Toksična epidermalna nekroliza izazvana karbamazepinom

Toksična epidermalna nekroliza je potencijalno smrtonosna bolest koja se prezentira ekstenzivnim lezijama kože, mukoznih membrana – osobito usne šupljine, očiju i genitalnog trakta te katkad sluznice crijeva i respiratornog epitela. U kliničkoj slici promjene najčešće brzo progrediraju, te nastaju erozije velikih površina uz opasnost od dehidracije i superinfekcije. Oči su vrlo često zahvaćene i zahtijevaju intenzivan tretman, kako bi se izbjegle doživotne posljedice. Zahvaćenost respiratornog epitela može zahtijevati intubaciju, dok zahvaćenost sluznice crijeva može dovesti do ileusa ili perforacije. Terapijski postupci kod toksične epidermalne nekrolize uključuju hitni prekid davanja sumnjivog agensa, suportivne mjere i specifičnu terapiju, koja je još i sad predmet rasprava. Liječenje toksične epidermalne nekrolize je složeno i zahtijeva multidisciplinarni pristup. Tretman obuhvaća simptomatsku, lokalnu i specifičnu terapiju. UVOD
Toksična epidermalna nekroliza (TEN) je potencijalno smrtonosna bolest koja se prezentira ekstenzivnim lezijama kože, mukoznih membrana – osobito usne šupljine, očiju i genitalnog trakta te katkad sluznice crijeva i respiratornog epitela. Ovaj se klinički entitet uglavnom povezuje s reakcijama na lijekove, najčešće sulfonamide i antiepileptike, i manifestira se unutar prva dva mjeseca uzimanja terapije. TEN je usko povezan sa Stevens-Johnsonovim sindromom, a međusobno se razlikuju prema površini tijela zahvaćenog promjenama (tablica 1).

Patohistološki se uočava nekroza kroz cijelu debljinu epidermisa (1), uključujući bazalne stanice, bez masivne infiltracije dermisa upalnim stanicama. Bule nastaju disrupcijom na epidermo-dermalnoj granici. U kliničkoj slici promjene najčešće brzo progrediraju, te nastaju erozije velikih površina uz opasnost od dehidracije i superinfekcije. Oči su vrlo često zahvaćene i zahtijevaju intenzivan tretman, kako bi se izbjegle doživotne posljedice. Zahvaćenost respiratornog epitela može zahtijevati intubaciju, dok zahvaćenost sluznice crijeva može dovesti do ileusa ili perforacije. Terapijski postupci kod toksične epidermalne nekrolize uključuju hitni prekid davanja sumnjivog agensa, suportivne mjere i specifičnu terapiju, koja je još i sad predmet rasprava (2). Mortalitet se prema literaturi kreće od 25 do 70%. Prognoza ovih bolesnika u posljednje se vrijeme procjenjuje prema bodovnom sustavu SCORTEN (tablica 2). Od dugotrajnih posljedica spominju se smetnje vida, oštećenje stvaranja i otjecanja suza, aberantne trepavice, sindrom suhog oka, depigmentacija kožnih areala, hipertrofični ožiljci i deformacije noktiju (3).

Karbamazepin je antiepileptik iz skupine karboksamida s neurotropnim i psihotropnim učinkom. Upotrebljava se u liječenju epilepsije s jednostavnim ili slo- ženim parcijalnim napadajima, generaliziranih kloničko-toničkih napadaja te kod miješanih oblika epilepsije. Također se primjenjuje u simptomatskoj terapiji idiopatske neuralgije trigeminusa, profilaksi bipolarnih poremećaja rezistentnih na litij, a u alkoholičara s apstinencijskim sindromom umanjuje simptome. Među brojnim nuspojavama u smislu vrtoglavica, probavnih smetnji, raznih krvnih poreme- ćaja, aritmija, poremećaja jetrene i bubrež ne funkcije, spominju se i kožne manifestacije kao generalizirani eritematozni osipi, urtikarija, eksfolijativni dermatitis, multiformni eritem, Stevens-Johnsonov i Lyellov sindrom – toksična epidermalna nekroliza.

PRIKAZ PACIJENTA
Osmogodišnjem dječaku je u dobi od 22 mjeseca uvedena profilaksa fenobarbitonom zbog febrilnih konvulzija i promjena na EEG-u. Zbog perzistirajućeg žarišta nenormalnih električnih impulsa u mozgu centrotemporalno desno, profilaksa se nastavlja, te se 4 tjedna prije pojave prvih simptoma toksične epidermalne nekrolize postupno uvodi karbamazepin kao zamjena za dotadašnju terapiju. Bolest počinje 27. dan nakon početka uzimanja karbamazepina u smislu pojave lagano uzdignutog ružičastog osipa na koži lica i vrata, praćenog svrbežom, povišenom temperaturom, enantemom i ulceracijama u usnoj šupljini. Treći dan bolesti dječak se hospitalizira u suradnoj ustanovi, a karbamazepin se odmah isključi iz terapije.

Kožne promjene brzo progrediraju – eflorescence postaju buloznima, šire se na cijelo tijelo, znak Nikolskog je jasno pozitivan, ulceracije na sluznicama se šire, jav- ljaju se promjene na očima. Dijete je visoko febrilno, a CRP u stalnom porastu te se u terapiju uvodi vancomycin i meronem. Zbog zahvaćenosti velike površine kože i lošeg općeg stanja, dijete se dogovorno premješta u našu bolnicu, na Odjel za opekline Klinike za dječju kirurgiju i potom u Jedinicu intenzivnog liječenja (slika 1). Tijekom boravka u JIL-u redovito se sastaje liječnički konzilij, sastavljen od specijalista anesteziologije i intenzivne medicine, dječje kirurgije, oftalmologije, dermatologije, pedijatrije, te odlučuje o daljnjoj terapiji. Postavlja se urinarni kateter, centralni venski kateter i nazogastrič na sonda. Provodi se potporna terapija prije započetim antibioticima, kojima se nakon tjedan dana, zbog kontinuiranog febriliteta, dodaje i diflucan.

Dijete svakodnevno dobiva infuzije radi korekcije i održavanja acidobaznog statusa i elektrolita u krvi, ranitidin radi prevencije nastanka stres ulkusa, heparin za sprječavanje tromboembolijskih incidenata, te analgeziju tramalom. Konzilij za specifič nu terapiju odabire 3-dnevni tretman intravenskim imunoglobulinima (IVIG) uz SoluMedrol, te istodobno započinje intravenoznim ciklosporinom, kroz ukupno 18 dana. Eflorescence na koži cijelog tijela i lica redovito se kirurški zbrinjavaju u smislu bulektomija, toaleta, aquacelom primijenjenim na ogoljele površine tijela, mašću garamycin na kožu lica te sterilnim previjanjima. Oftalmološka terapija se sastoji od nadomjeska suza, kapi dexamethason- neomycin, masti chloramphenicol, sinehiolize staklenim štapićima te dilatacije lazolakrimalnih kanala. Zbog delirantnog stanja i halucinacija koje se javljaju 9. bolničkog dana, u tim se uključuje i psihijatar. Fizikalna terapija, i artikularna i respiratorna, provodi se gotovo od samog početka boravka u JIL-u. Sveukupna hospitalizacija djeteta traje 50 dana, od kojih je dječak 19 proveo u Jedinici za intenzivno liječenje, a ostatak na Odjelu za opekline.
U JIL-u se djetetu kontinuirano prati tjelesna temperatura, CRP, kompletna krvna slika, koagulogram, GUK, jetrene probe, funkcija bubrega, acidobazni status, elektroliti, urin, stolica se kontrolira na benzidin. Dječak je neprestano visoko febrilan do 14. hospitalnog dana (15. dan terapije antibioticima i 9. dan diflucanom). CRP je na najvišoj točki na dan premještaja u JIL (0. dan) – 183, te se s vremenom postupno smanjuje i 17. dan pada na normalne vrijednosti. Drugi i treći dan (prva 2 dana terapije ciklosporinom, intravenskim imunoglobulinima i kortikostreoidima) u djeteta je prisutna prolazna leukopenija. Crvena krvna slika je konstantno niska, te se u 2 navrata (8. i 13. dan) primijeni transfuzija koncentriranih eritrocita. Zbog kratkotrajnog poremeć aja u zgrušavanju krvi 9. dan se daju smrznuti proteini plazme. GUK je neprestano povišen do 16. hospitalnog dana, no ne prelazi 10 mmol/L. Od jetrenih proba _GT je lagano povišen (max 53). Kreatinin i urea, kao i glomerularna filtracija, cijelo su vrijeme uredni, dok se 7. dan primjene ciklosporina, kontrolom 24-satnog urina, opaža pojačan gubitak NaCl-a urinom. Redovitom infuzijskom terapijom korigira se acidobazni status i elektroliti u krvi. Kod djeteta se u nekoliko navrata dokaže krv u stolici, a 6. do 10. dana eritrociti se pojavljuju i u mokraći. Serologije na HIV, HSV i Mycoplasmu pneumoniae su negativne. Koncentracije imunoglobulina i komplementa u plazmi su u granicama normale. U dva navrata dijete pregleda kardiolog, te se na prvom UZV srca nađen manji perikardijalni izljev, koji se spontano povuče do kontrolne pretrage. Ultrazvučna pretraga abdomena koja se, zbog ogoljele kože na abdomenu, tehnički izrazito teško izvodi, pokaže uredan nalaz. Od početka specifične terapije (2. dan) kožne promjene prestaju progredirati, u taj trenutak zahvaćaju 95% površine kože. Nikolski postaje negativan 5. dan. Redovitim kirurškim tretmanom i zaštitom od infekcija (brisevi su stalno sterilni ili pokazuju saprofitnu floru) postigne se početak epitelizacije 7. dan boravka u JIL-u. Devetnaesti dan je na cijeloj prije ogoljenoj koži prisutna epitelizacija (graf 1). Promjene u ustima se tijekom terapije, uz redovitu toaletu i ispiranja, također postupno smiruju. Na patohistološkim preparatima (oljušteni epitel, biopsija kože te komadić ispljunute sluznice) prikažu se promjene tipične za epidermalnu nekrolizu – nekroza cijele debljine epidermisa s infiltracijom pojedinačnim upalnim stanicama. Očne promjene se kod prijma očituju kao edem kapaka s injekcijom konjuktiva. Odmah se uvede terapija umjetnim suzama i oleovitom. Kroz nekoliko dana, uz poremećaj u rastu trepavica, počinju se razvijati sinehije koje se u nekoliko navrata uklone staklenim štapićima. Unilateralno se razvije sitna lezija rožnice, pa se 8. hospitalni dan uvede dodatna terapija kapima sulfasol i mašću chloramphenicol, kako bi se spriječila progresija nalaza. Dva dana (10. hospitalni) nakon početka navedene terapije dječak spontano otvara oči, a četvrti dan (12. hospitalni) već normalno gleda. Petnaesti bolnički dan indicira se obostrana dilatacija nazolakrimalnih kanala, te se uz chloramphenicol i oleovit kroz idućih tjedan dana uvedu kapi dexamethason- neomycin. U brisu oka koji je dotad bio sterilan, 33. dan se nađe Staphylococcus aureus, te se ponovo uvede ista terapija kroz nekoliko dana i nastavi se s kapima sulfasol (slika 2). Promjene na prednjem očnom segmentu, koje su se očitovale tijekom razvoja kliničke slike toksične epidermalne nekrolize, u cijelosti odgovaraju opisanim u literaturi. Nekroza površinskog sloja kože zahvać a u cijelosti i vjeđe do njihovog ruba. Pri svakodnevnoj toaleti i uklanjanju nekrotič nog sloja trepavice gornje i donje vjeđe obostrano u potpunosti ispadaju. U početnoj fazi sve su promjene locirane na površini, ali u kasnijem tijeku razvijaju se masivne erozije rožnice te reakcija epitela konjunktive bulbusa i donjeg i gornjeg forniksa. Zbog razvoja masivnih sinehija ošte- ćenog epitela, one se svakodnevno uklanjaju staklenim štapićem. Lokalno primijenjena terapija slijedi razvoj bolesti i ide u smislu sprječavanja razvoja bakterijske infekcije i saniranja lediranih površina. Epitel rožnice tijekom vremena potpuno zacjeljuje, bez ožiljkastih promjena. Višemjesečni zaostali problem bio je djelomič no stenozirani suzni kanal. Problem je riješen njegovom višekratnom dilataci- jom. Nakon proteklog vremena više smo nego zadovoljni ishodom bolesti za organ vida. Terapija i postupci pridonijeli su potpunom restitucijom bez zaostalih sekvela opisanih u literaturi.

Kako se opće djetetovo stanje kao i klinički nalaz kože znatno poboljšalo, dijete se 19. bolnički dan premješta na Odjel za opekline Klinike za dječju kirurgiju, te se tamo nastavlja s redovitim previjanjima, oftalmološkim kontrolama i terapijom do potpune sanacije. Dobrog općeg stanja i zadovoljavajućeg dermatološ kog i oftalmološkog nalaza, dijete se 50 dana nakon primitka u našu bolnicu otpušta kući.
RASPRAVA
Lyellov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, za život je opasna mukokutana bolest, koja zahvaća više od 30% površine kože i karakterizirana je nekrozom pune debljine epidermisa te bulama koje nastaju na epidermo-dermalnoj granici. Za bolest se smatra da je imunološki posredovana, a razvija se kao rezultat reakcije inducirane lijekom. Studije su pokazale da bi stanična imunost (CD4 i CD8 limfociti), usmjerena prema keratinocitima, mogla u njima uzrokovati pokretanje apoptoze i posljedično dovesti do nekroze epidermisa u cijeloj njegovoj debljini. Karbamazepin je, uz kotrimoksazol i dugodjelujuću kombinaciju sulfadoksina i pirimetamina, lijek koji se najčešće povezuje s toksičnom epidermalnom nekrolizom. TEN se javlja s učestalošću od 14 slučajeva na 100 000 korisnika karbamazepina, a studije su pokazale da je multivarijantni relativni rizik u odnosu na kontrolnu skupinu 12 (4) Klinička slika bolesti se pojavljuje unutar 2 mjeseca uzimanja lijeka, kod na- šeg bolesnika 27. dan, i rapidno progredira, zahvaćajući više od 30% ukupne povr- šine kože, u našem slučaju 95%. Prognoza bolesnika se određuje prema bodovnom sustavu SCORTEN, a predvi- đeni mortalitet je za našeg pacijenta iznosio 12.1% (tablica 2). Važno je napomenuti kako je ovaj sustav bodovanja napravljen prema statistici preživljavanja odraslih bolesnika. Incidencija TEN-a je veća u odrasloj dobi, najvjerojatnije zbog neusporedivo češćeg uzimanja lijekova naspram djece i adolescenata. Kako je u literaturi relativno malo slučaja u dječjoj dobi, još ne postoji analogna tablica za procjenu prognoze, te se postotci dobiveni preko SCORTEN-a moraju uzeti s određenom rezervom, osobito stoga što su neke studije upozoravale na povećani mortalitet u vrlo mladoj (a i poodmakloj) dobi i s obzirom na postotak ogoljele kože. Liječenje toksične epidermalne nekrolize je složeno i zahtijeva multidiscipli- narni pristup. Tretman obuhvaća simptomsku, lokalnu i specifičnu terapiju. Kožne promjene (bule na epidermo- dermalnoj granici) u toksičnoj epidermalnoj nekrolizi, a prema tome i sustavni poremećaji koji proizlaze iz gubitka teku- ćine, gubitka topline i boli, vrlo su slične promjenama koje se vide u opeklinama drugog stupnja. U literaturi je zapaženo da postoji znatan pad komplikacija i mortaliteta otkad se bolesnici s TEN-om tretiraju u jedinicama za opekline. Općenito je usuglašeno da je od potpornih mjera, slično kao i kod opeklina, važna precizna nadoknada tekućine i elektrolita, nutricijska potpora, termoregulacija, tretman eventualnih infekcija i, dakako, adekvatna njega rana. Za uspješno kirurško liječenje kožnih promjena potrebno je bogato iskustvo u liječenju opsežnih opeklina, a kao sretna podudarnost pokazalo se to da je naš pacijent liječen u bolnici koja ima razvijen ekspertni algoritam za pacijente s buloznom epidermolizom, rijetkom genetski odre- đenom skupinom bolesti, koja u lokalnoj kliničkoj slici pokazuje mnoge sličnosti s TEN-om, te je moguće, zahvaljujući podudarnosti, primijeniti tako stečena iskustva u konceptu lokalnog liječenja pacijenta s TEN-om. U lokalnoj kirurškoj terapiji, koja se sastojala od redovite procjene općeg i lokalnog nalaza, pažljivog kirurškog previjanja, uz toaletu i bulektomije, učinkovita je bila primjena koloidnih zavoja aquacel. Specifična terapija toksične epidermalne nekrolize još i sad je predmet rasprava. Studije su pokazale kontroverznu ulogu kortikosteroida (5) te obećavajuće rezultate s intravenskim imunoglobulinima (6) i imunomodulatorima – ciklofosfamidom i posebno ciklosporinom. Uporabu kortikosteroida neki autori drže kontraindiciranom zbog povećane smrtnosti uzrokovane češćim infekcijama i posljedičnim septičkim stanjima, dok neki javljaju dramatična poboljšanja nakon provedene terapije. Intravenski imunoglobulini predstavljeni su u literaturi kao terapija koja bi potencijalno mogla izuzetno povoljno utjecati na razvoj toksične epidermalne nekrolize. Iako mehanizam djelovanja još nije u potpunosti objašnjen, drži se da djeluju blokirajući Fas-Fas ligand interakciju, te tako preveniraju apoptozu keratinocita. Kao pozitivno djelovanje također se navodi njihova snažna protuupalna aktivnost, kojom pružaju zaštitu od potencijalno letalnih septičnih komplikacija. Ciklosporin djeluje supresivno na limfocite T, sprječavajući aktivaciju specifič nih transkripcijskih faktora, i posljedič nom inhibicijom sinteze interleukina- 2, -3, te _-interferona, za koje je poznato da sudjeluju u patogenezi TEN-a, a također se vjeruje da djeluje antiapoptotski. Naš se liječnički konzilij odlučio na 3-dnevni tretman intravenskim imunoglobulinima uz istodobnu kratkotrajnu terapiju visokom dozom SoluMedrola. Ovim smo pristupom, kratkotrajnim davanjem kortikostreoida na samom početku lije- čenja, htjeli postići što bržu supresiju imunološke reakcije uzrokovane lijekom i daljnju evoluciju procesa. Kako je u isto vrijeme naš pacijent bio tretiran intravenskim imunoglobulinima, i kako je vrijeme davanja kortikosteroida bilo kratko, smatramo da se ovim terapijskim postupkom nije povećala mogućnost infekcija uzrokovanih imunosupresijom, a pozitivno je djelovao na smanjivanje stanično posredovanog oštećenja keratinocita, pomažući tako i potencijalno uvećavajući učinak IVIG-a. Terapiju ciklosporinom provodili smo prema navodima u literaturi do potpune reepitelizacije kože, ukupno 18 dana, uz konstantno praćenje hematološ kih faktora i funkcije bubrega.
LITERATURA
1. Rasmussen JE. Toxic epidermal necrolysis. Med Clin North Am 1980;64:901-2.
2. Spies M, Sanford AP, Low JFA, Wolf SE, Herndon D. Treatment of extensive toxic epidermal necrolysis in children. Pediatrics 2001;108:1162-8.
3. Sheridan RL, Schulz JT, Ryan CM, Svhnitzer JJ, Lawlor D, Driscoll DN, Donelan MB, Tompkins RG. Long-term consequences of toxic epidermal necrolysis in children. Pediatrics 2002;109:74-8.
4. Roujeau J-C, Kelly JP, Naldi L, Rzany B, Stern RS, Anderson T, Auquier A, Bastuji-Garin S, Correia O, Locati F, Mockenhaupt M, Paoletti C, Shapiro S, Shear N, Schoph E, Kaufman DW. Mediaction use and risk od Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrosis. N Engl J Med 1995;333:1600-7.
5. Halebian PH, Corder VJ, Herndon D. A burn center experience with toxic epidermal necrolysis. J Burn Care Rehabil 1983;4:176-83.
6. Brett AS, Phillips D, Lynn AW. Intravenous immonoglobulin therapy for Stevens-Johnson syndrome. South Med J 2001;94:342-3.