Gabapentin u liječenju neuropatske boli djece – prikaz pacijenata

Gabapentin je antiepileptik koji se upotrebljava za liječenje parcijalne epilepsije djece. Mnoga istraživanja su dokazala analgetsko djelovanje gabapentina na neuropatsku bol odraslih. Mi smo primijenili gabapentin kao analgetik za neuropatsku bol šestoro djece. Četvoro je imalo malignu bolest, peto regionalnu simpatetičku distrofiju, a šesto neuropatsku bol vrata polazišta iz C3. Intenzitet boli mjeren je pomoću vizualno-analogne skale boli (VAS) prije i za vrijeme primjene gabapentina. Tijekom prvog tjedna primjene gabapentina uočili smo smanjenje VAS bodova sa 9 ili 10 na 3-4. Nuspojave lijeka bile su minimalne. Praćenje intenziteta boli i ostalih simptoma neuropatske boli nastavljeno je kroz šest mjeseci, pritom je snižavana doza gabapentina na dozu održavanja. Zaključ ili smo da gabapentin treba uključiti ranije u liječenje neuropatske boli djece, zbog minimalnih nuspojava i brzog nastupa analgetskog djelovanja. Antiepileptik gabapentin (1-aminomethylcyclohexane acetic acid) strukturni je lipofilni analog GABA-e (gama-aminomaslač ne kiseline), koji nije aktivan na receptorima GABA A ili GABA B i ne blokira metabolizam ili preuzimanje GABE (1-8). Gabapentin ima veliki afinitet za _2_ podjedinice kalcijevih kanala u postsinaptičkim stražnjim rogovima leđne moždine i inhibira ulazak kalcija u stanicu s posljedičnim smanjenjem otpu- štanja ekscitatorne aminokiseline glutamata (6,7). Ostali mogući mehanizmi analgetskog djelovanja gabapentina uključ uju antagonizam receptora NMDA (N-methyl-D-aspartat), modulaciju visokofrekventnih akcijskih potencijala ovisnih o natriju i inhibiciju ektopičnih izbijanja iz povrijeđenih perifernih živaca (9-18).

U djece se gabapentinom služi za dopunsko liječenje jednostavnih ili kompleksnih epileptičkih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje, a u odraslih i u djece starije od 12 godina i kao monoterapijom. U odraslih, osim antiepileptič kog djelovanja, ima i analgetsko djelovanje u liječenju neuropatske boli (postherpetičke, dijabetičke, fantomske boli, refleksne simpatetičke distrofije) te u psihijatrijskim poremećajima (3-19). Gabapentin je posebno uspješan u olak- šavanju simptoma alodinije i hiperalgezije, što je dokazano i na animalnim modelima (18).Također se upotrebljava za profilaksu migrene (16). Farmakokinetika gabapentina: Apsorpcija - kao peroralni lijek apsorbira se u tankom crijevu kombinacijom difuzije i olakšanog transporta Cmax postiže se 3h poslije jedne oralne doze, srednja t max vrijednost 1 h ranije s ponovljenim dozama. Distribucija – volumen distribucije je 0,6-0,8 /kg. Minimalno je vezan za proteine plazme, manje od 3%, lako prelazi krvno-moždanu barijeru, 80% koncentracije u plazmi prodire u mozak. U djece (48-ero zdrave djece u dobi od 4 do 12 godina) farmakokinetičke karakteristike su bile jednake kao u odraslih (6). Gabapentin se ne metabolizira, ne inducira i ne inhibira jetrene mikrosomne enzime. Eliminacija- bubregom kao nepromijenjen lijek. Eliminacijsko poluvrijeme gabapentina je između 4,8 i 8,7h (13,18). Gabapentin nema klinički važnih intereakcija s lijekovima, jer se ne metabolizira u jetri, pa ne inducira i ne inhibira jetrene mikrosomne enzime. Gabapentin izaziva malo nuspojava, najčešće su pospanost, vrtoglavica i umor. Gabapentin se upotrebljava kao lijek trećeg izbora za liječenje neuropatske boli odraslih. Brza titracija postiže se dozama od 300 mg jedan put na dan, zatim 300 mg dvaput na dan i treći dan 3 puta 300 mg per os, a doza se može dalje podizati dok se ne smanje simptomi, odnosno do max 3600mg/dan..U djece od 3 do 12 godina doziranje gabapentina je 25-35 mg/kg/dan razdijeljeno u tri doze. Brza titracija se postiže s 10 mg/kg prvi dan liječenja, 20mg/kg drugi dan i 30 mg/kg treći dan per os. U djece se pozitivan odgovor postiže već za tjedan dana, u odraslih od 1-3 tjedna (8). Svjesni analgetskog djelovanja gabapentina na neuropatsku bol odraslih, minimalnih nuspojava i izostanka intereakcija s drugim lijekovima i uz informirani pristanak roditelja, uključili smo gabapentin ranije u liječenje nekoliko bolesnika Ambulante za liječenje boli Klinike za dječje bolesti Zagreb. Svi su imali neuropatske bolove sa simptomima alodinije i hiperalgezije. Četvoro su bili onkološki pacijenti, jedan bolesnik je imao refleksnu simpatetičku distrofiju, jedna bolesnica neuropatsku bol u vratu područje inervacije C3. Svi su imali alodiniju koja je prediktivni faktor pozitivnog djelovanja gabapentina (11). U multimodalnom liječenju boli bolesnici su bili pod terapijom nesteroidnim protuupalnim lijekovima, paracetamolom, opioidima (tramadol, transdermalni fentanil), tricikličkim antidepresivnim lijekovima i benzodiazepinima. Ta terapija nije prekidana dok je uvođen gabapentin. Doziranje gabapentina je prvi dan bilo 10 mg/kg razdijeljeno u tri doze, drugi dan 20 mg/kg i treći dan 30 mg/kg per os. Pratili smo intenzitet boli pomoću vizualno- analogne skale koja se sastoji od numeričke skale od 1 do 10 (1 stanje bez boli, 10 najjača bol koju je dijete osjetilo), intenziteta crvene boje i lica od nasmijanog do rasplakanog. Biljež ili smo smanjenje ili pojačanje boli s nekim aktivnostima, zatim alodiniju u hiperalgeziju i ostale simptome neuropatske boli te nuspojave. Razdoblje praćenja je bilo 6 mjeseci.
PRIKAZ SLUČAJEVA
Pacijent broj 1. Osamnaestogodišnja djevojka s dijagnozom osteosarkoma natkoljenice. Pacijentica je onkološkog odjela Klinike za dječje bolesti 12 godina. Natkoljenična je amputacija izvedena prije 10 godina. Sad ima multiple metastaze medijastinuma, pluća, peritoneuma i jetre. Imala je somatske, visceralne i neuropatske bolove. Uvedena je multimodalna terapija, najprije dugodjelujući morfin per os, zatim metadon, pa transdermalni fentanil 50 _g/h, amitriptilin, nesteroidni antireumatik i benzodiazepin. Gabapentin smo uključili u liječenje podižući dozu kroz sedam dana, od 10 mg/kg/dan razdijeljeno u tri doze, pa 20 mg/kg, do 30 mg/kg/dan per os. Već tijekom prvog tjedna došlo je do značajnog smanjenja intenziteta boli od 10 bodova na vizualno- analognoj skali na 3-4. Nastavili smo dva tjedna istu dozu gabapentina (30 mg/kg) , a zatim smo je počeli smanjivati, do doze održavanja od 10 mg/kg/dan. Doza transdermalnog fentanila od 50 mcg/h je ostala ista, iako je bolest progredirala. Od nuspojava zabilježeni su samo pospanost i umor, što se može pripisati i ostaloj terapiji koju je primala. Umrla je nakon 6 mjeseci, mirno, praktički bez bolova. Pacijent broj 2. Sedamnaestogodišnja djevojka s dijagnozom Ewingovog sarkoma zdjelice, imala je neuropatske bolove od progresije tumora u području inervacije lijevog n. peroneusa. Imala je simptome hiperestezije i alodinije, karakter boli je bio pečenje. Rtg dijagnostikom, ultrazvukom, kompjuteriziranom tomografijom zdjelice i EMNG-om pronađena je suptotalna lezija lijevog ishijadičnog živca. U multimodalnoj terapiji primala je amitriptilin 2x10 mg, tramadol intravenski tijekom nekoliko tjedana, zatim PCA (Patient controlled analgesia – analgezija kojom upravlja sam bolesnik) fentanil iv. kroz dva tjedna, zatim transdermalni fentanil od 50 _g/h, ibuprofen per os i benzodiazepin za san. Počeli smo primjenjivati gabapentin polako podižući dozu. Uvo- đenjem gabapentina u terapiju VAS je za deset dana smanjen sa 10 na 4. Puna doza gabapentina od 30 mg/kg održavana je tri tjedna, a zatim smo je počeli smanjivati na dozu održavanja od 10 mg/kg. Transdermalni fentanil je smanjen na 25 _g/h , a amitriptilin reduciran na 10 mg uvečer. Jedina nuspojava bila je vrtoglavica, koja se s vremenom smirila. Pacijent broj 3. Četrnaestogodišnja djevojčica s dijagnozom metastaskog karcinoma ovarija, s metastazama u jetri i ascitesom, imala je neuropatsku bol lijevog lakta i podlaktice, iz C5-Th1. Karakter boli bilo je pečenje, imala je simptome hiperestezije i alodiniju. Njena prijašnja terapija je bila amitriptilin 20 mg dva puta na dan, transdermalni fentanil 50 _g/h i ibuprofen 200 mg tri puta na dan. Poslije uvođenja gabapentina u rastućim dozama do 30 mg/kg kroz tjedan dana intenzitet boli se smanjio po VAS-u sa 9 na 3. Neuropatski simptomi su oslabili u drugom tjednu liječenja. Kvaliteta života je bila poboljšana, opet je slikala akvarele i spavala cijelu noć. Polako smo smanjivali dozu gabapentina tijekom trećeg i četvrtog tjedna i došli do doze održavanja od 15 mg/kg/dan. Amitriptilin je smanjen na 10 mg dva puta na dan. Alodinija je sasvim nestala, hiperestezija je ostala. Nuspojave nisu bile zamijećene.
Pacijent broj 4. Petnaestogodišnji dje- čak s dijagnozom osteosarkoma lijevog humerusa, na kemoterapiji. Primao je tramadol intravenski, zatim peroralno i paracetamol dva puta na dan. Žalio se na hiperesteziju i pečenje u ruci na nebolne podraž aje. Počeli smo s gabapentinom u polako rastućim dozama do maksimalne doze od 25 mg/kg/dan kroz dva tjedna. Hiperestezija i alodinija su nestale već tijekom prvog tjedna primjene, VAS boli se smanjio sa 9 na 4 već poslije pet dana. Počeli smo smanjivati dozu gabapentina i došli do doze održavanja od 10 mg/kg. Nuspojave nisu zamijećene. Gabapentin smo uključili ranije u liječenje, ne kao lijek trećeg izbora. Pacijent broj 5. Desetogodišnja djevojč ica s refleksnom simpatetetičkom distrofijom ili kompleksnim regionalnim bolnim sindromom (CRPS) tip 1 u lijevoj podlaktici, područje inervacije n. ulnarisa poslije minorne traume (ugriz psa). Podlaktica je bila otečena, bolna, s eritemom što odgovara prvom stupnju CRPS-a. Imala je simptome hiperestezije i alodinije, bol je imala karakter pečenja i žarenja. Napravljena je RTG i UZ dijagnostika. Svi klinički znaci upućivali su na refleksnu simpatetičku distrofiju. Terapija nesteroidnim protuupalnim lijekovima i tramadolom nije dovela do poboljšanja. Počeli smo akupunkturu i gabapentin per os prije invazivnijih metoda poput Bierovog bloka (intravenska regionalna anestezija). Tijekom prvog tjedna došlo je do smanjivanja simptoma hiperestezije i alodinije, a olakšanje bolova je nastupilo tijekom drugog tjedna terapije. Još je tjedan dana primala istu dozu gabapentina, a zatim je smanjena na dozu održavanja (10 mg/kg), bez nuspojava. Pacijent broj 6. Osmogodišnja djevoj- čica s bolovima u inervacijskom području n. occipitalis minor i n. auricularis magnus sin. (polazište iz C3). Šest je mjeseci imala simptome pečenja i alodinije, nije se mogla koncentrirati u školi, gubila je na tjelesnoj masi i budila se noću s bolovima poput probadanja nožem iza lijevog uha. Napravljena je opsežna dijagnostika, bez rezultata. Patološki supstrat nije na- đen magnetskom rezonancijom mozga i vratne kralježnice, elektroencefalografijom, scintigrafijom kosti, panangiografijom i kompjuteriziranom tomografijom pontocerebelarnog kuta. Nekoliko puta su je pregledavali specijalisti za uho, grlo i nos, neurokirurzi, maksilofacijalni kirurzi, neuropedijatri, neurolozi, oftalmolozi, ortopedi – bez rezultata. Mi smo počeli liječenje laser akupunkturom, ibuprofenom per os, amitriptilinom i gabapentinom u uobičajenim dozama. U prvom tjednu liječenja gabapentinom VAS boli se smanjio sa 9 na 3. Žalila se na umor i pospanost, ali poslije dva tjedna terapije mogla je spavati cijelu noć, počela dobivati na tjelesnoj masi i njeno opće stanje se znatno poboljšalo. Karakter boli se promijenio od probadanja i pe- čenja na osjećaj pritiska, i naša je bolesnica to smatrala podnošljivim (Tablica 1).
RASPRAVA
Naši su bolesnici bili pretežno ženskog spola (5), srednja dob 13,6 godina (od 8-18 godina), srednja tjelesna masa 40,4 kg (od 22 do 58 kg). Četvoro je bolesnika imalo malignu bolest, s bolovima od progresije tumora i/ili terapije, somatskog, visceralnog i neuropatskog podrijetla. Jedna pacijentica je imala refleksnu simpatetičku distrofiju podlaktice, jedna neuropatsku bol vrata područje inervacije C3, nepoznate etiologije. Svih šestero bolesnika imalo je alodiniju, kao prediktivan čimbenik uspjeha liječenja neuropatske boli gabapentinom. Bodovi VAS-a su prije početka liječenja gabapentinom bili 9 (SD 0,9), a poslije prvog tjedna terapije 3,25 (SD1,4), razina značajnosti p<0,005. Postoji statistički značajna razlika između intenziteta boli prije primjene gabapentina i tijekom njegove primjene. Maksimalna doza gabapenina je bila između 600 mg/dan i 1800 mg/dan, odnosno 25-30 mg/kg. Kao nuspojave liječenja zamijeć eni su umor i pospanost u dvoje bolesnika i vrtoglavica u jednog, moguće izazvani i ostalom terapijom. Nastavili smo s lijekovima koje su uzimali prije, transdermalni fentanil (durogesic) troje bolesnika, sa smanjenjem doze u jednog, od 50 mcg/h na 25 mcg/h, amitriptilin (amyzol) je uzimalo četvoro bolesnika sa smanjenjem doze u dvoje bolesnika, tramadol dvoje, nesteroidne protuupalne lijekove petero bolesnika, paracetamol jedan, benzodiazepin za spavanje dvoje bolesnika. Mnogo manja doza održavanja od 10 mg/kg/dan održavala je analgeziju tijekom nekoliko mjeseci, što je važno i zbog visoke cijene lijeka. Neuropatska bol ima mnogostruke uzroke i mehanizme nastanka, kao dijabetes, herpes zoster, traumu, leziju leđne moždine i korjenova živaca, amputaciju. Nastaje ili zbog primarne lezije ili disfunkcije živčanog sustava. Nema fiziološku svrhu, karakter joj je pečenje, probadanje, žarenje i često je udružena s hiperestezijama i alodinijom (2, 6-8, 10). Razvoj neuropatske boli obuhvaća nekoliko mehanizama, uključujući primarnu i sekundarnu hiperalgeziju, perifernu i centralnu senzitizaciju i «wind-up» fenomen (1, 7, 15). Periferna senzitizacija je smanjenje praga podražljivosti nociceptivnih aferentnih putova, izazvana lokalnim promjenama receptora zbog oštećenja tkiva. Centralna senzitizacija je porast podražljivosti neurona stražnjih rogova leđne moždine, izazvana ponavljanom aktivnošć u. Indukcija centralne senzitizacije uključuje aktivaciju receptora NMDA koji pojačavaju podražljivost nociceptivnog sustava (6, 7). Centralna senzitizacija se manifestira kao hiperalgezija i alodinija. Alodinija je bol izazvana podražajem koji normalno nije bolan, a hiperalgezija znači pojačan odgovor na inače bolan podražaj. "Wind-up" fenomen nastaje nakon produž ene C-aferentne aktivnosti, gdje odgovor neurona stražnjih rogova može biti pojačan i dvadeset puta u veličini i trajanju (2, 3, 6, 7). Razlog za primjenu antiepileptika u liječenju neuropatske boli je u sličnostima koje postoje između epilepsije i neuropatske boli (1). Pristup liječenju neuropatske boli je multimodalan i multidisciplinaran. Lijekovi prve linije za liječenje neuropatske boli su triciklički antidepresivi (8). Utvrđeno je da su djelotvorni u 30-50% pacijenata s neuropatskom boli, ali imaju brojne nuspojave i mogu dovesti i do srčanog zastoja (1, 2, 7, 8). Oni su inhibitori preuzimanja noradrenalina i serotonina te imaju i antiholinergičko djelovanje –suha usta, konstipaciju, retenciju urina, zamagljen vid, dobivanje na tjelesnoj masi i smetnje srčanog provođenja (18). Najčešće se primjenjuje amitriptilin koji se metabolizira u nortriptilin i imipramin metaboliziran u desipramin. Ostala terapija neuropatske boli obuhvać a antiepileptike, nesteroidne protuupalne lijekove i opioide. Od antiepileptika za liječenje neuropatske boli najčešće se primjenjuju karbamazepin, fenitoin, klonazepam, valproat i lamotrigin (1, 5, 7, 12, 15, 18). Oni imaju brojne nuspojave: karbamazepin pospanost, glavobolju, diplopiju, pancitopeniju, hepatitis (18), valproat gastrointestinalne tegobe, tremor, indukciju hepatalnih enzima, pankreatitis, alopeciju (15), klonazepam umor, ataksiju, mučninu, fenitoin letargičnost, pospanost, hipertrofiju gingive, dlakavost, akne, debljanje, pancitopeniju (15, 18). Gabapentin ima jedinstven spektar djelovanja, različit od ostalih antiepileptika. Ima blage nuspojave jer se ne metabolizi- ra i ne inducira jetrene enzime (6, 9). Niske je toksičnosti, opisan je pokušaj suicida dozom od 48,9 g gabapentina, gdje je djevojka bila samo somnolentna (6). Mnogi autori ispitivali su gabapentin kao dio multimodalnog liječenja neuropatske boli odraslih, posebno postherpetič ke, dijabetičke, fantomske boli i refleksne simpatetičke distrofije (2-19). L a - i r d i G i d a l (2) analizirali su rezultate kontroliranih prospektivnih kliničkih studija, gdje je dokazana uspješnost gabapentina u liječenju neuropatske boli odraslih i pronađena je jasna prednost gabapentina pred tricikličkim antidepresivima i antikonvulzivima zbog izostanka intereakcija s drugim lijekovima (2). G u - s t o f f i s u r . zaključuju da se gabapentin upotrebljava kao lijek trećeg izbora za liječenje neuropatske boli, no kako je učinkovit u više od 50% bolesnika, treba ga ranije uključiti u terapiju (3). O n e - s c h u k i s u r . smatraju da je gabapentin stekao prednost pred ostalim antiepilepticima zbog nedostatka metabolizma u jetri i malo nuspojava (4). R o s e n b e r g i s u r . procjenjivali su djelovanje gabapentina na neuropatsku bol odraslih i našli smanjenje vizualno-analognih bodova boli i više od 75%, ali ne i smanjenje potrošnje opijata (6). B a c k o n j a i G l a n z m a n uspoređivali su pet randomiziranih, placebo-kontroliranih klinič kih istraživanja djelovanja gabapentina na neuropatsku bol odraslih (8). Zaključ ili su da, iako su triciklički antidepresivi prvi lijekovi izbora za neuropatsku bol, njihova je upotreba ograničena zbog brojnih nuspojava, pa čak i kardiovaskularnog mortaliteta. U tri istraživanja sni- ženje boli prema VAS-u, smanjenje simptoma alodinije, pečenja i probadajuće boli i hiperestezije postignuto je za tjedan dana upotrebe gabapentina. Naglašava se važnost polagane titracije lijeka, kako bi se smanjile nuspojave. S i s t je primjenjivao niske doze gabapentina za postoperativnu neuropatsku bol i zapazio je blage nuspojave kao pospanost, umor i vrtoglavicu, ali ih je pripisao i ostalim lijekovima koje su bolesnici uzimali (9). L a i r d je našao da su naj- češće nuspojave gabapentina vrtoglavica i pospanost, koje se pojavljuju u 25% bolesnika (2). G u s t o f f nije našao nuspojave (3). B a c k o n j a i G l a n z m a n n u pet randomiziranih studija nalaze incidenciju vrtoglavice 24% i pospanosti 23% (8).
U naših bolesnika našli smo blage nuspojave, kao vrtoglavicu u jednog, umor i pospanost u dvoje bolesnika. U onkoloških bolesnika neuropatska bol ima incidenciju od 34-50% (3, 4). Najčešće nastaje zbog lezije korjenova živaca, leđne moždine, caude equine, plexus brachialisa i lumbosacralisa te perifernih, bilo zbog progresije tumora, metastaza ili terapije - zračenja i kemoterapije. Bol u onkoloških bolesnika je kompleksog karaktera, ima komponente neuropatske, visceralne i somatske boli i svakako zahtijeva multimodalnu terapiju. U našem prikazima slučajeva, od šestero bolesnika četvoro je bilo s malignom bolešću na multimodalnoj terapiji nesteroidnim antireumaticima, opioidima, tricikličkim antidepresivima, paracetamolom i benzodiazepinima. Gabapentin je bio dodan kao adjuvantno sredstvo, no analgezija je bila začuđujuća. Tijekom prvog tjedna bol se prema VAS-u smanjila sa 10 na 3-4. Doza održavanja je bila mnogo niža, 10-15 mg/kg/dan, što je važno zbog visoke cijene lijeka.
ZAKLJUČAK
U šest slučajeva uspješne primjene gabapentina u multimodalnom liječenju neuropatske boli djece, došli smo do zaključ ka da gabapentin treba uvesti u terapiju ranije, a ne kao lijek trećeg izbora. Kroz nekoliko dana polaganim povisivanjem doze dolazi se do terapijske doze od 30 mg/kg/dan, a kad se simptomi neuropatske boli ublaže ili nestanu, doza gabapentina se može smanjivati na dozu odr- žavanja od 10 mg/kg/dan, što je povoljno i zbog visoke cijene lijeka. Gabapentin ima malo nuspojava koje su slabo izra- žene. Ne stupa u intereakciju s drugim lijekovima, što je posebno važno kod onkološ kih bolesnika koji primaju opsežnu ostalu terapiju (antibiotsku, kemoterapiju itd.). Gabapentin je koristan u multimodalnom liječenju neuropatske boli djece, treba ga uvesti ranije u liječenje i manje doze održavanja su dovoljne za dugotrajnu terapiju neuropatske boli.
LITERATURA
1. Rose Ma, Kam PCA. Gabapentin – pharmacology and its use in pain management Anaesthesia 2002; 57:451-62.
2. Laird MA, Gidal BE. Use of Gabapentin in the treatment of neuropathic pain. Ann Pharmacoth 2000;34:802-7.
3. Gustoff B, Wahlin G, Spacek A. Gabapentin in the treatment of chronic intractable pain Schmerz 2002;16: 9-14.
4. Oneschuk D, El Shahri MZ. The pattern of Gabapentin use in a tertiary palliative care unit J Palliat Care 2003;19:185-7.
5. Manfredi PL, Gourdez GR, Sady R. Neuropathic pain in patients with cancer. J Palliat Care 2003;19: 115-8.
6. Rosenberg JM, Harrel C, Ristic H. The effect of Gabapentin on neuropathic pain. Clin J Pain 1997; 13: 271-5.
7. Singh D,Kennedy DH. The use of Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia (Review). Clin Ther 2003;25:852-9.
8. Backonja M, Glanzman RL. Gabapentin dosing for neuropathic pain: evidence from randomized, placebo controlled clinical trials. Clin Ther 2003;25: 81-104.
9. Sist TC, Filadora VA 2nd, Miner M. Experience with Gabapentin for neuropathic pain in the head and neck- report of ten cases. Reg Anest 1997;22: 473-8.
10. Attal N, Brassen L, Paker F. Effect of Gabapentin on the different components of peripheral and central neuropathic pain syndromes - a pilot study Europ Neurol 1998;40:191 –200.
11. Cheshire WP. Defining the role for Gabapentin in the treatment of trigeminal neuralgia- a retrospective study. J Pain 2002;3:137-42.
12. Magnus L. Nonepileptic uses of Gabapentin (Review) Epilepsia 1999;40:566-72.
13. Curran MP, Wagstaff AJ. Gabapentin in postherpetic neuralgia CNS Drugs 2003;17:975-82.
14. Scheinfeld N. The role of Gabapentin in treating diseases with cutaneous manifestation of pain. Int J Dermatol 2003;42:491-5.
15. Backonja MM. Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain. Neurology 2002;10: 514-71.
16. Mathew NT, Rapaport A, Saper J. Efficacy of Gabapentin in migraine prophylaxis. Headache 2001;41:119-28.
17. Beydounn A. Postherpetic neuralgia: role of Gabapentin and other treatment modalities –review. Epilepsia 1999;40:S 51-6.
18. Mao J, Chen LL. Gabapentin in pain management. Anesth Analg 2000;91:680-7.
19.Wheeler DS, Vaux KK, Tan DA. Use of gabapentin in the treatment of childhood reflex sympathetic dystrophy. Pediatr Neurol 2000;22:220-1.