamnionitisa, moguće pridružene malformacije, kao i aspiracija mekonijskog sadr- žaja.
Mnogo je pitanja koja se nameću klinič aru u postupku dijagnostike i zbrinjavanja djeteta s prezentiranim perinatalnim tijekom. Pitanje je i ultrazvučne dijagnostike, koja bi možda mogla otkriti da je riječ o ovoj malformaciji, jer je već spomenuto da je postotak uspješnog otkrivanja ove malformacije različit i upitan (29). S obzirom na dob majke i na činjenicu da je prvorotkinja bez posebnih pernatalnih rizičnih čimbenika, vjerojatno ne bi postojala indikacija za prethodnu genetsku obradu, pa se time smanjuje moguć nost prenatalne dijagnostike. U majke je nakon porođaja obavljena provjera profila GUK-a i OGTT-a koji su bili uredni. Uz pretpostavku da je trudnoća uredno kontrolirana i da se malformacija otkrila prije porođaja, moglo se pristupiti planiranom vođenju pretporođajnog doba i izbjegavanju popratnih komplikacija djeteta, koje je već ugroženo postojanjem malformacije središnjeg živčanog sustava (30). Time bi se vjerojatno moglo utjecati na dulje perinatalno preživljavanje (31). Za neonatologa je poseban izazov zbrinjavanja i daljnje dijagnostike takvog djeteta nakon porođaja (32). Prije svega valja tragati za vidljivim malformacijama koje bi mogle ugroziti djetetov život. Potom treba učiniti dodatnu slikovnu dijagnostiku (CT , MRI mozga) koja će pokazati o kojoj je vrsti malformacije riječ, ali će prikazati i morfologiju pituitarne regije. Uobičajeni postupak uzimanja osnovnih antropometrijskih mjera novorođen- četa ovdje posebno dobiva na važnosti, radi praćenja djetetovog daljnjeg rasta i uspoređivanja s vrijednostima kod poro- đaja. U našem slučaju, duljina djeteta na porođaju je bila 57 centimetara, što je iznad 95. centile za gestacijsku dob, dok su masa i opseg glave bili primjereni gestacijskoj dobi i spolu djeteta.
Nakon stabilizacije djeteta treba obratiti pozornost na mogućnosti njegova hranjenja i postojanje zapreka pri tome, što može biti često udruženo s ovom malformacijom, pa eventualno modificirati i prilagoditi način djetetove prehrane. Treba paziti na pojavu konvulzija i na vrijeme prepoznati moguća odstupanja u hormonskom i elektrolitskom statusu. Dijete s teškom malformacijom središ njeg živčanog sustava zahtijeva timski pristup, prije svega ginekologa, opstetri- čara, neonatologa i anesteziologa, ali i provođenje pravodobnih javnozdravstvenih mjera uz aktivno sudjelovanje pojedinaca i odgovorno roditeljstvo.

LITERATURA
1. Thakur S, Singh R, Pradhan M, Phadke SR. Spectrum of holoprosencephaly. Indian J Pediatr 2004; 71:593-7.
2. Barkovich AJ, Quint DJ. Middle interhemispheric fusion: an unusual variant of holoprosencephaly. AJNR Am J Neuroradiol 1993;14(2):431-40.
3. Texas Department of State Health Services. Texas birth defects registry report of birth defects among 1999-2002 deliveries. 2005.
4. Olsen CL, Hughes JP, Youngblood LG, Sharpe- Stimac M. Epidemiology of holoprosencephaly and phenotypic characteristics of affected children: New York State, 1984-1989. Am J Med Genet 1997;73(2):217-26.
5. Plawner LL, Delgado MR, Miller LS, Levey EB, Kinsman SL, Barkovich AJ, Simon EM, Clegg NJ, Sweet VT, Stashinko EE, Hahn JS. Neuroanatomy of holoprosencephaly as predictor of function: beyond the face predicting the brain. Neurology 2002; 59(7):1058-66.
6. Croen LA, Shaw GM, Lammer EJ. Risk factors for cytogenetically normal holoprosencephaly in California: a population-based case-control study. Am J Med Genet. 2000;90(4):320-5.
7. Simon EM, Hevner RF, Pinter JD, Cleeg NJ, Delgado M, Kinsman SL, Hahn JS, Barkovich AJ. The middle interhemispheric variant of holoprosencephaly. AJNR Am J Neuroradiol 2002;23(1):151-6.
8. Berry SM, Gosden C, Snijdres RJ, Nicolaides KH. Fetal holoprosencephaly: associated malformations and chromosomal defects. Fetal Diagn Ther 1990;5;92-9.
9. Granato L, Pinto CF, de Castro NP Jr, Rocha A, Bellido Rios OA. Holoprosencephaly-report of two cases. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2005;69:1563-8. 10. Hediger ML, Oyerpeck MD, McGlyn A, Kuczmarski RJ, Muarer KR, Davis WW. Growth and fatness at three to six years of age of children born small- or large-for-gestational age. Pediatrics 1999;104(3):33.
11. Joo GJ, Beke A, Papp C, Toth-Pal E, Szigeti Z, Ban Z, Papp Z. Prenatal diagnosis, phenotypic and obstetric characteristics of holoprosencephaly. Fetal Diagn Ther 2005;20(3):161-6.
12. Cameron FJ, Khadilkar VV, Stanhope R. Pituitary dysfunction, morbidity and mortality with congenital midline malformation of the cerebrum. Eur J Pediatr 1999;158(2):97-102.
13. Hahn JS, Hahn SM, Kamman H, Barkovic AJ, Cleeg NJ, Delgado MR, Levey E. Endocrine disorders associated with holoprosencephaly. J Pediatr Endocrinol Metab 2005; 18:935-41.
14. Hahn JS, Plawner LL. Evaluation and management of children with holoprosencephaly. Pediatr Neurol 2004;31(2):79-88.
15. Chen CP. Perinatal identification of caudal regression syndrome and alobar holoprosencephaly in pregnancies with poor maternal metabolic control. Genet Couns 2004;15(4):485-8 16. Cohen MM Jr, Shiota K. Teratogenesis of holoprosencephaly. Acta J Med Genet 2002;109:1-15.
17. Edison R. Muenke M. The interplay of genetic and environmental factors in craniofacial morphogenesis: holoprosencephaly and the role of cholesterol. Congenit Anom 2003;43(1):1-21.
18. Dubourg C, Lazaro L, Pasquier L, Bendavid C, Blayau M, LeDeff F, Durou MR, Odent S, David V. Molecular screening of SHH, ZIC2, SIX3, and TGIF genes in patients with features of holoprosencephaly spectrum: Mutation review and genotype-phenotype correlations. Hum Mutat 2004;24(1):43-51.
19. Kilic N, Yazici Z. A case of holoprosencephaly and cebocephaly associated to torch infection. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2005;69:1275-8.
20. Nanni L, Schelper RL, Muenke MT. Molecular genetics of holoprosencephaly. Front Biosci 2000;5:334-42.
21. Wallis D, Muenke M. Mutations in holoprosencephaly. Hum Mutat 2000;16:99-108.
22. Tanaka T, Gleeson JG. Genetics of brain development and malformation syndromes. Curr Opin Pediatr 2000;12:523-8.
23. Hehr U, Gross C, Diebold U, Wahl D, Beudt U, Hiedeman P, Hehr A, Mueller D. Wide phenotypic variability in families with holoprosencephaly and a sonic hedgehog mutation. Eur J Pediatr 2004;163: 347-52.
24. Stagiannis KD, Sepulveda W, Bower S. Early prenatal diagnosis of holoprosencephaly: the value of transvaginal ultrasonography. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995;61(2):175-6.
25. Lai TH, Chang CH, Yu CH, Kuo PL, Chang FM. Prenatal diagnosis of alobar holoprosencephaly by two-dimensional and three-dimensional ultrasound. Prenat Diagn 2000;20:400-3.
26. Bullen PJ, Rankin JM, Robson SC. Investigation of the epidemiology and prenatal diagnosis of holoprosencephaly in the North of England. Am J Obstet Gynecol 2001;184(6):1256-6.
27. Stashinko EE, Clegg NJ, Kammann JA, SWeet JT, Delgado MR, Hahn JS, Levey EB. A retrospective survey of perinatal risk factors of 104 living children with holoprosencephaly. Am J Med Genet A 2004;128:114-9.
28. Joo GJ, Beke A, Papp C, Toth-Pal E, Szigeti Z, Ban Z, Papp Z. Prenatal diagnosis, phenotypic and obstetric characteristics of holoprosencephaly. Fetal Diagn Ther 2005;20:161-6.
29. Hahn JS, Pinter JD. Holoprosencephaly: genetic, neuroradiological, and clinical advances. Semin Pediatr Neurol 2002;9:309-19.
30. McAbee GN, Chan A, Erde EL. Prolonged survival with hydranencephaly: report of two patients and literature review. Pediatr Neurol 2000;23:80-4. 31. Covington C, Taylor H, Gill C, Padaliya B, Newman W, Smart JR 3rd, Charles PD. Prolonged survival in hydranencephaly: a case report. Ten Med 2003;96:423-4.
32. Hahn JS, Plawner LL. Evaluation and management of children with holoprosencephaly. Pediatr Neurol 2004;31:79-88.