Oralna rehidracijska otopina soli: suglasja i proturječnosti

Otopine oralne rehidracijske soli (ORS) razvijene su kao zamjena intravenoznom liječenju dehidriranih pacijenata s proljevom. Nakon kratkog povijesnog pregleda i fiziološke osnove za primjenu ORS-a rasprava je usmjerena na njegov razvoj i oralne rehidracijske terapije (ORT) u kontekstu izvornog WHO-ORS-a. U žarištu rasprave je pitanje optimalne koncentracije elektrolita, posebice natrija, kao i idealna osmolalnost za primjenu u djece. Promjene izvornog sastava WHO-ORS-a bile su motivirane željom da se ublaži proljev i smanji potreba za intravenskom tekućinom. Novoformulirani ORS sadrži niže koncentracije natrija, glukoze i nižu osmolalnost, i danas je službeno preporučuju WHO i UNICEF za opću upotrebu. ORS koji umjesto glukoze sadrži složene ugljikohidrate (superORS) i nerazgradivi škrob (super superORS) pokazao je brojne blagodati. Na kraju je iznesen pregled novijih napredaka u sastavu ORS-a i primjeni ORT-a u Americi, Europi i Hrvatskoj. Danas je primjena ORT-a opće prepoznata kao standardna terapija dehidracije zbog proljeva. UVOD
Davanje tekućine na usta oboljelom od akutnog proljeva ima dugu tradiciju i moguć e je da su je primjenjivali još neandertalci. Prije tri tisuće godina indijski liječ nik S u s h r u t a preporučivao je svojim pacijentima s proljevom da piju velike količine vode s malo soli i melase, što se danas smatra najstarijom zabilježenom referencom oralne terapije (1). Njezina je povijest, dakle, daleka koliko i proljev kao bolest sam po sebi, ali i danas svjedoč imo kako svaka kultura u svom nasljeđ u ima "bakine recepte" pripravaka poput rižine sluzi, juhe od mrkvice, rogača, soka od kokosa ili kaše od banane (2, 3). Na žalost ovo empirijsko znanje nije uvijek bilo dovoljno da se izbjegnu smrti u akutnom proljevu. Prve oralne rehidracijske otopine, prepoznatljive sličnosti suvremenim, dugujemo D a n i e l u D a r r o w u (4) s Yallea i H a r o l d u H a r r i s s o n u (5) iz gradske bolnice u Baltimoreu, koje su obje bile kombinacija elektrolita, glukoze i baza. Nije dugo trebalo čekati do pojave prve komercijalne glukoza-elektrolitne otopine ( L y t r e n , M e a d J o h n s o n ) u Sjevernoj Americi, po današnjim shva- ćanjima s pretjeranom koncentracijom glukoze (10%) (6, 7). Tijekom kasnih 60-ih i 70-ih godina postupno se ostvaruje san kliničara o formuliranju glukoza- elektrolitskih otopina koja bi umjesto na iskustvu počivala na znanstvenim spoznajama (8). Otkriće laboratorijskih znanstvenika da glukoza stimulira apsorpciju natrija (9), a time i vode iz lumena crijeva, dovelo je uskoro do neposrednog odgovora i praktične realizacije tog fiziološ kog potencijala glukoze, formuliranjem oralne rehidracijske soli (ORS), koja je u nepotpisanom uvodniku u Lancetu 1978. predstavljena kao jedno od najvažnijih medicinskih napredaka u prošlom stolje- ću (10). Novoformulirani ORS pokazao se kao najbolji primjer primjene znanosti u jednom globalnom javnozdravstvenom problemu kao što je akutni proljev, i po D e s j e u x u (11) znači završnu točku medicinskih istraživanja koja su omogu- ćila da bolje razumijemo vezu između života i vode. No, po svemu sudeći, čini se da zadnja riječ u ovoj priči nije napisana. U ovom tekstu osvijetlit ću povijesni pogled na ORS u kontekstu WHO/UNICEF- ORS te podijeljenost kako u pogledu sastava, tako i u prikladnosti primjene oralne rehidracijske terapije (ORT) u razvijenom svijetu, u odnosu na intravenoznu terapiju. Slijedi kratki pregled na važeće preporuke u Americi i Europi te, završno, razvoj ORS-a u našoj Republici.

DEFINICIJA POJMOVA
Akutni proljev definira se patofiziološ ki kao prekid enterosistemne cirkulacije vode i elektrolita, zbog akutne insuficijencije crijeva (11, 12). Klinički se poremeć aj očituje većim ili manjim stupnjem dehidracije, gubitkom na tjelesnoj masi, uz pojavu proljeva što podrazumijeva učestale stolice (>3 na dan), povećanje njihove fluidnosti i ukupnog dnevnog vo- lumena (13, 14). Klinički znaci dehidracije obično su vidljivi već pošto je dijete izgubilo 3-5% tjelesne mase (13). Ona je progresivno stanje, a može se usporiti ili sasvim korigirati ako se na vrijeme osiguraju odgovarajuće količine vode i elektrolita. U tom slučaju govorimo o prevenciji dehidracije, i u pravilu je treba provoditi kod kuće. Postupak rehidracije jest protutež a dehidraciji, koja je rezultat tjelesnog gubitka vode i elektrolita. Potrebni volumen ORS za nadoknadu klinički ocijenjenog deficita, u funkciji je stupnja dehidracije i tjelesne mase. Rehidracija se može postići intravenskim putem, ili enteralnom rehidracijom, bilo pijenjem kod očuvane svijesti ili nazogastrično. Održavanje hidracije (engl. maintenance; fr. entertien) podrazumijeva odr- žavanje bazalnih potreba vode i elektrolita, ali i nadoknade gubitaka koji se odvijaju unatoč već postignutoj rehidraciji. Uspješno održavanje hidracije prevenira eventualnu ponovnu dehidrataciju. Svaki proljev zbog infekcije ima i nutricijskih implikacija, posebno kad su u pitanju mlađa dojenčad u kojih su tjelesne energetske rezerve male, a kalorijske potrebe velike (15) Zbog toga kliničke posljedice, kao što su gubitak u tjelesnoj masi, ne treba interpretirati samo u funkciji gubitka tjelesne vode i elektrolita već i stvarnog gubitka u tjelesnoj masi, pa je održavanje adekvatne uhranjenosti tijekom proljeva jedan od imperativa (8, 14, 16). Po definiciji, simultana rehidracija i kontinuirano hranjenje ako je dijete na prsima, te rano uvođenje mliječnih pripravaka i namirnica koje dijete može tolerirati u onih na umjetnoj prehrani, integralni su dio ORT-a (14, 16). Važno je istaći da pojam ORT može u striktnom smislu riječi implicirati samo nadoknadu izgubljene tekućine (rehidracija), no sukladno s aktualnim znanjem i praksom ona podrazumijeva i hidraciju i hranjenje (14, 17).

FIZIOLOŠKA OSNOVA DJELOTVORNOSTI ORS-a
Svako narušavanje ravnoteže trajne izmjene tjelesne vode i okoliša dovest će do dehidracije. Akutni je proljev eklatantan primjer neravnoteže procesa sekrecije i apsorpcije vode u crijevu, bez obzira na to je li riječ o pretjeranoj sekreciji koja nadmaš uje sposobnost apsorpcije ili je u pitanju umanjena mogućnost apsorpcije (8, 11, 12). Ova dva osnovna procesa anatomski su odijeljeni, onaj sekrecije smje- šten je u kriptama, a apsorpcije u zrelim epitelnim stanicama resica (11). Zbog kompenzatornih mehanizama (bubreg, respiratorni trakt, ali i sam gastrointestinalni trakt), znaci dehidracije ne moraju biti klinički vidljivi, unatoč postupnom pražnjenju tjelesne vode. Ako se oboljelom djetetu uskrati voda, gubljenje tjelesnih rezervi najčešće je izotonično. Pri enteralnoj ili intravenoznoj rehidraciji sastav tjelesne vode ovisit će o razlici onoga što se gubi i onoga što je ponuđeno u terapeutske svrhe. Ako se daje samo voda, a gubitci stolicom se nastavljaju, koncentracija serumskog natrija se razrjeđuje (hiponatremija) s rizikom razvoja konvulzija zbog otrovanja vodom. Obrnuto, ako se daju koncentrirane otopine elektrolita i/ili glukoze, prijeći će se prag mogućnosti apsorpcije, s pogoršanjem proljeva zbog hiperosmolalnosti crijevnog sadržaja, uz razvoj hipernatremije sa svim njenim posljedicama (7, 8, 18). Pioniri enteralne rehidracije dodavali su u otopinu glukozu zbog nutritivnih razloga, kako bi se spriječila ketoza zbog gladovanja, sačuvali proteini, ali i poboljš ao okus otopine (7). Još sredinom 50-ih godina prošlog stoljeća F i s h e r (19) je pokazao kako dodavanje glukoze u otopinu natrijeva klorida ima stimulativni učinak na kretanje vode i iona kroz sluznicu crijeva. Objašnjenje za ovu pojavu pruženo je ranih 60-ih godina, otkrić em zajedničkog transporta glukoze i natrija (9). U tim klasičnim istraživanjima nedvojbeno je dokazano kako svaku apsorbiranu molekulu glukoze obvezno prati ion natrija aktivnim kotransportnim procesom, a kretanje ovog dueta molekula pasivno prati voda (9, 11, 20, 21). Kotransport osigurava lokalni stanični izvor energije Na+, K+– ATP-aza, održavajući niske koncentracije Na+ njihovim aktivnim izbacivanjem u cirkulaciju. Kotransporter Na+/glukoza prisutan je na luminalnoj strani enterocita, nedavno je kloniran, a sastoji se od 664 aminokiseline i nazvan je SGLT1. Ovaj kotransportni protein veže glukozu i natrij u stehiometrijskom odnosu 2:1 (22). Za svaku apsorbiranu molekulu glukoze prenese se 260 molekula vode ili čak 5 litara iz crijeva odrasle osobe na dan (11). U stvarnom životu to znači da primjena izotone otopine ekvimolarnih otopina natrija i glukoze, elektroliti i voda ulaze u krv na način koji je ekvivalentan intravenskom putu, ali sasvim bezbolan (8). Sustav, dakako, neće funkcionirati bilo bez glukoze, bilo bez natrija u odgovarajućim koncentracijama. Ubrzo je otkriveno da i neke druge molekule jednostavnih šećera (galaktoza) te aminokiseline ili dipeptidi stimuliraju apsorpciju vode i natrija, mimo kotransporta s glukozom, te da je ovaj zajednički prijenos natrija i glukoze uglavnom očuvan, bez obzira na uzročnika i težinu proljeva (1, 9, 21). Ostala tri poznata mehanizma transepitelijalnog transporta elektrolita kroz crijevo više ili manje su oštećena u akutnom proljevu (11). Dakle, u temeljima učinkovitosti ORT-a nalazi se biofizič ko načelo organskim molekulama poticane apsorpcije natrija i vode. Za punu učinkovitost ORS-a važna je i koncentracija drugih kationa i aniona, njihove kompleksne interreakcije te prije svega osmolalnost otopine (23). U izotoničkim uvjetima nađena je linearna povezanost izmeđ u apsorpcije Na+ i njegovog sadržaja u ORS-u, idealno pri 60, odnosno 90 mmol/L (24). Eksperimentalne perfuzijske otopine s manjim sadržajem natrija imaju suprotan učinak, sekreciju ovoga kationa u crijevo (25). U hipotonim uvjetima apsorpcija natrija učinkovitija je pri koncentracijama od 60 mmol/L i 75 mmol/L nego pri koncentracijama od 45 mmol/L, uz optimalnu apsorpciju vode pri koncentracijama natrija od 60 mmol/L (26). Optimalne koncentracije glukoze potrebne za maksimalnu apsorpciju natrija i vode kreću se između 111 i 140 mmol/L (2-2,5 g/L), dok se pri višim koncentracijama najprije usporava a zatim smanjuje apsorpcija vode (27, 28). Pri koncentracijama glukoze iznad 278 mmol/L, čak i u izotonim uvjetima, dolazi do zaostajanja glukoze u crijevu uz pojavu osmotskog proljeva. Omjeri glukoze i natrija koji su viši od 3:1 izazivaju sekreciju natrija. Pitanje bikarbonata u stimuliranju apsorpcije natrija, neovisno o glukozi, u najmanju je ruku dvojbeno (27). U svakom slučaju citrati su učinkovitiji u odnosu na bikarbonate i u odnosu na ORS bez citrata (27, 29). Za puni učinak kotransporta glukoze i natrija nužna je također prisutnost klorida, ali optimalne koncentracije nisu jasno definirane (23). Na kraju, u više je eksperimenata utvr- đena negativna korelacija između apsorpcije vode i osmolalnosti eksperimentalnih ORS-a. Najbolji se učinak postiže pri osmolalnosti <240 mOsm/kg uz natrij od 60 mmol/L, što se klinički očituje bržom korekcijom dehidracije i potrebom manjeg unosa ORS-a (25, 26). Očekivano, davanje čiste vode u eksperimentu ne dovo- di do apsorpcije natrija, jer u lumenu nedostaju kotransportne molekule (25). Nije dugo trebalo čekati da se iskuša učinkovitost kotransporta molekula u stvarnom životu. Još 1964. P h i l i p s (30) je prvi dokazao kako glukoza posreduje u apsorpciji natrija u odraslih bolesnika s kolerom, uz jasno sročenu zamisao da bi oralne otopine glukoze i elektrolita u skoroj budućnosti mogle uvelike zamijeniti intravenozu rehidraciju. Kliničari iz Dhake i Calcutte ubrzo su, potkraj 60-ih, potvrdili ovo biofizičko načelo u prvim kontroliranim kliničkim pokusima kod odraslih bolesnika s kolerom (31), djece s kolerom (32), a uskoro i u proljevu razne bakterijske etiologije (33). Prvi stvaran dokaz pune snage ORT-a dolazi iz terenskih uvjeta, u vrijeme oslobodilačkog rata u Bangladešu 1971. godine, kad je više od 2 milijuna izbjeglica smješteno u kampovima duž indijske granice (8, 34). Zbog nedostatka tekućine i igala, desetine tisuća oboljelih od kolere, najvećim dijelom djece, nije bilo moguće liječiti intravenoznom terapijom, što je u to vrijeme bio prevladavajuć i način liječenja. U jednom od kampova, D i l i p M a h a l a n a b i s, s kolegama iz Calcutte, davao se žrtvama rehidracijsku tekućinu na usta, štoviše, najčešće su to radile needucirane osobe poput majki ili rođaka bolesne djece (34). Paketići ORS-a koji su upotrebljavani za pripremu otopine ORS-a spremani su u Calcutti i u litri su sadržavali (mmol): 90 Na+, 60 Cl-, 30 HCO3- i 121 (2%) glukoze. Konačni je rezultat bio smanjenje smrtnosti na 3% ili čak 1% ako je kod najtežih bolesnika volumni deficit prethodno nadoknađen intravenoznim putem. U nestašici kalija deficit je nadoknađivan pijenjem kokosove vode. S druge strane, u dijelu izbjegličkog kampa gdje su pacijenti rehidrirani intravenozno, smrtnost je još iznosila 20-30%. Bio je to briljantan dokaz da ORT nije samo zamjena za intravenoznu rehidraciju u bolničkim uvjetima već i način preživljavanja. Ove nevjerojatne rezultate odbilo je objaviti više urednika medicinskih časopisa, sumnjajući u njihovu vjerodostojnost (35). Gotovo istodobno u Americi su prvi put "suvremeni ORS" primijenili H i r s c h h o r n i s u r. (36) u indijanskom rezervatu kod djece s proljevom različite etiologije i popratnom jasnom dehidracijom. Taj je povijesni korak, 25 godina poslije (1996.), obilježen u Baltimoreu prigodnim simpozijem ove po svemu velike obljetnice (37). Tada su i posljednji skeptici uvjereni kako je ORS jednostavno rješenje tako devastirajućeg problema kao što je akutni proljev, ne samo u Trećem svijetu (1, 7, 8, 11, 14, 16). STANDARDNA WHO/UNICEF-ORS Potaknuti prvim uspjesima glukoza elektrolitnih otopina WHO poticala je farmaceutsku industriju da počne produkcijom paketića ORS-a pod imenom Choloral (1970.), a zatim pod imenom Bucohydral u vrijeme znatno povećanih potreba za komercijalnim paketićima (38). Od sredine 70-ih paketići su poznati pod imenom Oralyt, odnosno Oresol, a od kraja 70-ih pod jedinstvenim jednostavnim imenom WHO-ORS a distribuirao ih je UNICEF (39). U nepotpisanom uvodniku iz 1975. (40) prvi se put iznosi sastav ORS-a s preporukom za univerzalnu primjenu, i otad se smatra standardnom terapijom za dehidrirano (<10%) dijete s proljevom čiji cirkulatorni sustav nije kompromitiran i koje može piti (7,41). Na ovome mjestu treba još jednom istaknuti da i najnovija istraživanja upućuju na to da intravenozna rehidracija ne samo da nije superiorna ORT-u već nosi tri puta više rizika za zdravlje (komplikacije) uz dužu hospitalizaciju djece s umjerenom do srednje teškom dehidratacijom (42). Neuspjeh ORT-a u zemljama Zapada procjenjuje se na 3,6% (43). Mimo eksperimentalnih i WHO-ORS-a postojali su brojni komercijalni pripravci koji se sastoje od jeftinih, lako dostupnih supstancija, u načelu glukoze i triju soli, u odnosima koji bi teoretski trebali optimalno poticati apsorpciju vode i elektrolita u crijevu (7, 44, 45, 46). Pod pritiskom farmaceutske industrije došlo je 80-ih godina do istodobne pojave brojnih ORS-a na tržištu i Amerike i Europe koje nisu uvijek bile eksperimentalno i klinički ispitane. Ukratko, ORS s koncentracijama Na+ između 75-90 mmol/L smatraju se rehidracijskim otopinama u užem smislu i namijenjene su, idealno, za korekciju već postojećeg volumnog deficita. One sa sadržajem Na+ između 45-60 mmol/L, mogu se primjenjivati bez rizika u svim fazama ORT-a, uključujući i prevenciju. Hipotone otopine s nižim koncentracijama Na+ 30-35 mmol/L povećavaju rizik razvoja hiponatrijemije i nije ih preporuč ljivo upotrebljavati kao rehidracijsko oružje (41, 45, 46, 47). Natrij je uključen u ORS otopinu kako bi se nadoknadio gubitak stolicom i povraćanjem, korigirao eventualni deficit, a kao član dueta odgovarajuć ih koncentracija glukoze, poticao apsorpciju vode (1, 11, 17). Kako optimalno ispuniti ta dva cilja, već se od samih početaka činio Sizifov posao, s obzirom na to da gubitci elektrolita stolicom ovise o uzročniku proljeva, podneblju i stanju uhranjenosti djece (14, 16, 17, 44). Rane eksperimentalne otopine sadržavale su 100-130 mmol/L Na+, odražavajući prosječne gubitke stolicom u odraslih bolesnika s kolerom (48). Koncentracija Na+ od 90 mmol/L otopine nije odabrana slučajno, plod je dogovora utemeljenog na znanosti i iskustvu, a znači određeni kompromis između onog što je odraslima s proljevom potrebno, a djeca mogu sigurno tolerirati u svim fazama ORT-a, ako se provodi po važećim preporukama (11, 14, 17, 22, 35). Sastav standardnog WHO-ORS-a planiran je na način da može uspješno suzbiti gubitke elektrolita i baza stolicom, bez obzira na uzročnika i geografsko područje (44, 45). Ali, od samih početaka koncentracije natrija u WHO-ORS-u bile su uzrokom dihotomije i svojevrsne podijeljenosti svijeta i kritički su ocijenjene u brojnim istraživanjima (1, 8, 11, 16, 17, 41). Objektivno uzevši, odabrana koncentracija natrija u ORS–u namijenjena je prvenstveno djeci s jasnom dehidracijom u Trećem svijetu i daje se na usta sve do postignuć a rehidracije (49, 50). Nakon toga, u fazi održavanja, otopina se daje izmjenič no s vodom, majčinim mlijekom ili drugim napitcima niskog sadržaja natrija i osmolalnosti, u omjeru 2:1. To dovodi do razrjeđivanja tjelesnih tekućina, uspostavljanja diureze i time otklanjanja rizika od pretovara natrijem (7, 18). Pod tim uvjetima, dakle u skladu s preporukama, ORS se pokazao učinkovitim i sigurnim kako za rehidraciju i održavanje tako i za korekciju eventualne hiponatrijemije ili hipernatrijemije. Manji postotak djece koja mogu razviti prolaznu asimptomatsku hipernatrijemiju statistički se ne razlikuje od rizika hipernatrijemije od djece koja se rehidriraju ORS-om manjeg sadržaja natrija (17, 39, 46, 47, 50). Bikarbonati ili prekurzori baza (laktat, citrat, acetat) i danas su osnovni sastojci ORS-a. Odabrana koncentracija od 30 mmol/L u WHO-ORS-u uzimala se dovoljnom za suzbijanje acidoze i kao molekule za dodatni kotransport natrija (7, 17, 18, 23). Do manje izmjene WHO-ORS-a došlo je 1984. godine, pošto se uvidjelo da u uvjetima visoke vlažnosti i topline bikarbonati s glukozom stvaraju furfuralne komponente, koje osim što tekućinu oboje smeđe imaju slabiju palatabilnost. Stoga su zamijenjeni trinatrijskim citratom dihidratom (2,9 g/L; 10 mmol/L), što je ujedno od izvorne hiperosmolalnosti (331 mOsm/kg), smanjilo osmolalnost na prihvatljivih 311 mOsm/kg (51). Preporuč enu koncentraciju kalija dobro podnose osobe svih dobnih skupina, bez rizika hiperkalemije ili hipokalemije. Idealan odnos prema natriju glede apsorpcije iznosi 1:3 (44). Klor u otopini može olak- šati apsorpciju glukoze, a odabrane koncentracije (80 mmol/L) neki, kao i u slu- čaju natrija, smatraju pretjeranim (44, 45). Pošto su dakle riješena temeljna znanstvena načela i prihvaćen osnovni sastav ORS-a, bilo je moguće početi s razvojem globalnih programa za kontrolu dijarealnih bolesti, zalaganjem prije svih dužnosnika WHO D h i m a n a B a r u e (38, 52). Ona se smatra najvažnijom pojedinač nom stepenicom u programima i ključ je za smanjenje morbiditeta i mortaliteta u dojenčadi i djece s proljevom. U iduća tri desetljeća entuzijazam nije ostavljao nikakvu sumnju u novu terapiju koja se smatra čudom suvremene medicine i oazom nade u liječenju i preživljavanju od proljeva (54). Najnoviji podatci govore tome u prilog padom smrtnosti sa 4,6 milijuna 80-tih godina na 1,5 milijun potkraj prošlog tisućljeća u djece ispod 5. godine života (55).

ZAMJENE ZA GLUKOZU I OBOGAĆENE ILI "SUPER" ORS
Svi možemo posvjedočiti kako je ORS iznimka od uobičajenog pravila da su novi vidovi liječenja skupi, složeni i naj- češće većini nedostupni. ORS se sastoji od jeftinih i lako dostupnih sastojaka, pa je u nuždi njegova priprema moguća i u svakoj obitelji. Pripremljenu otopinu treba ponuditi pacijentu da pije, kako bi utažio žeđ i time nadoknadio izgubljenu tekućinu te održao normalnu hidraciju nakon korekcije dehidracije (17, 18, 41, 56). Ipak, ORS-u ne treba pridavati svojstva i epitete koje ni istraživači niti klinič ari nisu očekivali (18, 41, 52). Od po- četka je bilo jasno kako glukoza-elektrolitne otopine nisu impresivan lijek protiv akutnog proljeva, jer ne smanjuju ni njegovo trajanje, žestinu niti učestalost stolica. Stoga je i u roditelja a i liječnika uvijek prisutan rizik od prekida procesa oralne rehidracije i pribjegavanju intravenskom putu ili davanju nepotrebnih lijekova (57, 58).
Potkraj 70-ih najavljena je mogućnost poboljšanja učinkovitosti ORS-a obogać ivanjem standardnog ORS-a dodatnim kotransportnim molekulama (59). To svakako nije bilo moguće postići povišenim koncentracijama glukoze zbog rizika osmotskog proljeva (23), dok se zamjena glukoze sa 40 g/L saharoze nije pokazala superiornijom u odnosu na standardan ORS (59). Naprijed je spomenuto da se dva tipa organskih molekula učinkovito resorbiraju odvojenom transportnom dinamikom, stimulirajući neovisno apsorpciju natrija i vode (21 22, 24). Prvi je strateški korak bio obogaćivanje standardnog WHO/ORS-a monomerima (aminokiseline) ili dimerima (dipeptidi) prirodna ili sintetska podrijetla, vodeći računa o tome da se osmolalnost ORS-a održi u prihvatljivim i sigurnim granicama (59). Drugi je pristup zamjena tradicionalnog monomera glukoze s prirodnim polimerima iz škroba žitarica ili gomolja (tzv. ORS-i temeljeni na hrani), odnosno kratkim polimerima ili maltodekstrinima koji se dobiju kontroliranom hidrolizom alfa-amilazom iz različitih vrsta škroba (60, 61, 62). Treći je pristup kombinacija ovih dviju strategija. Teoretski gledano, ovakve ORS-i imale bi kombinirani učinak rehidracije, antidijarealnih svojstava, povećan kalorijski unos, sve uz niži osmolalitet, pogotovu kad su u pitanju ORS-i bazirani na polimerima glukoze (60, 62). Naime, jedna molekula glukoze osmotski je ekvivalentna molekuli škroba sa stotinama molekula glukoze koje se postupno opuštaju na mjestu apsorpcije (62). Bez obzira na to je li riječ o kućnim pripravcima ili onim spravljenim komercijalno, polimeri se mogu davati u znatno većim koncentracijama, čak do 80 mmol/L, što je granica pitkosti ORS-a. Važno je naglasiti da industrijski dobiveni kratki polimeri glukoze, tzv. sirupi (2-6 molekula), ne sadrže proteine koji se inače nalaze u prirodnim žitaricama, tako da izostaje učinak stimuliranja apsorpcije natrija aminokiselinama i pretpostavljena antisekretorna svojstva riže (58, 59). Ovu drugu generaciju ORS-a imenovao je M a h a l a n a b i s superORS (61), i shodno tome samu terapiju superORT. Tijekom više od desetljeća kliničkih istraž ivanja i uspjeha ORS-a koji se baziraju na polimerima glukoze, najčešće iz riže, proteklih je godina u nekoliko navrata ocjenjivana mogućnost zamjene glukoze s polimerima u univerzalnom WHOORS- u. Glede učinkovitosti ORS-a s polimerima na svjetlost dana izneseni su sljedeći nedvojbeni zaključci (56, 61, 63, 64, 65, 66). ORS bazirane na riži (R-ORS; 50 g/L) superiorne su WHOORS u odraslih i djece s kolerom i preporuč uju se u svim okolnostima kad je njihova priprema moguća ili su dostupni komercijalni pripravci R-ORS-a. U djece sa proljevom koji je uzrokovan sa rota virusom ili E. coli, R-ORS jednako su učinkovite kao standardna WHO-ORS, posebice ako se štuje pravilo ranog hranjenja nakon rehidracije. Kako priprema R-ORS zahtijeva nekoliko koraka i može biti tehnološ ki komplicirana danas se ne smatra ozbiljnim kandidatom za univerzalnu ORS. Zamjena 20 g/L glukoze sa 50 g/L maltodekstrina ne postiže se značajnije poboljšanje proljeva u odnosu na standardnu WHO-ORS. Obogaćivanje ORS aminokiselinama ili dipeptidima, nisu dala rezultate koji su očekivani na osnovu eksperimentalnih istraživanja (59, 61, 63, 65). Stanovitu prednost ima WHO-ORS u koju su dodane bilo glicin, alanin ili glutamin, ali samo u pacijenata s kolerom (61, 63). U djece s proljevom koji nije uzrokovan kolerom obogaćene ORS nemaju nikakve prednosti u odnosu na WHOORS ili R-ORS (61, 5, 66). Temeljem jednog aktualnog istraživanja koje se bazira na antisekretornom potencijalu histidina, dodavanje ove aminokiseline u ORS značajno povećava uspjeh rehidracije u odraslih bolesnika s kolerom (67). Sažeto uzevši, zbog nestabilnosti pojedinih pripravaka, visoke cijene, ponekad kompliciranog tehnološkog procesa zauzet je stav da nema razloga za zamjenu glukoze u standardnoj WHO-ORS (56, 66). Na koncu, ostaje danas pitanje ima li još kandidata za poboljšanje učinkovitosti ORS i koji su to stvarni i potencijalni ingredijenti koji imaju budućnost u liječenju proljeva (57). Pažnja istraživača je posljednjih godina usmjerena na supstrate koji izbjegnu apsorpciju u crijevu i podliježu razgradnji u kolonu (57, 58, 66). Bilo da se radi o komercijalnim, kemijski definiranim vlaknima, vlaknima iz hrane, uključujući škrob iz namirnica koji je rezistentan na amilazu, anaerobnom fermentacijom u kolonu generiraju se kratkolančane masne kiseline: acetat (C2), propionat (C3) i butirat (C4) (11). Iako se radi o molekulama koje su prvenstveno metaboličko gorivo za kolonocite, njihova apsorpcija stimulira istovremeno transport NaCl i vode, na način kako to glukoza čini u tankom crijevu (11, 68). Ovo atraktivno, proapsorpcijsko djelovanje masnih kiselina, ubrzo je eksperimentalno potvrđeno na animalnim modelima proljeva dodavanjem u ORS bilo komercijalnog škroba iz tapioke, celuloze ili gumiarabike (65, 69). Prvo kliničko istraživanje u pedijatrijskoj dobi koje se odnosi na ocjenu učinka dodavanja neprobavljivih ugljikohidrata (vlakna) u ORS, provedeno je nedavno u djece (4-18 mjeseci) s akutnim proljevom koji nije uzrokovan kolerom. U eksperimentalnu WHO-ORS dodano je 20 g/L Benefibera (djelomično hidrolizirani, komercijalni, vodotopivi guar gum), nerazgradivog polimera galaktoze i manoze, koji nakon fermentacije u kolonu oslobađ a kratkolančane masne kiseline (70). Pacijenti koji su rehidrirani ovako obogać enom otopinom imali su znatno kraće trajanje proljeva i manji ukupni volumen stolice, u odnosu na one rehidrirane standardnom WHO-ORS. Sa sličnom idejom kapitaliziranja apsorptivne sposobnosti masnih kiselina, R a m a k r i s h n a i s u r . (71) izvijestili su o superiornosti WHO- ORS obogaćene rezistentnim kukuruznim škrobom u adolescenata i odraslih s kolerom, u odnosu na nesuplementiranu ORS. Taj se uspjeh nije ponovio u europske djece (1-36 mjeseci), o čemu su nedavno u ime ESPGHAN-a izvijestili H o e k s t r a i s u r . (72). U istraživanju su korištene dvije hipotone otopine ORS (osmolalnost 250 mOsm/kg), a ona eksperimentalna s dodanih 10 g/L neprobavljivih vlakana (Multi fibre Mix, Nutricia), nije se pokazala superiornom ORS koja se bazira na glukozi. Svakako nije lako objasniti razlike uspjeha ove dvije randomizirane, kontrolirane studije, ali odgovore treba tražiti u različitim vlaknastim pripravcima, njihovoj koncentraciji, dobi i etiologiji proljeva (68). O uspješnosti ORS osnažene cinkom ili smektitom premalo je za sada podataka za donošenje valjanih preporuka (56, 57, 58). Činjenica da dodavanje cinka u dijeti skraćuje trajanje akutnog proljeva (65, 66), potakla je istraživače na obogaćivanje ORS ovim oligoelementom. Tako su B a h l i s u r . (73) izvijestili da u ambulantno liječene djece s proljevom, cinkom osnažena ORS povoljno utječe na evoluciju bolesti skraćivanjem trajanja. O djelotvornosti smektita, glinastog proapsorpcijskog sastojka, sa sposobnošću obnavljanja integriteta sluznice crijeva, doznajemo iz rezultata nedavne nacionalne talijanske studije (74). Smektitom obogaćena hipotona ORS pokazala se, u ambulantnim uvjetima, uspješnijom u odnosu na uobičajenu ORS u pogledu trajanja proljeva, i s podjednakim rezultatima u pogledu ublažavanja povraćanja i potrebe za parenteralnom rehidracijom. Na koncu, mnogo je pažnje posljednjih godina posveć eno probioticima i njihovom povoljnom učinku na evoluciju proljeva. U inovativnom, eksperimentalnom pristupu, Lactobacillus GG (LGG; AT 53103) dodan je u ORS, a ne kako je bilo uobičajeno ranije, nakon faze rehidracije (75). U multicentričnkom europskom istraživanju, koja je uključila i Hrvatsku, nedvosmisleno su utvrđene prednosti obogaćivanja ORS LGG-om, te je predloženo da se u važeće europske preporuke o ORT integrira upotreba ORS obogaćena s LGG (75, 76). Ta je preporuka utemeljena na dokazano kraćoj hospitalizaciji zbog kra- ćeg trajanja proljeva, a time i smanjenog rizika za širenje infekcije, što je slučaj u oboljelih koji su rehidrirani standardnom ORS (Dicodral 60, Dicofarm, Spa, Italia) (75). Međutim, jedna meta-analiza nije podržala rutinsku upotrebu probiotika u liječenju akutnog proljeva (77). NOVOFORMULIRANI HIPOTONI WHO-ORS Činjenica da pokušaji poboljšanja uspješ nosti WHO-ORS-a nisu dali očekivane rezultate, bila je motiv za traženje drugih rješenja, oslanjajući se pritom prvenstveno na pitanje osmolalnosti otopine i sadržaja natrija (56, 58, 63, 65). I izvorni i preporučeni WHO-ORS blago su hiperosmolarni, čime se objašnjava rizik osmotskog proljeva i hipernatrijemije u dojenč adi i male djece (66). Presudna uloga osmolalnosti u učinkovitosti ORS-a, iako dokazana u laboratorijskih životinja i ljudskom biću, na određen je način, za- čudo, bila dugo zanemarivana (23, 27). Slijedom nedavnog kritičkog pregleda očito je kako je hipotonost otopine, uklju- čujući i onog hipoosmolarnog R-ORS-a presudan činilac u apsorpciji vode i elektrolita, a time i superiornosti u odnosu na izoosmolarne i hiperosmolarne otopine (78). U brojnim kliničkim istraživanjima početkom 90-ih dokazana je superiornost hipotonih ORS-a kako u rehidraciji, tako i u smanjenju rizika od razvoja hipernatrijemije, koja je bila stalan izvor rezervi za opću primjenu (66, 79, 80). Temeljem novih znanstvenih spoznaja te više od dvaju desetljeća uspjeha, WHO i UNICEF prihvatili su izazov promjena, pa je na ekspertnom sastanku 1994. u Dhaki sugerirano srazmjerno sniženje natrija i glukoze na 75 mmol/L (81). Istodobno je u svoje ime pokrenula daljnja istraživanja učinkovitosti novoformuliranog eksperimentalnog ORS-a u djece i odraslih s kolerom, ali i one ostale bakterijske i virusne etiologije (82, 83, 84). Nakon završetka projekta i meta-analize drugih istraživanja (85), na ponovnom savjetodavnom sastanku 2001. godine prihvaćen je sastav nove hipotone formule, za koju se smatra potpuno kvalificiranim, jedinstvenim ORS-om za opću upotrebu (66, 86, 87). Preporuka je utemeljena na jasnim dokazima superiornosti hipotonih u odnosu na standardni WHO-ORS i u djece i u odraslih s proljevom najrazličitije etiologije (86, 87). Djeca s proljevom bakterijske i virusne etiologije, rehidrirana hipotonim ORS-om manje povraćaju, uz manji ukupni volumen stolice, uz rjeđu potrebu za dodatnom parenteralnom rehidracijom (82, 84). U djece s kolerom nedostaje više podataka, ali se pokazalo da je hipotona otopina učinkovita i sigurna, bez dodatnih rizika za eventualnu hiponatrijemiju (85, 86, 87). U odraslih bolesnika s kolerom hipotona je otopina jednako učinkovita kao i standardni WHO-ORS, ali uz rizik tranzitorne asimptomatske hiponatrijemije (83, 87). Uzimajući u obzir kako programske tako i logističke prednosti jednog ORS-a, WHO i UNICEF zadržali su, dakle, politiku univerzalne otopine, koja je svjetlost dana ugledala 2002. godine (88). Prema očekivanju, nije dugo trebalo da neki autoriteti na tom području izraze zabrinutost i nevjericu zbog razvrgnuća originalnog kompromisa o 90 mmol Na+/L, smatrajući da će niže koncentracije natrija svakako biti rizične za najteže pacijente s kolerom, zbog kojih je ORS i pokrenut (89, 90). No, treba pričekati blisku budućnost za odgovor na ova pitanja, uz napomenu da je tijekom desetljeća WHO-ORS nadmašio svoje izvorne horizonte koje u početku ni sami istraživači nisu mogli predvidjeti (35, 41). Na kraju, za neishranjene pacijente s proljevom, WHO je preporučio ORS s još nižom koncentracijom natrija i nešto višom koncentracijom glukoze (ReSoMal) uz dodatak odabranih minerala (91).

ORS U AMERICI
Zbog globalnog problema proljeva, koji ipak najviše pogađa djecu u Trećem svijetu, WHO i UNICEF opravdano su ustrajali na jedinstvenom, sveopćem, vi- šenamjenskom ORS-u, namijenjenog žrtvama proljeva, koje ne mogu uvijek koristiti blagodati neposredne medicinske pomoći (6, 39, 40, 41, 92). Zamisao univerzal