Rettov sindrom – prikaz bolesnica s tipičnim oblikom

Rettov sindrom (RS) progresivni je neurorazvojni poremećaj koji se pojavljuje gotovo isključivo u ženske djece. Karakterizira ga stečena mikocefalija, mentalna retardacija, autistično ponašanje, ataksija, karakteristične stereotipne kretnje ruku i gubitak njihove svrhovite funkcije. Epilepsija je zastupljena u 70-80% bolesnica s RS-om. Pojavi epilepsije prethode promjene i evolucija EEG-a tipična za RS: normalna cerebralna aktivnost u početku bolesti, zatim pojava epileptičke aktivnosti, usporavanje osnovnog cerebralnog ritma, gubitak NREM karakteristika spavanja i epileptičke promjene izraženije najprije tijekom spavanja, poslije i u budnom stanju. Prikazujemo 15 bolesnica od 5. do 23. godine života koje boluju od RS-a, a praćene su od 3. do 19. godine. Sve ispunjavaju kriterije za tipični RS. Trinaest od 15 bolesnica s RS-om ima epilepsiju, (generalizirane toničko-kloničke, toničke i/ili mikolone napadaje). Dvije bolesnice, u dobi od 8,5 i 5 godina, nisu imale epileptičke napadaje, ali imaju epileptičke promjene EEG-a. Epilepsija je tvrdokorna u većine bolesnica s RS-om, liječena je različitim antiepilepticima, najčešće Valproatom. Stabilizacija napadaja postignuta je u 8/13 bolesnica s epilepsijom. UVOD
Rettov sindrom (RS) neurorazvojni je poremećaj koji se pojavljuje gotovo isključ ivo u ženske djece. Prvi ga je opisao R e t t, austrijski neuropedijatar 1966. godine (1), međunarodno priznanje dobio je 1983. kad su H a g b e r g i s u r . opisali 35 bolesnica iz Švedske, Portugala i Nizozemske (2).
Kliničke karakteristike RS su stečena mikrocefalija, gubitak komunikacije i voljne funkcije šake s razvojem stereotipnih pokreta, autistična obilježja, mentalna retardacija, trunkalna apraksija, apraksija hoda, ataksija i epilepsija. Dijagnoza RS-a temelji se na kliničkim kriterijima što ih je postavila Internacionalna udruga za RS (IRSA, 1988. godine) (3). Nasljeđivanje je X-vezano, genski lokus je na dugom kraku kromosoma X. RS nastaje zbog mutacije gena, poznatog kao MECP2 (Methyl-CpG binding protein-2), koji je otkriven potkraj 1999. godine (4). Rettov sindrom je sporadičan u 99,5% slučajeva. Vrlo su rijetka izvješća o obiteljskom pojavljivanju RS-a (5).
Procjenjuje se da je prevalencija RS-a 1/ 10 000 – 20 000 živorođene ženske djece. Prema "The Texas Rett Syndrome Registry", najvećem svjetskom populacijskom registru RS-a, najtočnija procjena prevalencije RS-a je 1/ 22 800 ženskih osoba u dobi od 2 do 18 godina (6). U Hrvatskoj očekujemo 2 djevojčice s RS-om na godinu, jer se nekoliko posljednjih godina u Hrvatskoj rađa oko 40.000 ženske djece na godinu. Rettov sindrom je neurorazvojni poremeć aj koji se progresivno razvija kroz 4 stadija (7). Razvoj prvih mjeseci života je neupadljiv. Zatim dolazi do usporavanja razvitka grube motorike, smanjenog zanimanja za igru, lošijeg kontakta očima te sniženja mišićnog tonusa. Dinamika rasta opsega glave je usporena, što dovodi do stečene mikrocefalije. To su karakteristike I. stadija ("Early onset stagnation") koji počinje između 6 i 18 mjeseci, a može trajati mjesecima.

Drugi stadij ("Rapid developmental regression") počinje između prve i četvrte godine života. Karakterizira ga progresivni gubitak motoričkih vještina, govora i voljne funkcije ruku te razvoj karakteristič nih, stereotipnih pokreta poput pranja, stiskanja, pljeskanja, uvrtanja, gotovo stalno prisutnih u medijalnoj liniji u budnom stanju. Prisutni su poremećaji disanja s hiperventilacijom ili zadržavanjem disanja do apnoe u budnom stanju, disanje u spavanju je uredno. Bolesnice izgledaju autistično jer gube komunikaciju i socijalnu integraciju. Mogu imati tremor, osobito kad su uzbuđene, te razdoblja odsutnosti koja se mogu zamijeniti konvulzijama. Oštećene su koordinirane kretnje, koje su potrebne za stabilno, samostalno hodanje. Bolesnice koje mogu samostalno hodati, imaju spastično-ataktičan hod, na širokoj osnovi, često na prstima. U ovom stadiju može početi epilepsija. III. stadij ("Pseudostationary stage") počinje između 2. i 10. godina života, može trajati godinama. Motorički problemi i epilepsija su izraženiji. Razvija se skolioza. Bolesnice su manje razdražljive, pokazuju više zanimanja u svojoj okolini, poboljšava se pozornost i neverbalna komunikacija, pa su i autistična obilježja manje izražena. Perzistira teška mentalna retardacija. Mnoge bolesnice ostaju u III. stadiju veći dio svog života.

IV. stadij, ("Late motor deterioration"), dijeli se u A (Previously ambulant) i B (Never ambulant), karakterizira pogorš anje motorike koje počinje nakon 10 godina. U ovom stadiju neke bolesnice prestaju hodati, druge nikad nisu hodale. Ne dolazi do daljnjeg pogoršanja kognitivnih sposobnosti, komunikacije i vještina ruku. Mogu ponovo steći neke funkcije ruku i mogućnost kretanja (Budden, SS, usmeno priopćenje). Kriteriji za postavljenje kliničke dijagnoze RS-a su razdijeljeni u tri kategorije: nužni, dopunski (koji se razvijaju tijekom bolesti) i kriteriji koji isključuju dijagnozu RS-a (3). Dijagnostički kriteriji za RS (3) prikazani su na tablicama 1, 2 i 3. Na temelju zastupljenosti nužnih i dopunskih kriterija definirana su tri oblika bolesti. Tipični RS mora imati sve nužne kriterije za RS. Mogući RS su bolesnice u dobi od jedne do tri godine života, u kojih su prisutni neki klinički, nužni kriteriji za RS, no nedovoljno za tipični. Atipični RS su bolesnice od 10 godina i starije, mentalno retardirane, koje imaju najmanje tri nužna i pet dopunskih dijagnostičkih kriterija (3).


ISPITANICE I METODE
Od 1986. godine na Klinici za pedijatriju Klinike za dječje bolesti Zagreb lije- čimo 15 bolesnica, u dobi od 5 do 23 godine života, koje boluju od RS-a. Dijagnoza je postavljena na temelju kliničkih kriterija IRSA (3). Sve su imale nužne dijagnostič ke kriterije za tipični RS. Dužina praćenja je 3 do 19 godina. U bolesnica su isključene nasljedne metaboličke encefalopatije s poznatim biokemijskim poremećajima, kao i neke heredodegenerativne bolesti. CT i/ili MR mozga je bio uredan ili je pokazao blagu atrofiju.
REZULTATI
Studija obuhvaća 15 bolesnica s RS-om u dobi od 5 do 23 godine života. Sve su rođene u terminu, s normalnom porođajnom masom i dužinom, bez perinatalnih čimbenika rizika i simptoma rizika za neurološko oštećenje. Opseg glave na rođenju je bio normalan. Dinamike rasta OG-a bila je usporena, što je dovelo do stečene mikrocefalije (slika 1). Nakon inicijalno gotovo urednog psihomotorič kog razvoja došlo je do stagnacije, potom regresije. Na posljednjoj evaluaciji jedna bolesnica je u II. stadiju bolesti, 8 u III. i 6 bolesnica u IV. stadiju bolesti. Sedam od 15 bolesnica s RS-om je samostalno hodalo. Samo dvije su još samostalno pokretne, sa spastičnim i ataktič nim hodom. Tri su bolesnice nepokretne, imaju kontrakture velikh zglobova i jaku skoliozu. Deset bolesnica može činiti korake u spastičnom obrazcu, uz pomoć druge osobe. Sve bolesnice imaju promjene EEG-a. Od 15 bolesnica 13 (86,6%) ima epilepsiju (tablica 4). U 6/13 bolesnica epilepsija je počela u dobi od 2,5-3 godine. Napadaji su generalizirani tonički, toničko klonič ki ili miokloni. U većine je epilepsija tvrdokorna na antiepileptičku terapiju, u liječenju je primjenjivano više antiepileptika, najčešće valproat. Zbog tvrdokornosti napadaja primjenjivana je politerapija, najčešće dva, u nekih bolesnica tri antiepileptika. Na posljednjoj evaluaciji 8/13 bolesnica s RS-a i epilepsijom nema napadaja 6 mjeseci ili duže. Dvije bolesnice, jedna u dobi od 8,5 a druga od 5 godina, nikad nisu imale epileptičke napadaje, ali zbog epileptičkih promjena EEG-a dobivaju antiepileptičku (mono) terapiju.
RASPRAVA
Dijagnoza RS-a još i sad se temelji na kliničkim kriterijima što ih je postavila Internacionalna udruga za RS (IRSA) (3). Sve naše bolesnice zadovoljavale su nužne kliničke kriterije za tipični RS. Značajna osobina RS-a je evolucija bolesti koja je razdijeljena u četiri stadija (7). Simptomi bolesti pojavljuju se u određenoj dobi, kao i u naših bolesnica. Oko 70-80% bolesnica koje boluju od RS-a ima epilepsiju s lošim odgovorom na antiepileptičku terapiju (8, 9, 10). U jednoj studiji učestalost epilepsije u bolesnica s RS-om bila je čak 94% (11). Epileptič ki napadaji mogu biti parcijalni ili generalizirani. Od naših 15 bolesnica s RS-om 13 (86,6%) ima epilepsiju (tablica 4). U 6 bolesnica epilepsija je počela u dobi od 2,5-3 godine. Napadaji su bili tonički, miokloni, najčešće toničko klonički. Zbog tvrdokornosti napadaja primjenjivana su dva, u nekih i tri antiepileptika, kao i u drugim izvješćima (11). G l a z e i s u r . smatraju da učestalost napadaja roditelji mogu i precijeniti (8). To su pokazali kod 82 bolesnice s RS-om, kod kojih su radili video/poligrafsko/ EEG monitoriranje. U 23 (42%) od 55 bolesnica s RS-om koje imaju epilepsiju, tijekom monitoriranja roditelji su registrirali "napadaje" koji nisu bili pra- ćeni epileptičkim promjenama EEG-a. Takozvane "non-seizure" atake u bolesnica s RS-om su epizode motoričke aktivnosti kao što su istezanja, trzaji, okretanje glave, padanje prema naprijed, drhtanje, kao i epizode zagledavanja, smijeha, širenja zjenica, zadržavanja disanja i hiperventilacije (9, 10, 12, 13, 14). Abnormalne nalaze EEG-a u RS-u opisalo je nekoliko autora (1, 2, 15). Jedna od karakteristika RS-a su dobno ovisne promjene EEG-a (16), koje dobro koreliraju s kliničkim stadijima bolesti (17). Tijekom I. stadija u početku je EEG normalan ili blago usporen u budnosti, u spavanju je normalan. Poslije dolazi do usporavanja okcipitalnog dominantnog ritma, a tijekom spavanja pojava žarišnih šiljaka i šiljak valova, najčešće u centralnim regijama. Karakteristike EEG-a II. stadija bolesti su gubitak okcipitalnog dominantnog ritma, daljnje usporavanje cerebralnog ritma i pojava ritmične frontocentralne theta aktivnosti. Dolazi do gubitaka vretena spavanja i verteks potencijala karakteristič nih za NREM stadij spavanja. U EEG-u je učestala pojava šiljaka i šiljak valova u centralnim regijama kao i generalizirana šiljak val izbijanja, najprije tijekom spavanja, poslije i u budnom stanju. U III. stadiju bolesti EEG je difuzno spor, sa slabo prikazanim NREM karakteristikama spavanja ili bez njih. Učestala su žarišna i multifokalna izbijanja šiljaka i šiljak valova kao i generalizirana spora šiljak val aktivnost u budnosti i spavanju. Difuzno spor EEG (theta i delta aktivnost) s perzistiranjem epileptičke aktivnosti karakteristike su IV. stadija. U ovom stadiju bolesti u nekih je bolesnica EEG manje spor (theta aktivnost), ponovo se javlja okcipitalni dominantni ritam i grafoelementi karakteristični za NREM stadij spavanja, bez epileptičkih grafoelemenata u budnosti ili spavanju. Sve naše bolesnice s RS-om imaju epileptičke promjene EEG-a.
Epileptička aktivnost maksimalno je izražena u površnim stadijima NREM spavanja (slika 2) i tijekom ranih jutarnjih sati (18, 19). Zbog toga je potrebno snimanti EEG u spavanju, napose u početku bolesti kad su epileptičke promjene EEG-a prisutne samo u spavanju. Pojavi konvulzija može prethoditi epileptička aktivnost (9, 18), što smo registrirali u 4 naše bolesnice s RS-om. Dvije bolesnice su dobile epilepsiju, unatoč liječenju antiepileptikom. Druge dvije bolesnice (od 8,5 i 5 godina) uzimaju antiepileptik i nisu dobile epilepsiju. Ne postoji mogućnost etiološkog lije- čenja RS-a. Prema tome, liječenje je simptomsko, usmjereno na liječenje epilepsije, na fizikalnu terapiju radi sprječavanja kontraktura zglobova i skolioze, na to da im se omogući što duže kretanje i okupacijska terapija radi smanjenja stereotipnih pokreta ruku. Većina bolesnica s RS-om ima poteškoće sa žvakanjem i gutanjem, imaju redukciju potkožnog masnog tkiva i mišićne mase, kao i naše bolesnice. Važna je edukacija roditelja u svladavanju tehnike hranjenja.
ZAKLJUČAK
Rettov sindrom je teška i dugotrajna bolest koja prolazi kroz 4 stadija. Dijagnoza se temelji na kliničkim kriterijima. Jedan od vodećih problema u bolesnica s RS-om je epilepsija, zbog čega su u skrbi neuropedijatra. Većina bolesnica u Hrvatskoj, za koje se zna da boluju od RS-a, liječi se u našoj Klinici. Držimo da je broj do sada dijagnosticiranih RS-a manji od očekivanog. Cilj nam je svratiti pozornost pedijatara i liječnika obiteljske medicine da misle na ovu bolest, približiti im dijagnostič ke kriterije, upozoriti na važnost praćenja dimanike rasta opsega glave, kako bi nam uputili klinički jasne, ali i bolesnice sumnjive na RS.
LITERATURA
1. Rett A. Über ein zerebralatrophisches Syndrom bei Hyperammonämie. Verlag Brüder Hollinek, Vienna, 1966.
2. Hagberg B, Aicardi J, Dias K and Ramos O. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia and loss of purposeful hand use in girls: Rett syndrome: report of 35 cases. Ann Neurol 1983;14: 471-9.
3. Rett Syndrome Diagnostic Criteria Work Group. Diagnostic criteria for Rett syndrome. Ann Neurol 1988;23:425-8.
4. Amir RE, Van de Veyver IB, Wan M, Tran CQ, Frncke U and Zoghbi HY. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet 1999;23: 185-8.
5. Witt-Engerstrom I, Forslund M. Mother and daughter with Rett syndrome. Dev Med Child Neurol 1992;34:1022-3.
6. Kozinetz CA, Skender ML, MacNaughton N. Epidemyology of Rett syndrome: a population- based registry. Pediatrics 1993;91:445-50.
7. Hagberg B, Witt-Engerstrom I. Rett syndrome: a sugested staging system for describing impairment profile with increasing age towards adolescence. Am J Med Genet 1986;Suppl.1.
8. Glaze DG, Schultz RJ, Frost JD. Rett syndrome: characterization of seizures versus non-seizures. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998;106:79.
9. Cooper RA, Kerr AM, Amos PM. Rett syndrome: critical examination of clinical features, serial EEG and video-monitoring in understanding and managment. Eur J Pediatr Neurol 1998;2:127-35.
10. Naidu S, Murphy M, Moser HW, Rett A. Rett syndrome – narural history in 70 cases. Am J Med Genet 1986;24:61-72.
11. Steffenburg U, Hagberg G and Hagberg B. Epilepsy in a retrospective series of Rett syndrome. Acta Paediatr 2001;90:34-9.
12. Witt-Engerstrom I. Age-related occurrence of sings and symptoms in the Rett syndrome. Brain Dev 1992;14(Suppl):11-20.
13. Kerr AM. Early clinical sings in the Rett disorder. Neuropediatrics 1995;26:67-71.
14. FitzGerald PM, Jankovic J, Glaze DG, Schultz RJ, Percy AK. Extrapyramidal involment in Rett syndrome. Neurology 1990;40:293-5.
15. Rolando S. Rett syndrome: report of eight cases. Brain Dev 1985;7:290-6.
16. Verma NP, Chheda RL, Nigro MA and Hart ZH. Electroencephalographic findings in Rett syndrome. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1986;64: 394-401.
17. Glaze DG, Frost JD, Zoghbi HY, Percy AK. Rett syndrome. Correlation of electroencephalographics with clinical staging. Arc neurol 1987;44:1053-6. 18. Robb SA, Harden A, Boyd SG. Rett Syndrome: an EEG study in 52 girls. Neuropediatrics 1989; 20:192-5.
19. Aldrich MS, Garofalo EA and Drury I. Epileptiform abnormalities during sleep in Rett syndrome. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1990;75:365-70.