Interakcije antiepilepsijskih i psihotropnih lijekova – farmakogenetika enzimskog sustava cyp i transportnog p-glikoproteina

Antiepilepsijski (AE) i psihotropni lijekovi sve se češće primjenjuju u kombinaciji što stvara mogućnost nastanka značajnih interakcija između tih dviju skupina lijekova. Većina farmakokinetskih interakcija između AE i psihotropnih lijekova odvija se na metabolič koj razini i uključuje promjene u aktivnosti metaboličkih enzima, prvenstveno citokroma P-450 (CYP), te na razini transportnih proteina prvenstveno P-glikoproteina (P-gp) i proteina multirezistencije (MRP). Postoji značajna ne samo interindividualna već i interetnička varijabilnost u učestalosti polimorfnih oblika gena koji određuju aktivnost CYP-a i P-gp-a. Genetička predispozicija ne utječe samo na učinkovitost i toksičnost pojedinačnog lijeka već modulira i interakcije lijekova. Glavni enzimi CYP-a koji sudjeluju u metabolizmu AE i psihotropnih lijekova su CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Neki AE i psihotropni lijekovi su također inhibitori ili induktori CYP-a i P-gp-a. Kao posljedica inhibicije ili indukcije enzima CYP-a plazmatske koncentracije lijeka mogu doseći toksičnu ili subterapijsku razinu, pa je nužna prilagodba doza. AE induktori enzima CYP-a poput karbamazepina, fenitoina i barbiturata stimuliraju biotransformaciju mnogih psihotropnih lijekova. Posebno mogu sniziti koncentracije tricikličnih antidepresiva, haloperidola, klorpromazina, klozapina, risperidona, olanzapina, kvetiapina i nekih benzodiazepina. Psihotropni lijekovi, poput nortriptilina, fluoksetina, fluvoksamina, sertralina, haloperidola, mogu dovesti do viših vrijednosti karbamazepina, fenitoina i lamotrigina. Farmakogenetička analiza polimorfnih oblika CYP-a i P-gp-a može pridonijetii individualizaciji terapije, jer je na osnovi genotipa moguće predvidjeti transportni i metabolički kapacitet bolesnika za pojedini lijek. UVOD
O interakcijama lijekova govorimo u slučajevima kad je učinkovitost ili toksič nost nekog lijeka promijenjena istodobnom uporabom drugog lijeka. Premda u nekim slučajevima interakcije lijekova mogu rezultirati boljom učinkovitošću i smanjenim rizikom neželjenih nuspojava, znatno češće rezultiraju smanjenom terapijskom učinkovitošću ili povećanim toksič nim učincima jedne ili više komponenata politerapije (1).
Interakcije se mogu događati na dvije razine: farmakokinetskoj i farmakodinamskoj. Farmakokinetske interakcije rezultiraju promjenama u apsorpciji, metabolizmu i izlučivanju lijeka i/ili njegova metabolita, odnosno u količini aktivnog lijeka koja dospijeva do mjesta djelovanja nakon dodavanja drugog lijeka. O farmakodinamskim interakcijama govorimo u slučaju kada dva ili više lijekova djeluje na isto ili međusobno povezano receptorsko mjesto, rezultirajući aditivnim, sinergistič kim ili antagonističkim učincima (2). Ako pojedinačno dani lijekovi uzrokuju nepoželjan učinak, dajući ih zajedno povećava se mogućnost razvoja opasnih nuspojava. Na primjer, kombinacijom dva lijeka depresora nervnog sustava mogu se očekivati mučnina i pospanost (3). To se može dogoditi ako se primjenjuje klonidin za liječenje hiperaktivnosti uz AE poput fenobarbitona ili bilo kojeg benzodiazepina. Slično, dodavanje litija uz karbamazepin može povisiti rizik od nastanka problema u pamćenju. Važno je naglasiti da su mnoge interakcije po naravi multifaktorske. Dosad su najviše ispitivane farmakokinetske interakcije, jer se promjene koncentracije lijeka jednostavnije kvantificiraju od farmakodinamskih učinaka. Kako se farmakološka istraživanja uglavnom provode na odrasloj populaciji, spoznaje o interakcijama lijekova u području dječje farmakoterapije su skromnijeg opsega, stoga se često izvode posredni zaključci, uzimajući u obzir neke specifične osobine pedijatrijske populacije (nezrelost tkiva i organa poput jetre, bubrega, hormonski status itd ). Neuropedijatri, psihijatri i specijalisti drugih kliničkih grana sve se češće susreć u s bolesnicima kojima je nužno propisati psihotropne i antiepilepsijske lijekove, a time i s mogućnošću pojave različ itih oblika interakcija. Te su interakcije srazmjerno česte zbog više razloga (4, 5). Prvo, učestalost psihijatrijskih poremećaja je povećana u bolesnika s epilepsijom, dijelom kao posljedica osnovne bolesti a dijelom kao rezultat štetnih učinaka nekih AE-a na raspoloženje i ponašanje. Za de- presiju ti podatci iznose 9-22% (6). Podatci za hospitalizirane bolesnike navode pojavu depresije u 27-58% bolesnika s epilepsijom ili refraktornom epilepsijom (7). Neki psihotropni lijekovi, koji se primjenjuju za liječenje ovakvih psihičkih poremećaja (najčešće klozapin, klorpromazin, klomipramin, maprotilin) mogu sniziti prag podražljivosti i dovesti do novih EPI napadaja (8). U tablicama 1 i 2 navedena je učestalost EPI napadaja za neke antidepresive i antipsihotike. Drugo, razni AE-i, posebno karbamazepin (KBZ), valproati (VPA) i lamotrigin (LTG) sve se više primjenjuju u liječenju psihijatrijskih poremećaja, općenito kao stabilizatori raspoloženja i često u kombinaciji s antidepresivima, litijem ili antipsihoticima (9, 10). Konačno, mnogi AE i psihotropni lijekovi pokazuju znatan učinak na aktivnost jetrenih metaboličkih enzima, što omogućuje razvoj različitih interakcija lijekova koji se eliminiraju putem biotransformacije (11). Stoga je najveć i dio interakcija između AE i psihotropnih lijekova dosad uočen na metabolič koj razini i uključuje promjene u aktivnosti enzima citokroma P-450. Aktivnost ove superporodice enzima je genetički određena a može biti promijenjena i nekim od vanjskih čimbenika poput hrane (npr. povrće iz porodice crucifera: kelj, repa, kupus; grejp, gospina trava; na ro- štilju dobro pečeno meso), društvenih navika (pijenje alkohola, pušenje) i bolesti (dijabetes, upala, hiper/hipotiroidizam), te kao što je već naglašeno, primjenom lijekova inhibitora ili induktora enzima (12). Kao što je navedeno u tablici 3, ve- ćina često propisivanih AE i psihotropnih lijekova metabolizira se pomoću enzima CYP-a a neki od njih mogu djelovati kao inhibitori ili induktori jednog ili više enzima CYP-a. Inhibicija enzima je često rezultat kompeticije lijekova za isto enzimsko mjesto, dok indukcija enzima nastaje u slučaju kad lijek stimulira sintezu enzimskih proteina i time povećava metabolič ki kapacitet. Ove spoznaje mogu bitno pomoći liječnicima u predviđanju i eventualnom izbjegavanju nepoželjnih interakcija. Istodobna primjena dva lijeka- supstrata istog enzima ili primjena supstrata s inhibitorom ili induktorom preduvjet je mogućih interakcija. Ako nakon istodobnog uzimanja lijekova inhibitora ili induktora enzima koncentracije lijeka u plazmi dosegnu toksičnu ili subterapijsku razinu, potrebno je prilagoditi dozu da bi se izbjegli štetni učinci ili klinič ka neučinkovitost. Suprotan postupak vrijedi u slučaju prestanka uzimanja inhibitora ili induktora metaboličkih enzima. U procjeni dometa i kliničke važnosti metabolič kih interakcija lijekova nužno je razmotriti više čimbenika (13):
1. Čimbenike povezane uz lijek: potencijal i koncentraciju inhibitora /induktora, terapijski indeks lijeka- supstrata, opseg metabolizma lijeka pomoću zahvaćenog enzima, prisutnost aktivnih ili toksičnih metabolita
2. Čimbenike povezane s bolesnikom: individualne nasljedne razlike u aktivnosti enzima (genotip /
fenotip), dob, spol, navike 3. Epidemiološki čimbenici: vjerojatnost da će dva lijeka ili više njih biti uzeto istodobno Među važne genetičke čimbenike koji mogu modulirati učinkovitost terapije antiepilepsijskim i psihotropnim lijekovima svakako pripadaju polimorfne varijante metaboličkih enzima- citokroma P450 i transportnog sustava P-glikoproteina.

Citokromi P-450 Sekvenciranjem humanog genoma otkriveno je 115 različitih gena citokroma P450, od kojih je 57 funkcionalno (14). Ova superporodica enzima je podijeljena u porodice (označene arapskim brojem) i podporodice (označene velikim slovom) na osnovi sličnosti aminokiselinskih sljedova, dok su pojedini izoenzimi označeni drugim arapskim brojem. Glavni enzimi CYP-a koji sudjeluju u metabolizmu lijekova te su od najveće kliničke važnosti i dosad najbolje proučeni uključuju CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 (15). Svi se oni pojavljuju u više polimorfnih oblika. Polimorfizam gena CYP određuje tri kategorije fenotipova s obzirom na intenzitet metabolizma (16). Fenotip dobro izraženog metabolizma (engl. extensive metabolizer, EM) očekivana je normalna osobina najvećeg dijela populacije. Fenotip slabog (sporog) metabolizma (engl. poor metabolizer, PM), koji ima osobinu nagomilavanja specifičnih lijekova-supstrata u organizmu zbog smanjene ili dokinute aktivnosti enzima, autosomno je recesivno svojstvo. Fenotip izrazito pojačanog metabolizma (engl. ultraextensive metabolizer, UEM) rezultat je amplifikacije odgovornoga gena, s osobinom ubrzane razgradnje lijekova- supstrata, a izražen je kao autosomno dominantno svojstvo. Uz ove osnovne fenotipove čest je prijelazni oblik s jednim funkcionalnim i drugim mutiranim alelom (engl. intermediate metabolizer IM). Metabolički fenotip može se odrediti fenotipizacijom ili genotipizacijom. Fenotipizacija se izvodi s pomoću probnog lijeka čiji metabolizam isključivo ovisi o funkciji ispitivanog enzima. Fenotip se procjenjuje prema vrijednosti metabolič kog omjera (engl. Metabolic ratio MR) koncentracija izvornog lijeka/metabolita određenih metodama tekućinske kromatografije visoke djelotvornosti (HPLC), plinskom kromatografijom-masenom spektrometrijom (GC-MS) ili tekućinskom kromatografijom-masenom spektrometrijom (LC-MS). Prednost fenotipizacije je u mogućnosti praćenja interakcija lijekova koje bolesnik mora uzimati istodobno, a nedostatak u dobivanju nepouzdanih rezultata zbog utjecaja bolesti, osobito jetre i bubrega te mogućih interakcija s drugim spojevima. U tablici 3 prikazani su antiepilepsijski i psihotropni lijekovi kao supstrati, inhibitori ili induktori enzima CYP-a te probni lijekovi za fenotipizaciju.
Genotipizacija podrazumijeva identifikaciju mutacija gena CYP metodama molekularne dijagnostike, koje se temelje na polimeraznoj lančanoj reakciji, (engl. PCR -polymerase chain reaction) te prepoznavanju homozigotnih ili heterozigotnih nosioca mutiranih alela koji rezultiraju određenim fenotipom (17). Te mutacije uključuju genske promjene koje dovode do prekomjerne ekspresije (duplikacija gena), odsutnosti aktivnog proteinskog produkta (nul-aleli), ili stvaranja proteina sa smanjenom katalitičkom sposobnošću (inaktivirajući aleli). Prednosti genotipizacije su male količine krvi ili tkiva potrebne za analizu, na rezultat ne utječe zdravstveni status bolesnika ili drugi lijekovi, a rezultati su dostupni u kratkom vremenu. Analizu treba napraviti samo jedan put, jer genotip ostaje nepromijenjen tijekom cijelog života. Definiran je velik broj različitih mutacija gena CYP, ali se molekularna analiza zbog ekonomič nosti provodi za one koje su u određ enoj populaciji najučestalije. Tablica 4 prikazuje učestalost najčešćih polimorfnih alela gena CYP i MDR1 u hrvatskoj populaciji (18, 19, 20).


Transportni proteini: P-glikoprotein U novije vrijeme sve je više dokaza o važnosti transportnih proteina uključujući P-glikoprotein (P-gp) i proteine multirezistencije na lijekove MRP (engl. multiple drug resistance proteins) kao modulatora biodostupnosti i interakcije lijekova (21). Najnovija istraživanja upućuju na to da su i neke interakcije antiepilepsijskih lijekova koje su se dosad pripisivale indukciji/ inhibiciji metaboličkih enzima bile zapravo posredovane varijabilnom funkcijom transportnih proteina (22, 23). Transportni proteini imaju važnu ulogu u regulaciji apsorpcije, raspodjele i izlučivanja mnogih lijekova. Najbolje dosad proučen prijenosnik je P-glikoprotein (Pgp) kodiran genom ABCB1 ili MDR1 (engl. multidrug resistance) (24). Pgp je integralni membranski protein s funkcijom prijenosa tvari iz stanice i s membrane prema van. Njegova fiziološka funkcija je zaštita stanice od toksičnih tvari. Mnogi lijekovi su supstrati, ali i inhibitori Pgp-a (tablica 5), stoga aktivnost Pgp-a utječe na njihove farmakokinetske parametre, međusobne interakcije i terapijsku učinkovitost (25, 26). Ta je činjenica prvotno uočena u malignim stanicama gdje visok izričaj (ekspresija) i aktivnost MDR1 čini maligne stanice otpornima na terapiju mnogim lijekovima. Pgp je također prisutan u različitim drugim nemalignim stanicama i organima poput crijeva, placente, bubrega, jetre, gušterače, testisa, krvno-moždane brane, limfocita te makrofaga, s ulogom moduliranja bioraspolož ivosti lijeka. Pojačana ekspresija P-glikoproteina u ovim tkivima rezultira smanjenom apsorpcijom lijeka iz gastrointestinalnog sustava, pojačanom elimi- nacijom lijeka u žuč i mokraću i usporenim ulaskom nekih lijekova u središnji živčani sustav (27). Klinički značaj uloge P-glikoproteina ovisi o lokalizaciji u tkivu, terapijskom indeksu lijekova-supstrata i o intra-individualnoj varijabilnosti. S obzirom na varijabilnost dosad su istra- živanja polimorfizama gena MDR1 pokazala značajnu korelaciju nekih genotipova i haplotipova s promjenama u dispozicijskoj kinetici i interakcijama klinički važnih lijekova poput digoksina, feksofenadina, talinolola, takrolimusa, HIV proteaza inhibitora (26, 28). Osim toga, polimorfizam može imati važnu ulogu u bolesnika koji nemaju klinički zadovoljavajuć i odgovor na farmakoterapiju (29, 30). Najnovija istraživanja povezuju polimorfizam MDR1 gena i ekspresiju Pgp-a s farmakorezistentnim epilepsijama (31). Povećana ekspresija P-glikoproteina ili MRP-a uočena je na krvno-moždanoj barijeri, u endotelnim stanicama izoliranima iz tkiva temporalnog režnja bolesnika s epilepsijom, malformacijskih i neoplastič nih lezija, uključujući fokalne kortikalne displazije i gangliogliome (32). Nekoliko studija opisuje značajno povišenu ekspresiju transportnih proteina (Pgp i MRP) u analiziranim uzorcima tkiva iz epileptogenih zona, a utvrđen je i znatan porast varijante C3435 u genu MDR1 (33). Stanično-specifični izričaj transportnog proteina može umanjiti učinkovitost lijeka na tri razine: 1) na razini endotelnih stanica lezijskih kapilara (Pgp), smanjujuć i koncentracije lijeka u tkivu; 2) na razini astrocita koji okružuju kapilare i neurone (Pgp i MRP), pojačavajući prijenos iz izvanstaničnih prostora mozga natrag u krvotok, umanjujući dostatne količine lijeka na ciljnim mjestima u neuronima; 3) na razini neuralnih i neuroglijalnih epileptogenih komponenata lezija, interferirajuć i s unutarstaničnom aktivnošću lijeka. U svojim istraživanjima S i d d i q u i je utvrdio značajnu korelaciju polimorfizama C3435T s rezistentnom epilepsijom, neovisno o tipu epilepsije ili primijenjenim antiepilepticima (31). Bolesnici s farmakorezistentnom epilepsijom češće su imali genotip CC nego genotip TT. Nalazi navedenih istraživanja pokrenuli su zamisli za pronalaženje i uporabu inhibitora Pgp i MRP kao moguće pomoćne terapije farmakorezistentnih epilepsija (34). Postoje i oprječni rezultati. Tako istra- živanja u škotskoj populaciji nisu mogla potvrditi rezultate S i d d i q u i a (35). P-glikoprotein je također važan prognostič ki čimbenik u malignim bolestima poput tumora gastrointestinalnog sustava ili uroepitelnih tumora. Sve veći broj predkliničkih i kliničkih studija pokazuje da bi polimorfizam gena MDR1 mogao biti važan biljeg u procjeni ishoda farmakoterapije za brojne bolesti (36).
S obzirom na antidepresive značajna su istraživanja in vivo na mozgu mdr1ab(-/-) knockout miševa (37, 38). Njihovi rezultati pokazuju da su koncentracije paroksetina i venlafaksina bile povećane (1,7 do 3 puta) i nakon jednokratne doze i nakon 11-dnevne terapije. Novija istraživanja in vitro dokazuju da se farmakokinetske interakcije psihotropnih lijekova često događaju na razini P-glikoproteina (39). Provedena su istra- živanja u staničnim kulturama (L-MDR1 stanice - model za humani Pgp; pBCEC stanice - model za krvno-moždanu barijeru). Ispitivane su moguće interakcije novijih antidepresiva (citalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, reboksetin, sertralin i venlafaksin) i njihovih glavnih metabolita s P-glikoproteinom. Svi ispitivani lijekovi su pokazali inhibitornu aktivnost prema Pgp-u. Sertralin i paroksetin su bili najpotentniji u usporedbi s vrijednostima poznatog Pgp inhibitora kinidina (40).
Gen MDR1 koji kodira P-glikoprotein lociran je na kromosomu 7q21.1. Do sada je opisano više mutacija u genu, istražena njihova povezanost s ekspresijom Pgp-a i utjecaj na farmakokinetske parametre klinič ki važnih lijekova (41). Kao i za druge farmakogenetičke čimbenike, uočena je znatna međuetnička razlika u učestalosti pojedinih polimorfizama (42). U populaciji bijelaca najznačajniji je polimorfizam C3435T na egzonu 26 povezan s polimorfizmom G2677T/A na egzonu 21. Ovaj haplotip rezultira znatno izmijenjenom funkcijom Pgp-a. Početni rezultati farmakogenetič ke analize gena MDR1 i korelacije s koncentracijama antiepilepsijskih lijekova za koje postoje dokumentirani dokazi da su supstrati Pgp-a (fenitoin, karbamazepin, lamotrigin) upućuju na značajno povišene koncentracije u plazmi (2-4 puta), u nekih bolesnika s MDR1-TT-TT haplotipom (značajno smanjena ekspresija Pgp-a) u odnosu na GG-CC haplotip (dobra ekspresija Pgp-a) (još neobjavljeni rezultati autora i sur.). Stoga se može istaknuti da potencijalne mogućnosti farmakogenetičke analize P-glikoproteina mogu biti važne u karakterizaciji patoloških mehanizama i pronalaž enju učinkovitijih terapijskih pristupa, jer mutacije u genu MDR1 mogu promijeniti spektar supstrata za Pgp, interakcije lijekova, učinkovitost transporta i osjetljivost Pgp-a na inhibiciju sa specifičnim inhibitorima. Istraživanja su također pokazala da već na razini endotelnih stanica u gastrointestinalnom traktu lijekovi supstrati Pgp-a i CYP3A4 mogu ulaziti u klinički značajne interakcije, čiji interindividualni doseg također može biti varijabilan zbog genetičkih varijabilnosti (43, 44, 45). Kako je za većinu antiepilepsijskih i psihotropnih lijekova dokazano da su supstrati polimorfnih metaboličkih enzima i polimorfnog P-glikoproteina, jasno je da već ova dva čimbenika mogu značajno pridonositi interindividualnoj vrijabilnosti u učinkovitosti terapije, bilo da je riječ o monoterapiji ili politerapiji, u liječenju osnovne bolesti i/ili komorbiditeta (46). I n t e r a k c i j e a n t i e p i l e p s i j s k i h i p s i h o t r o p n i h l i j e k o v a Iz dosad iznesenih spoznaja vidljivo je da postoje različite potencijalne moguć nosti farmakokinetskih interakcija između antiepilepsijskih i psihotropnih lijekova. Neka su ispitivanja dobro dokumentirana, dok u drugim slučajevima postoje pojedinačni prikazi bez provedenih kinetskih studija (47).
U tablici 6 su navedene neke interakcije AE i psihotropnih lijekova opisane u literaturi. Interakcije AE i antidepresiva S obzirom na svojstvo da su snažni induktori metaboličkih enzima, posebice CYP3A4, CYP1A2 i CYP2C9, karbamazepin, fenitoin i barbiturati, stimuliraju oksidativnu biotransformaciju mnogih istodobno propisivanih lijekova. Osobito je značajan pojačan metabolizam i sni- žavanje koncentracije tricikličnih antidepresiva poput amitriptilina, nortriptilina, imipramina (48), desipramina (49), klomipramina, protriptilina i doksepina (3-6). Koncentracije u plazmi mnogih antidepresiva novije generacije, uključujući mianserin, nomifensin, bupropion, nafazodon (4, 5) i u manjoj mjeri citalopram (50) i paroksetin, također su snižene u koadministraciji s AE induktorima enzima (49, 50, 51). Stoga bolesnici trebaju više doze ovih lijekova za postizanje i održavanje kliničke učinkovitosti. Ispitivanja pokazuju da zbog interakcija između VPA, značajnog inhibitora metabolizma lijekova i tricikličkih antidepresiva plazmatske koncentracije amitriptilina i nortriptilina, mogu biti povišene i do 50-60% (47). Također postoje dokumentirani podatci da kombinacija VPA i klomipramina može rezultirati povišenim vrijednostima antidepresiva i njihovih metabolita, s posljedičnim rizikom epileptičkih napadaja (4-7).
Neki antidepresivi pokazuju inhibitorni učinak na metabolizam AE-a. Tako fluoksetin, fluvoksamin, sertralin, trazodon, viloksazin i imipramin mogu povisiti plazmatske koncentracije fenitoina (7), dok koncentracije karbamazepina mogu biti povišene u istodobnoj primjeni s nekim od sljedećih lijekova: viloksazin, trazodon, nefazodon, fluoksetin fluvoksamin (7, 8). Uočeno je da sertralin može povisiti koncentracije valproične kiseline (52) i lamotrigina (53). Paroksetin i ser- tralin najvjerojatnije ne utječu na koncentracije karbamazepina, a paroksetin nema učinak ni na plazmatske koncentracije valproične kiseline i fenitoina (7). AE-i i antipsihotici Učinak AE-a na kinetiku antipsihotika je sličan onome za antidepresive. Lijekovi induktori metaboličkih enzima poput karbamazepina mogu sniziti plazmatske koncentracije mnogih antipsihotika poput haloperidola, klorpromazina, klozapina, olanzapina risperidona, kvetiapina i ziprasidona (54, 55, 56). Te su interakcije često klinički značajne, jer mogu prouzroč iti relaps osnovne bolesti. U slučaju prekida terapije s AE-om, induktorima metaboličkih enzima, zabilježene su nuspojave predoziranja antipsihoticima. Valproična kiselina je rjeđe uključena u interakcije s antipsihoticima, dok topiramat može neznatno, klinički beznačajno, povisiti koncentracije haloperidola. Antipsihotici su rijetko uključeni u promjene koncentracija AE-a, iako postoje izvje- štaji o tioridazinom i klorpromazinom uzrokovanim toksičnim učincima fenitoina. Nuspojave su dokumentirane u shizofrenih bolesnika s deficijentnom metabolič kom aktivnošću enzima CYP2D6 (prisutnost mutiranih alela), na terapiji risperidonom i karbamazepinom (57). Za risperidon je također dokumentirano da može za 20% povisiti koncentracije karbamazepina u plazmi, ali to povećanje, čini se, nije imalo kliničkog značaja u bolesnika brzog metaboličkog fenotipa (58). AE-i i benzodiazepini AE induktori enzima pospješuju metabolizam većine benzodiazepina, uključujuć i diazepam, klobazam, klonazepam, alprazolam i midazolam, i tako snižavaju vrijednosti njihovih koncentracija u plazmi. Obrnuto, valproična kiselina može povisiti koncentracije lorazepama (59) i diazepama. Kako benzodiazepini imaju širok terapijski raspon, klinički značaj ovih interakcija nije velik. Ipak značajno sniženje koncentracije na usta uzetog midazolama u kombinaciji s AE induktorima enzima dovest će do izostanka učinka benzodiazepina (60).
Antiepileptici i litij S obzirom da se AE-i primjenjuju u liječenju bipolarnih poremećaja, koadministracija s litijem je česta. Nisu zabiljež ene značajne interakcije, premda se povremeno pojavljuju izvještaji o farmakodinamskim interakcijama koje dovode do neurotoksičnih simptoma u bolesnika na terapiji litijem u kombinaciji s karbamazepinom ili valproičnom kiselinom. Od novih AE-a gabapentin i lamotrigin ne ulaze u interakcije s litijem, dok topiramat može prouzročiti klinički beznačajnu redukciju koncentracija litija u plazmi.

ZAKLJUČCI
Učestalost psihičkih poremećaja je znatno viša u bolesnika s epilepsijom nego u općoj populaciji, što nužno rezultira istodobnom administracijom AE i psihotropnih lijekova i što je osnova za klinič ki značajne interakcije ovih lijekova. Interakcije na farmakokinetskoj razini, koje uključuju transport i metabolizam lijekova, bolje su istražene od farmakodinamskih interakcija na razini receptora. Neki AE-i, posebno karbamazepin, valproati i lamotrigin, sve se više upotrebljavaju za liječenje psihijatrijskih poremeć aja. Osim toga, mnogi psihotropni lijekovi potencijalni su epileptogenici (61). Konačno, većina antiepileptika i psihotropnih lijekova su supstrati polimorfnog transportera, P-glikoproteina i metabolič kih enzima iz sustava citokroma P-450, što omogućuje različite interakcije lijekova na obje razine, a genetički polimorfizam dodatno pridonosi interindividualnoj varijabilnosti u učinkovitosti pojedinač nih lijekova i time čini još složenijim njihovu kinetiku i interakcije. Stoga poznavanje farmakogenetičkog profila i metabolič kog kapaciteta u bolesnika na politerapiji psihotropnim i AE lijekovima može pridonijeti racionalnoj prosudbi o potrebnoj dozi i mogućim dosezima interakcija antidepresiva i antiepileptika. S obzirom na još mnoge nerazjašnjene mehanizme patogeneze i interakcija lijekova, uporaba relevantnih genskih biljega u dijagnostičke svrhe za ovu skupinu bolesnika može biti od koristi.
Uspješna farmakoterapija je uz ostale čimbenike i genetički složeno određena. Poligenska determiniranost različitih mehanizama odgovora na farmakoterapiju, kao i varijabilnosti u posttranslacijskim modifikacijama proteina, zahtijevaju multifaktorsku farmakogenomsku analizu. Razvojem molekularnih dijagnostič kih metoda i Projektom humanog genoma mogućnosti farmakogenomike postaju velike, a uporaba pretraga DNA za individualizaciju i optimizaciju terapije realnost, jer takav pristup povećava vjerojatnost uspješne terapije i smanjuje rizik razvoja nuspojava lijekova (62). Genotip bolesnika treba odrediti samo jedan put u životu, jer se on, osim rijetkih somatskih mutacija, ne mijenja. Ipak, farmakogenomika je još i sad na samim početcima primjene u kliničkoj praksi. Usavršavanje i primjena “DNA microarray ” genomske tehnologije, koja istodobno donosi informacije o velikom broju gena, te napredak u bioinformatici znače obećavajuću strategiju koja će nadmašiti ograničenja i nedostatke dosadašnjih farmakogenetičkih analiza ograničenog broja polimorfizama. Primjena farmakogenomike u farmakoterapiji stvara preduvjete da se na osnovi farmakogenetičkih, kliničkih i demografskih faktora razviju algoritmi za procjenu najprikladnije doze za svakog pojedinog bolesnika, da se identificiraju bolesnici s povećanim rizikom razvoja nuspojava i prije same terapije, a u bolesnika na politerapiji procijene dosezi i značaj interakcija primijenjenih lijekova za liječenje osnovne bolesti i komorbiditeta. Genotipizacija sve više nalazi primjenu i u forenzič noj medicini. Molekularna autopsija metoda je izbora u slučajevima nerazjaš njenih toksičnih nuspojava lijekova sa smrtnim ishodom. Farmaceutska industrija se također služi farmakogenetičkom informacijom radi dizajniranja optimalnih lijekova i doza za različite fenotipske skupine bolesnika. Stoga u budućnosti možemo očekivati značajniju primjenu farmakogenomike.

LITERATURA
1. Lin JH, Lu AYH. Inhibition and induction of cytochrome P450 and the clinical implications. Clin Pharmacokinet 1998;35:361-90.
2. Liston HL, DeVane CL, Boulton DW, Risch SC, Markowitz JS, Goldman J. Differential time course of cytochrome P450 2D6 enzyme inhibition by fluoxetine, sertraline and poroxetine in healthy volunteers. J Clin Psychopharmacol 2002;22:169-73.
3. Perucca E, Meador KJ. Adverse effects of antiepileptic drugs. Acta Neurol Scand Suppl 2005; 181:30-5.
4. Patsalos NP, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic drugs and other drugs. Lancet Neurol 2003;2:473-81.
5. Novak PH, Ekins-Daukes S, Simpson CR, Milne RM, Helmes P, McLay JS. Acute drug prescribing to children on chronic antiepilepsy therapy and the potential for adverse drug interactions in primary care. Br J Clin Pharmacol 2005;59:712-7.
6. Harden CL. The co-morbidity of depression and epilepsy: epidemiology, etiology and treatment. Neurology 2002;59(6 Suppl.4):S48-55.
7. Spina E, Peruca E. Clinical significance of pharmacokinetic interactions between antiepileptic and psychotropic drugs. Epilepsia 2002;43 (Suppl.2): S37-44.
8. Alldredge BK. Seizure risk associated with psychotropic drugs: clinical and pharmacokinetic considerations. Neurology 1999;53(5 Suppl.2):S68-75.
9. Ketter TA, Post RM, Theodore WH. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders. Neurology 1999;53 (5 Suppl.2):S53-67.
10. Besag FM. Behavioural effects of the new anticonvulsants. Drug Saf 2001;24:513-36. 11. Guengerich FP. Role of cytochrome P450 enzyme in drug-drug interactions. Adv Pharmacol 1997;43:7-35.
12. Rendic S, DiCarlo FJ. Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers and inhibitors. Drug Metab Rev 1997;29:413-580.
13. Sproule BA, Naranjo CA, Bremner KE, Hassan PC. Selective serotonin reuptake inhibitors and CNS drug interactions: a critical review of the evidence. Clin Pharmacokinet 1997;33:454-71.
14. Ingelman-Sundberg M. Human drug metabolising cytochrome P450 enzymes: properties and polymorphisms. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 2004;369:89-104.
15. Autrup H. Genetic polymorphisms in human xenobiotica metabolizing enzymes as susceptibility factors in toxic response. Mutat Res 2000;464: 65-76.
16. Linder MW, Prough RA, Valdes R. Pharmacogenetics: a laboratory tool for optimizing therapeutic efficiency. Clin Chemistry 1997;43:254 –66.
17. Ingelman-Sundberg M. The human genome project and novel aspects of cytochrome P450 research. Toxicol Appl Pharmacol 2005;207(2 Suppl.)52-6. 18. Božina N, Granić P, Lalić Z, Tramišak I, Lovrić M, Stavljenić-Rukavina A. Genetic polymorphisms of cytochromes P450: CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 in Croatian Population. Croat Med J 2003; 44:425-8.
19. Topić E, Stefanović M, Samardžija M. Association between the CYP2C9 polymorphism and the drug metabolism phenotype. Clin Chem Lab Med. 2004;42:72-8.
20. Topić E, Štefanović M, Ivanišević A-M, Blazinić F, Čulav J, Skočilić Z. CYP2D6 genotyping in patients on psychoactive drug therapy. Clin Chem Lab Med 2000;38:921-7.
21. Giessmann T, May K, Modess C, Wegner D, Hecker U, Zschiesche M, Dazert P, Grube M, Schroeder E, Warzok R, Cascorbi I, Kroemer HK, Siegmund W. Carbamazepine regulates intestinal P-glycoprotein and multidrug resistance protein MRP2 and influences disposition of talinolol in humans. Clin Pharmacol Ther 2004;76:192-200.
22. Kim RB. Drugs as P-glycoprotein substrates, inhibitors and inducers. Drug Metab Rev 2002;34: 47-54.
23. Kim RB, Fromm MF, Wandel C, Leake B, Wood AJ, Roden DM, Wilkinson GR. The drug transporter P-glycoprotein limits oral absorption and brain entry of HIV-1 protease inhibitors. J Clin Invest 1998;101:289-94.
24. Borst P, Evers R, Kool M, Wijnholds J. A family of drug transporters: the multidrug resistance-associated proteins. J Natl Cancer Inst 2000;92: 1295-302.
25. Van Asperen J, van Tellingen O, Beijnen JH. The pharmacological role of P-glycoprotein in the intestinal epithelium. Pharmacol Res 1998;37: 429-35.
26. Johne A, Kopke K, Gerloff T, Mai I, Rietbrock S, Meisel C. Modulation of seady-state kinetics of digoxin by haplotypes of the P-glycoprotein MDR1 gene. Clin Pharmacol Ther 2002;72:584-93. 27. Rao VV, Dalheimer JL, Bardgett ME, Snyder AZ, Finch RA, Sartorelli AC, Piwnica-Worms D. Choroid plexus epithelial expression of MDR1 P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein contribute to the blood-cerebrospinal-fluid drug-permeability barrier. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:3900-5.
28. Siegmund W, Altmannsberg S, Paneitz A, Hecker U, Zschiesche M, Franke G et al. Effect of levothyroxine administration on intestinal P-glycoprotein expression:consequences for drug disposition. Clin Pharmacol Ther 2002;72:256-64.
29. Eichelbaum M, Fromm MF, Schwab M. Clinical aspects of the MDR1 (ABCB1) gene polymorphism. Ther Drug Monit 2004;26:180-5.
30. Yamauchi A, Ieiri I, Kataoka Y, Tanabe M, Nishizaki T, Oishi R et al. Neurotoxicity induced by tacrolimus after liver transplantation: relation to genetic polymorphisms of the ABCB1 (MDR1) gene. Transplantation 2002;74:571-8.
31. Siddiqui A, Kerb R, Weale ME, Brinkmann U, Smith A, Goldstein DB, Wood NW, Sisodiya SM. Association of multidrug resistance in epilepsy with a polymorphism in the drug-transporter gene ABCB1. N Engl J Med 2003;348:1442-8.
32. Kwan P, Brodie MJ. Potential role of drug transporters in the pathogenesis of medically intractable epilepsy. Epilepsia 2005;46:224-35.
33. Dombrowski SM, Desai SY, Marroani M, Cucullo L, Goodrich K, Bingaman W et al. Overexpression of multiple drug resistance genes in endothelial cells from patients with refractory epilepsy. Epilepsia 2001;42:1501-6.
34. Glauser TA. Advancing the medical management of epilepsy: disease modification and pharmacogenetics. J Child Neurol 2002;17:S85-93. 35. Sills GJ, Mohanraj R, Butler E, McCrindle S, Collier L, Wilson EA, Brodie MJ. Lack of association between the C3435T polymorphism in the human multidrug resistance (MDR1) gene and response to antiepileptic drug treatment. Epilepsia 2005;46:643-47.
36. Ieiri I, Hiroshi T, Otsubo K. The MDR1 (ABCB1) gene polymorphism and its clinical implications. Clin Pharmacokinet 2004;