Primjena midazolama u djece

Midazolam je benzodiazepin s anksiolitičkim, hipnotičko-sedativnim i antikonvulzivnim djelovanjem koji stvara anterogradnu amneziju. Sve se više primjenjuje u dječjoj dobi zbog svojih dobrih svojstava – kratkotrajnog djelovanja i hemodinamske stabilnosti pacijenta. Primjenjuje se za premedikaciju prije operacijskih zahvata, za uvod i održavanje anestezije, za sedaciju u jedinicama intenzivnog liječenja, za sedaciju pri mnogim terapijskim i dijagnostičkim postupcima te kao antikonvulziv. UVOD
Midazolam (Dormicum, Flormidal) je benzodiazepin s izrazitim anksiolitičkim, hipnotičko - sedativnim i antikonvulzivnim djelovanjem, koji stvara anterogradnu amneziju i smanjuje tonus mišića. Sintetiziran je 1976. godine i uveden u široku primjenu kao prvi vodotopivi benzoadiazepin za parenteralnu primjenu. Sve se više primjenjuje u dječjoj dobi zbog svojih dobrih svojstava - brzog početka i kratkotrajnog djelovanja u usporedbi s ostalim benzodiazepinima te hemodinamske stabilnosti pacijenta. Kao i ostali benzodiazepini, može se i antagonizirati specifič nim antagonistom flumazenilom. Upotreba mu je mnogostruka – za premedikaciju prije operacijskih zahvata, za uvod i održavanje anestezije, za dugotrajnu sedaciju u jedinicama intenzivnog lije- čenja, za sedaciju pri različitim terapijskim i dijagnostičkim postupcima u djece, za prekidanje epileptičkih napadaja… Midazolam je tipični benzodiazepinski agonist i ima visoku specifičnost vezivanja za benzodiazepinske receptore, na kojima je neuroprijenosnik gamaaminomaslač na kiselina (GABA), najvažniji inhibitorni neurotransmiter središnjeg živ- čanog sustava.
Benzodiazepini djeluju vezivanjem za specifične receptore na supkortikalnoj limbičkoj, talamičkoj i hipotalamičkoj razini, koji su sastavni dio GABA-ergičkog kompleksa. Taj kompleks sadrži receptore GABA A, benzodiazepinske receptore visokog afiniteta i kloridne kanale. GABA inhibitorno djelovanje ostvaruje se otvaranjem kloridnoga kanala na membrani neurona i hiperpolarizacijom stanič ne membrane. Smanjenje mišićnog tonusa izaziva inhibirajući spinalne polisinaptič ke aferentne putove (1-6).
Apsorpcija: Kod oralne primjene po- četak djelovanja je od desetak minuta do jednog sata i više, prosječno 45 min (3). Maksimalne se koncentracije u plazmi očekuju nakon 10 min do 2,5 sata, što bi trebalo odgovarati i maksimalnom klinič kom učinku (3, 4).
Intramuskularna primjena - Klinički se učinak može očekivati već nakon 5 do 15 min., maksimalni učinak nakon 15-60 min, a trajanje 1-6 sati (prosječno 2 sata). Kod intravenske primjene potpuni klinič ki učinak nastaje nakon 2-5 min. Trajanje je učinka prosječno manje od 2 sata, ali kod nekih bolesnika može perzistirati do 6 h (kronična bubrežna insuficijencija, jetrena insuficijencija, srčana dekompenzacija, niski proteini plazme, kaheksija, novorođenčad, dojenčad, gerijatrijski pacijenti) (2-6).
Distribucija: Midazolam ima velik volumen distribucije. U djece je volumen distribucije 1,24-2,02 L/kg , a u odraslih od 0,95 do 6,6 L/kg, prosječno 1,29L/kg (1-5). Midazolam je vezan 94-97% za albumine plazme, a njegov aktivni metabolit, 1-hidroksimetilmidazolam, 89%. Lako prelazi krvno moždanu barijeru i ulazi u mozak. Poluvrijeme distribucije je 30 min (1).
Metabolizam: Metabolizira se u jetri i crijevima sustavom citokroma P-450 (enzim CYP3A4), hidroksilacijom, pri čemu nastaje glavni metabolit 1-hidroksimetilmidazolam i drugi metaboliti. Zatim slijedi konjugacija s glukuronskom kiselinom u jetri. Midazolam se kao konjugat izluč uje najvećim dijelom urinom, a tek do 10% stolicom (1-6).
Eliminacija: Nakon intravenske injekcije koncentracija midazolama u plazmi odraslih smanjuje se u dvije faze: inicijalni t ½ distribucije je 6 do 20 minuta, a terminalni t ½ eliminacije je 1-4 sata. U nekih bolesnika može iznositi i 12 sati, što ovisi o biovarijabilnosti i funkcijskom stanju bubrega, jetre i srca bolesnika. Srednje eliminacijsko poluvrijeme kod djece u dobi od 6 mjeseci do 16 godina jest 2,9-4,5 sati. Potreban je oprez kod bolesne novorođenčadi gdje poluvrijeme eliminacije iznosi 6,5 do 12 sati i lako je moguća kumulacija lijeka (2-4). Istraženo je da je u zdrave djece midazolam klirens plazme od 2,5-12,8 mL/min/kg (prosječno 9 mL/kg/min). U novorođenčadi i teško bolesne djece može biti jedan i pol do dva puta duži. Klirens i biotransformacija midazolama su smanjeni lijekovima koji inhibiraju aktivnost citokrom oksidaze (cimetidin, ketokonazol, eritromicin) te u teškim bolestima jetre i kongestivnom zatajenju srca. Neke studije navode kao efektivnu plazmatsku sedativnu koncentraciju 80-300 ng/mL (1).
U kliničkoj primjeni doza midazolama mora biti prilagođena pacijentu, lijekovima koje uzima, dobi, tjelesnoj masi i bolestima od kojih boluje. Klinički se učinak midazolama u djece procjenjuje primjenom sedacijskih sustava kao što su Ramsayjev i sedacijsko–agitacijski scoring sustav (tablica 1 i 2). Putovi primjene midazolama su per os, intranazalno, bukalno, rektalno, intravenski i intramuskularno (1-6). Kod nas je registriran u obliku ampula i tableta. U Klinici za dječje bolesti Zagreb za premedikaciju djece rabimo tablete i sirup, čiji je sastav i doziranje prikazano u tablici 3 i 4.
Upotreba midazolama
1. sedacija za dijagnostičke i terapijske zahvate te regionalnu anesteziju
2. premedikacija prije uvođenja u opću anesteziju
3. uvod u opću anesteziju i održavanje anestezije – balansirana anestezija, TIVA (totalna intravenska anestezija) te koindukcijska anestezija
4. terapija konvulzija
5. sedacija u jedinicama intenzivnog liječenja

I . S e d a c i j a z a d i j a g n o s t i č k e i t e r a p i j s k e z a h v a t e
Sedacija ili opća anestezija nužni su za mnoge dijagnostičke ili terapijske zahvate u dječjoj dobi, kao što su endoskopski zahvati poput cistoskopije, gastroskopije, bronhoskopije, kolonoskopije, zatim punkcije (sternalna, lumbalna, arterijska i punkcija centralnih vena), biopsije (tumorskog tkiva, solidnih organa poput jetre, bubrega) i zahvati intervencijske radiologije poput kateterizacije srca ili angiografije. Moramo razlikovati bolne od bezbolnih zahvata, jer u bolnim zahvatima uz sedativ treba primijeniti i analgetik. Sedativ sam može izazvati paradoksalni nemir i ekscitaciju (1). Radiološka dijagnostika poput ultrazvuka, računalne tomografije i magnetske rezonancije je bezbolna, ali je potrebna djetetova potpuna imobilnost ili katkad suradnja. U pitanju su najčešće neugodni zahvati koji se ponavljaju, posebno kod kronično bolesne djece ili onkološ kih bolesnika. Sedacija ublažava tjeskobu, strah od nepoznatog, uznemirenost i stres te poboljšava bolesnikovu suradnju i spremnost na ponovne zahvate (7-14).
Važno je odabrati dubinu i trajanje sedacije za određeni zahvat i potrebu za analgezijom (7, 8). Smanjenje anksioznosti, djetetova bolja udobnost tijekom izvođ enja zahvata i brz oporavak sastavni su dio projekta “Bolnica prijatelj djece“. Veliki broj pretraga i ograničen broj anesteziologa uključuje u sedaciju i specijaliste ostalih struka (7). Prije sedacije potrebna je adekvatna procjena bolesnikova statusa, bolesti od kojih boluje kao i tipa i trajanja pretrage, odnosno je li manje ili više bolna ili bezbolna. Kliničku procjenu bolesnikovog pćeg stanja i rizika i anestezije vrše anesteziolozi prema klasifikaciji ASA (American Society of Anesthesiologists) (tablica 5). Ta klasifikacija prijeoperacijski otkriva bolesnike koji će imati komplikacije vezane za opću anesteziju. Viši status ASA geometrijski povećava perioperacijski rizik. Najveći mortalitet je u ASA 3 i 4 (7). Kao dio protokola sedacije, svi pacijenti moraju proći klasifikaciju ASA, dakle pregled anesteziologa. Prijeko potrebne su smjernice o osoblju i monitoringu za sedaciju: preoperacijska procjena anesteziologa, točne upute o tome koliko vremena treba proteći od posljednjeg obroka („natašte“), obvezan monitoring, oprema za resuscitaciju, certifikat o reanimaciji ("basic life support“) osobe koja provodi sedaciju te procjena o tome kad bolesnik može poći kući poslije ambulantnih zahvata (7-10). Monitoring obuhvaća parametre koje ćemo pratiti i učestalost praćenja (na primjer, frekvenciju pulsa i perifernu saturaciju hemoglobina kisikom pulsnim oksimetrom). Potrebna je oprema za resuscitaciju (najmanje izvor kisika, ventilirajući balon AMBU, odgovarajuća maska, aparat za sukciju sekreta, odnosno sav pribor za intubaciju traheje).
Midazolam se upotrebljava za sedaciju djece u dozama 0,1-0,2 mg/kg intravenski polako, uz titraciju doze. Uz opioid (meperidin, fentanyl, alfentanyl) 50% je manje doza oba lijeka, no veći je potencijal respiratorne depresije (10). Peroralna sedacija se obavlja 45 minuta prije zahvata midazolamskim sirupom prema djetetovoj dobi i tjelesnoj masi. Manja djeca zahtijevaju veću dozu midazolama (0,5 – 0,4 mg/kg) a ona veća, školska djeca i adolescenti, manju dozu (0,3 - 0,2 mg/kg). Prednost je anterogradna amnezija, kardiocirkulatorna stabilnost, a tijekom zahvata dobra kooperativnost djeteta. Rektalna se sedacija izbjegava zbog nepouzdane resorpcije i nastupa djelovanja, intramuskularna zbog poznatog straha djece od igle (7-14).
Treba naglasiti da su sedacija i anestezija kontinuum, lagan je prelazak iz jednog stadija sedacije u drugi, dublji, do anestezije (7).
1. minimalna sedacija – anksioliza – promijenjene kognitivne funkcije i koordinacija normalan je odgovor na verbalne upute, te respiracija i kardiovaskularni status
2. svjesna sedacija - “conscious sedation” – pacijent je pospan, no može se dozvati verbalno ili dodirom, surađ uje, ima očuvane zaštitne reflekse i dišni put
3. duboka sedacija - “deep sedation” – depresija svijesti kad se pacijent teško može dozvati, reagira na bol, duboko somnolentan, spontano diše, katkad neadekvatno, nema očuvane zaštitne reflekse
4. opća anestezija – lijekovima izazvan gubitak svijesti, kad se bolesnik ne može probuditi ni bolnim podraž ajem
Svjesnu sedaciju može provoditi liječ nik neanesteziolog, uz opremu i vještine nužne za osiguranje dišnog puta. Duboku sedaciju prema preporukama ASA (American Society of Anesthesiology) smije provoditi samo anesteziolog (7).
Neželjene nuspojave mogu se podijeliti u respiracijske s učestalošću 4,7% i cirkulacijske (učestalost 2%) (10). Naj- češće nastaju pri parenteralnoj primjeni midazolama, kad se daje prebrzo i/ili u prevelikoj dozi. Respiracijskim nuspojavama smatramo pad periferne saturacije kisika ispod 90% na pulsnom oksimetru, kada treba primijeniti masku, kisik, ventilaciju AMBU-om ili trostruki Guedelov manevar. Midazolam deprimira respiraciju tako da smanji odgovor na stimulaciju CO2, pritom je smanjen respiratorni volumen i frekvencija disanja. Apnea nastaje u 2,8% pedijatrijskih bolesnika. Potreban je poseban oprez kod novorođenčadi i djece s opstruktivnom plućnom bolešću. Respiratorna depresija može dovesti do hipoksičnog zastoja srca.
Promjene u cirkulaciji kod brze parenteralne primjene mogu se očitovati kao hipotenzija i bradikardija, sve do potrebe za intubacijom i kardiopulmonalnom reanimacijom (10-14).
Preduboka sedacija ima incidenciju 4,2%, pritom bolesnik ne odgovara na zapovijed, ima oslabljene reflekse, diše površno, pada periferna saturacija hemoglobina kisikom, ili je agitiran i nemiran.
Nuspojave midazolama su izraženije ako se daje kao brzi intravenski bolus, zato ga treba titrirati do željenog efekta, polaganim povišenjem doze, osobito kod djece (1). Ostale nuspojave: štucanje, kašalj, laringospazam, bronhospazam, tahipneja nastaju u manje od 1% bolesnika. Nuspojave od strane središnjeg živčanog sustava kao agitacija i nevoljne kretnje spadaju u paradoksalne manifestacije. Nemir i agitacija mogu biti i posljedica hipoksije mozga. Isto se javljaju u manje od 1% bolesnika. U slučaju preduboke sedacije ili nastanka neželjenih nuspojava benzodiazepini se mogu odmah antagonizirati kompetitivnim benzodiazepinskim antagonistom flumazenilom (Anexate), koji promptno mijenja centralne efekte benzodiazepina. Intravenski se primjenjuje u dozi od 20 mcg/kg. Reverzija nastupa za 2 minute i traje 40-60 min (1, 15). Flumazenil je ampulirani lijek za intravensku primjenu. U slučaju kada dijete nema venski put, a potrebna je brza intervencija, može se primijeniti intranazalno. Kod intranazalne primjene bioraspoloživost je oko 50%, pa je doza 40 mcg/kg (0,4 mL/kg). To je velik volumen za intranazalnu primjenu, pa da kod sediranog djeteta s oslabljenim zaštitnim refleksima ne bi došlo do aspiracije, treba dozu podijeliti u obje nosnice i dijete postaviti u Trendelenburgov položaj. Flumazenil ima kraće poluvrijeme eliminacije (0,7 do 1,3 h) od midazolama (1,5 do 3,5 h), te je moguća resedacija (15).

I I . P r e m e d i k a c i j a
Preanestetička medikacija je primjena lijekova za smanjenje stresa (straha, nelagode, anksioznosti) prije operacijskog zahvata. Premedikacija u djece je prijeko potrebna. Djelotvorna premedikacija smanjuje emocionalnu traumu djeteta prije operacijskog zahvata i olakšava uvod u anesteziju s manje respiratornih i hemodinamskih komplikacija (2, 16). Njome se postiže smanjenje anksioznosti, sedacija, amnezija, lakša indukcija te brže buđenje iz anestezije (5, 16-24).
U Klinici za dječje bolesti Zagreb izvede se prosječno 6000 operacijskih zahvata na godinu. 10% djece je mlađe od 6 mjeseci i ona se ne premediciraju midazolamom, zbog sklonosti opstrukciji dišnih putova, hipoventilaciji i hipotermiji. Svi ostali dobivaju premedikaciju u obliku sirupa ili tablete midazolama 45 min prije operacijskog zahvata uz 2-3 mL jabučnog soka koji djeluje kao prokinetik. Istodobno s premedikacijom na kožu se nanosi lokalni anestetik krema EMLA (eutektič na mješavina lidokaina i prilokaina) koja je čini neosjetljivom na bol, te se postavlja periferni venski put.
Često je uvod u anesteziju inhalacijski, volatilnim anestetikom sevofluranom. Sevofluran je hlapivi anestetik neiritirajuć eg mirisa, s niskim krv/plin koeficijentom topljivosti, što omogućuje bržu indukciju i buđenje iz anestezije. No visoka je incidencija nemira u buđenju (“emergence agitation”) u djece nakon sevoflurana, nepoznatog mehanizma (4, 7). Zapaž eno je da uz premedikaciju midazolamom incidencija psihomotornog nemira pri buđenju iz opće anestezije nije tako visoka (18).
Određivanjem koncentracije midazolama u serumu te primjenom sedacijskog skora 45 min od oralnog unosa smatramo da je peroralna premedikacija midazolamom idealna za djecu.
Primjenjujemo doze ovisno o djetetovoj dobi i tjelesnoj masi (tablica 3 i 4). Ostali putovi primjene midazolama za premedikaciju su intranazalni, rektalni, bukalni i intramuskularni.
Intranazalna premedikacija nije pogodna kod djece kad se rabi ampulirani lijek koji ima niski pH (< 4), pa dolazi do iritacije nosne sluznice. Djeca koja nisu plakala prije premedikacije, sad će se rasplakati. Resorpcija lijeka je nepouzdana zbog sekreta u nosu, hiperventilacije zbog straha, kihanja, šmrcanja, plača. Preporuč ena doza iznosi 0,2 mg/kg 30 min prije operacijskog zahvata (16).
Kod rektalne primjene midazolama za premedikaciju apsorpcija je brza, t max 16 min (9-29 min), nastup djelovanja je odgođen i bioraspoloživost je vrlo varijabilna. Doza je 1 mg/kg per rectum (21). Bukalno-oralna mukozalna resorpcija lijeka je alternativni put koji ima nekoliko prednosti pred enteralnim i parenteralnim putem. Oralna mukoza je vrlo vaskularizirana, lijekovi direktno ulaze u sistemsku cirkulaciju, zaobilazeći GI trakt i „first-pass“metabolizam u jetri (5).
Intramuskularnu premedikaciju u dječjoj dobi izbjegavamo zbog poznatog straha djece od igle, u skladu sa smjernicama projekta "Bolnica prijatelj djece".

I I I . I n d u k c i j a i o d r ž a v a n j e a n e s t e z i j e
Opća anestezija se sastoji od nekoliko komponenti – analgezije, amnezije, isključ enja svijesti te supresije somatskog motornog, kardiovaskularnog i hormonalnog odgovora na kirurške manipulacije. Za anesteziju se oduvijek primjenjuju kombinacije lijekova (hipnotika, analgetika i neuromuskularnih relaksansa), jer jedan lijek ne zadovoljava sve navedene komponente. Indukcija anestezije ne smije se promatrati kao trenutni događaj, nego kao postupni prijelaz iz potpune budnosti do stadija kirurške anestezije, tj. do trenutka kad bolesnik ne reagira na inciziju - kirurški stimulus (25, 26).
Zamisao primjene dvaju hipnotika u manjim dozama za uvod u anesteziju javila se s nadom u smanjivanje toksičnosti, nuspojava i cijene te bržeg oporavka. Koindukcija je način uvoda u anesteziju kad se primjenjuje više od jednog anestetika u smanjenoj dozi intravenskim putem. To smanjenje početne doze svakog agensa može ići i do 75% (1, 24). Kombiniraju se prednosti oba anestetika, a smanjuju se nuspojave. Bolesnik je hemodinamski stabilniji i brži je oporavak od anestezije. Intereakcije lijekova mogu biti sinergistič ke (potenciranje djelovanja), aditivne (samo zbrajanje pojedinačnog djelovanja) i antagonističke (kad jedan lijek smanjuje djelovanje drugog) (25, 26).
Midazolam sinergistički djeluje s barbituratima, opioidima, propofolom i ketaminom (1, 25). Najčešće se upotrebljava u kombinaciji s propofolom, gdje oba djeluju kroz isti inhibitorni sustav neurotransmitera, receptor GABA-A (gama - amino maslačna kiselina) smješten na postsinaptič koj membrani (midazolam djeluje potpuno, propofol parcijalno) (25). Smatra se da je intereakcija farmakodinamič ka, djelovanjem na iste receptore, a ne farmakokinetička (djelovanje na metabolizam, distribuciju, eliminaciju lijeka) (1, 25). Kad se daju zajedno, djelovanje je sinergistič ko (potencijacija). Brz je početak djelovanja, veća je hemodinamska stabilnost pacijenta, manje doze hipnotika znače i manje nuspojava, manja je toksič nost i, na kraju, prednost je i manja cijena. Koindukcijska doza midazolama je deset puta manja 0,02 (mg/kg i.v.) od uobičajene indukcijske. Midazolam treba primijeniti prije ostalih anestetičkih agensa (26).
Indukcija anestezije midazolamom je u dozi od 0,3 mg/kg i.v. za nepremedicirane bolesnike, 0,2 – 0,25 mg/kg ako imaju neku sistemsku bolest, a ako su premedicirani, 0,15-0,35 mg/kg (1). Mi naj- češće induciramo djecu s 0,2 mg/kg, polako intravenski, titracijom 0,1-0,2 mg/kg kroz 3 min.
Svakako je potrebna individualizacija doze prema djetetovoj dobi, težini, ostalim bolestima i statusu ASA.
Regionalna anestezija – U dječjoj dobi se centralni i periferni nervni blokovi izvode u sedaciji ili općoj anesteziji, što zahtijeva veću vještinu i pozornost anesteziologa, jer pacijent nije budan da sugerira neurološke ispade, odnosno mogu- će komplikacije regionalne anestezije.

I V . S e d a c i j a u j e d i n i c a m a i n t e n z i v n o g l i j e č e n j a
Razlog zbog kog je midazolam pogodan za kontinuiranu ili intermitentnu sedaciju u JIL-u je vodotopivost i kratko poluvrijeme života, čime otpada mogućnost kumulacije lijeka u tijelu. U našoj je JIL to sedativ prve linije, koji primjenjujemo najčešće u kontinuiranoj infuziji, u dozi 0,03-0,2 mg/kg/sat. Djetetove vitalne funkcije neprestano su monitorirane. Dubina sedacije se može mjeriti BIS-om (bispektralni indeks monitoring) ili sedacijskim skorovima (tablica 1 i 2). Procjena dubine sedacije egzaktnim metodama kao BIS-om ili sedacijskim skorovima je nužna, jer postoje velike interindividualne varijacije u farmakokinetici midazolama u kritično bolesne djece (1, 27-29). Prednosti sedacije midazolamom u jedinicama intenzivnog liječenja su moguća titracija do željenog stupnja sedacije, anterogradna amnezija, kardiovaskularna i respiratorna stabilnost, brzo buđenje poslije prekida davanja zbog kratkog polu- života lijeka te postojanje specifičnog antagonista. Anterogradna amnezija koja ne mijenja prije naučene informacije posebno je važna u intenzivnom liječenju djece. Da bi midazolam postao topiv u vodi, pH otopine mora biti ispod 4. Time se njegova prstenasta struktura otvara i postaje vodotopiva. Kad ga injiciramo, prsten se zatvara i midazolam postaje topiv u lipidima pri fiziološkom pH. Lako prelazi krvno-moždanu barijeru. Ne iritira vene unatoč niskom pH (1). U jedinicama intenzivnog liječenja, poslije dugotrajne sedacije midazolamom, treba paziti na mogući sindrom ustezanja (apstinencijski sindrom). Djeca mlađa od dvije godine doživljavaju sindrom ustezanja češće nego odrasli (1, 19). Moguće su i vrlo rijetke i paradoksalne reakcije kao uzbuđenje, nemir, iritacija, dezorijentacija, mentalna zbrkanost. Infuzija midazolama ne prekida se naglo, nego postupno, smanjivanjem doze. Poseban oprez je potreban kod novorođ enčadi i dojenčadi, jer je metabolizam lijeka sporiji zbog nezrelosti organa. Hepatalna biotransformacija sazrijeva do 5 mj. života (1). U slučaju predoziranja ili pojave paradoksalnog nemira (incidencija 1%) može se primijeniti antagonist flumazenil (Anexate) intravenski.
U jedinicama intenzivnog liječenja sedacija midazolamom se najčešće primjenjuje radi sinkronizacije pacijentovog disanja s modusom umjetne ventilacije respiratora, za različite neugodne i bolne dijagnostič ke i terapijske zahvate (punkcije arterija i vena, lumbalne punkcije, vađenja drenova) te zato da djeca lakše podnose bučnu i stalno osvijetljenu sredinu (izgubljen ritam dan-noć) i odvojenost od roditelja. Primjenjuje se intravenska sedacija infuzijom midazolama i umjesto barbiturata za umjetno izazvanu komu kod kraniocerebralnih povrjeda, jer midazolam smanjuje protok krvi kroz mozak i potrošnju kisika, slično kao barbiturati, te može smanjiti intrakranijalni tlak. Infuzija midazolama se počinje „loading" dozom od 0,05 –0,2 mg/kg pa kontinuirano 0,001 –0,002 mg/kg/min (1).

V . T e r a p i j a k o n v u l z i j a
Status epilapticus je niz konvulzija ili jedna u trajanju od 30 min ili dulje bez povratka svijesti. Ako konvulzija traje duže od 5 minuta, najvjerojatnije će prijeć i u status.
Idealni lijek za kupiranje konvulzija trebao bi imati brz početak i produženo djelovanje, jednostavan put primjene i minimalne nuspojave (30).
Svi benzodiazepini lako prelaze u cerebrospinalnu tekućinu i moždano tkivo, što je regulirano njihovom topivošću u lipidima i vezanošću za proteine plazme. No trajanje djelovanja ovisi o afinitetu za benzodiazepinske receptore u mozgu. Midazolam ima jedinstvena fizikalno kemijska svojstva, jer pri pH < 4 diazepinski presten mu se otvara u stabilnu vodenu otopinu. Kad midazolam dođe u fiziološ ki pH, prsten se zatvara i čini ga lipofilnim (30-33).
Benzodijazepini su jako vezani za proteine plazme i koncentracije u likvoru ovise o nevezanoj frakciji midazolama. Antiepileptičko djelovanje benzodiazepina se objašnjava olakšavanjem inhibitornog djelovanja GABA (33).
Benzodijazepin midazolam indiciran je za terapiju konvulzija bilo koje geneze, kao i za prekidanje konvulzivnog statusa. Apneja kod intravenske primjene moguća je u 10 do 77% pacijenata, te je isto obvezan monitoring, znanje reanimacije i pribor za resuscitaciju (11, 30). Uz ove mjere može biti primijenjen kao početni lijek, zatim monoterapija i u kombinaciji s drugim antiepilepticima, pri čemu je potrebno paziti na sinergizam i adiciju ovih skupina lijekova. Nakon kupiranja konvulzija može se nastaviti terapija bilo bolus dozama, bilo kontinuiranom intravenskom infuzijom, uz obvezni monitoring vitalnih funkcija (30-32).
Mnoge studije su ispitivale upotrebu midazolama za terapiju konvulzija intravenskim, rektalnim, oralnim i bukalnim putem. Oralni se put ne može primijeniti u hitnim stanjima. Intravenski put je najpouzdaniji, kao bolus i kao infuzija, jer brza aplikacija lijeka postiže optimalnu koncentraciju u krvi. Teško je, katkad i nemoguće, postaviti intravenski put u epileptič kom statusu u djece, pa se zato proučavaju i drugi načini primjene. Kod rektalne instilacije parenteralne otopine početak djelovanja je malo odložen, a bioraspoloživost je visoko varijabilna, tako da ovaj put primjene nije sasvim pouzdan. Primjenjuje se u prehospitalnim uvjetima, kod kuće (32). Midazolam je pogodan za intramuskularnu primjenu jer je stabilan u vodenoj otopini. Kad ne uspije postavljanje venskog puta, možemo se odlučiti za intramuskularnu primjenu, ali tad očekujemo kasniji početak djelovanja za približno 5 minuta i duže. Midazolam za intranazalnu primjenu daje brzi početak djelovanja, za 1,5 minuta, ali lokalno se dobro ne podnosi, jer je otopina kisela (ph < 4), pa iritira nosnu sluznicu.
Pokušala se bukalna primjena midazolama za liječenje epileptičkog statusa, jer je praktična i društveno prihvatljivija od rektalne. Bolesniku se ne moraju otvarati usta, što je teško u toničkim konvulzijama, nego se lijek aplicira između obraza i zuba, a i volumen je mali (15 mg = 3 mL) (31). Najučinkovitija je intravenska doza od 0,1-0,2 mg /kg. Kako je poluvrijeme lijeka kratko, dobro je nastaviti kontinuiranom infuzijom individualiziranom dozama od 0,01-0,2 mg/kg/ sat.
Učinkovitost midazolama za kupiranje konvulzija ovisi o putu primjene: 79% za intranazalnu primjenu, 93-100% za intramuskularnu i 100% za intravensku (33).

ZAKLJUČAK
Midazolam je snažni sedativ koji ima višestruku primjenu u dječjoj dobi. Upotrebljava se za sedaciju pri različitim dijagnostič kim i terapijskim postupcima, za preanestetičku medikaciju, za uvod u anesteziju, za dugotrajnu sedaciju u jedinicama intenzivnog liječenja te za prekidanje epileptičkih napadaja. Doziranje mora biti pomno prilagođeno, ovisno o individualnim potrebama, o djetetovoj dobi, tjelesnoj masi, fizikalnom statusu, o popratnim bolestima i ostalim lijekovima koje dijete uzima te o vrsti i trajanju kirurškog ili drugog zahvata.
Prednosti midazolama pred ostalim sedativima su brz početak i kratkotrajno djelovanje, minimalni učinak na respiratorni i kardiovaskularni sustav, dakle bolja hemodinamska stabilnost pacijenta. U slučaju pojavljivanja nuspojava lako se može antagonizirati specifičnim antagonistom. Vodotopiv je, postoji mogućnost izbora puta primjene, prilagođenog svakom djetetu i pojedinom zahvatu. Najvažnije je da upotrebom midazolama u dječjoj dobi smanjujemo djetetovu anksioznost, zabrinutost i strah od nepoznatog, postižemo anterogradnu amneziju za neugodne zahvate, što sve olakšava boravak djeteta u bolnici i sastavni je dio holistič kog pristupa malom bolesniku.

LITERATURA
1. Park GR, Evans TN. Intravenous midazolam: past, present, and future. Am J Anesth 1996;5S1: 3-8.
2. Lacković Z. Neurotransmiteri u zdravlju i bolesti, Zagreb 1994, MF Sveučilišta u Zagrebu, 244-5.
3. Johnson TN, Rostami –Hodjegan A, Goddard JM. Contribution of midazolam and its 1-hydroxy metabolite to preoperative sedation in children:a pharmacokinetic- pharmacodynamic analysis. Br J Anaesth 2002;89:428-37.
4. Reed MD, Rodarte A, Blumer JL.The single-dose pharmacokinetics of midazolam and its primary metabolite in pediatric patients after oral and intravenous administration. J Clin Pharmacol 2001;41: 1359-69.
5. Marshall J, Rodarte A, Blumer J. Pediatric pharmacodynamic of midazolam oral syrup. J Clin Pharmacol 2000;40:578-89.
6. Zhang H, Zhang J, Streisand JB. Oral mucosal drug delivery: Clinical pharmacokinetics and therapeutic applications. Clin Pharmacokinet 2002;41: 61-80.
7. Everett LL. Anesthesia for diagnostic procedures. Curr Opinion in Anesthesiology 2001;14:629-33. 8. Martinez JL, Sutters KA. A comparison of oral diazepam versus midazolam, administered with intravenous meperidine, as premedication sedation for pediatric endoscopy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:51-8.
9. Haeseler G, Zuzan O, Kohn G. Anaesthesia with midazolam and S(+)ketamine in spontaneously breathing paediatric patients during magnetic resonance imaging. Ped Anaesth 2000;10:513-9.
10. Arepally A, Oechsle D, Kirkwood S, Savader SJ. Safety of conscious sedation in interventional radiology. Cardiovasc Intervent Radiol 2001;24: 185-90.
11. Nathan JE, Vargas KG. Oral midazolam with and without meperidine for management of the difficult young pediatric dental patient: a retrospective study. Pediatr Dent 2002;24:129-38.
12. Marshal WR, Weawer BD, McCutcheon P. A study of the effectiveness of oral midazolam as a dental preoperative sedative and hypnotic. Spec Care Dentist 1999;19:259-66.
13. Litman RS, Berkowitz RJ, Ward DS. Levels of consciousness and ventilatory parameters in young children during sedation with oral midazolam and nitrous oxyde. Arch Pediatr Adolesc Med 1996;150: 671-5.
14. Otley CC, Nguyen TH, Phillips PK. Anxiolysis with oral midazolam in pediatric patients undergoing dermatologic surgical procedures. J Am Acad Dermatol 2001;45:105-8.
15. Scheepers LD, Montgomery CJ. Plasma concentrations of flumazenil following intranasal administration in children. Can J Anesth 2000;47:120-4.
16. Pywell CA, Hung YJ, Nagelhout J. Oral midazolam versus meperidine, atropine and diazepam: comparison of premedicants in pediatric outpatients. AANAJ 1995;63:124-30.
17. Zedie N, Amory DW. Comparison of intranasal midazolam and sufentanil premedication in pediatric outpatients. Clin Pharmacol Ther 1996;59:341-8. 18. Ko YP, Huang CJ, Hung YC. Premedication with low-dose oral midazolam reduces the incidence and severity of emergence agitation in pediatric patients following sevoflurane anesthesia. Acta Anaesthesiol Sin 2001;39:169-77.
19. Howell TK, Smith S, Rushman SC. A comparison of oral transmucosal fentanyl and oral midazolam for premedication in children. Anaesthesia 2002;57:798-805.
20. Astuto M, Disma N, Crimi E. Two doses of ketamine, given with midazolam, for premedication in children. Minerva Anestesiol 2002;68:593-8. 21. Fazi L, Jantzen EC. A comparison of oral clonidine and oral midazolam as preanesthetic medications in the pediatric tonsillectomy patient. Anesth Analg 2001;92:56-61.
22. Funk W, Jakob W. Oral preanaesthetic medication for children: double – blind randomized study of a combination of midazolam and ketamine vs midazolam or ketamine alone. Br J Anaesth 2000; 84:335-40.
23. Tanaka M, Sato M, Saito A. Reevaluation of rectal ketamine premedication in children: comparison with rectal midazolam. Anesthesiology 2000;93: 1217-24.
24. Pywell CA, Hung YJ, Nagelhout J. Oral midazolam versus meperidine, atropine, and diazepam: comparison of premedicants in pediatric patients. AANA J 1995;63:124-30.
25. Co-Induction of Aaesthesia EJA 1995;!2 (Suppl 12) Editors Park GR,Vickers MD 26. Vinik HR. Intravenous drug interactions in anesthesia and their clinical implications. Am J Anesth 1996;5S1:9-14.
27. Playfor SD, Thomas DA, Choonara I. Sedation and neuromuscular blockade in pediatric intensive care: a review of current practice in the UK. Pediatr Anaesth 2003;13:147-52.
28. Playfor SD, Thomas D, Choonara I. Recolection of children following intensive care. Arch Dis Child 2000;83:445-8.
29. Notterman DA. Sedation with intravenous midazolam in the pediatric intensive care unit. Clin Pedatr 1997;36:449-54.
30. Rey E, Treluyer JM, Pons G. Pharmacological optimisation of benzodiazepine therapy for acute seizures. Clin Pharmacokinet 1999;36:409-24.
31. Chamberlain JM, Altieri MA, Futterman C.A prospective, randomized study comparing intramuscular midazolam with intravenous diazepam for the treatment of seizures in children. Pedia Emerg Care 1997;13:92-4.
32. Scott RC, Besag FM, Neville BGR. Buccal midazolam and rectal diazepam for th