Celijakija današnjice: potraga za komplikacijama i pridruženim bolestima

Celijakija je kronična bolest tankog crijeva koja nastaje kao posljedica imunološkog odgovora na gluten. Uz celijakiju često se javljaju pridružene joj bolesti, kao što su kongenitalni nedostatak IgA, Downov sindrom, različiti autoimuni poremećaji (dijabetes melitus tip I., bolesti štitnjače, Sjögrenov sindrom, Addisonova bolest, autoimune bolesti jetre). U bolesnika sa celijakijom povećan je rizik od razvoja malignih bolesti, prvenstveno non-Hodgkinova limfoma, i to najčešće EATCL-a (Enteropathy Associated T-Cell Lymphoma). Ovaj se rizik u velikoj mjeri pripisuje povećanoj kromosomskoj nestabilnosti utvrđenoj kod bolesnika sa celijakijom. Istraživanja provedena u Referentnom centru za dječju gastroenterologiju i prehranu pokazala su da je učestalost kromosomskih aberacija u limfocitima periferne krvi 5 do 6 puta viša u djece sa celijakijom, a broj kromosomskih aberacija se smanjio pridržavanjem bezglutenske dijete. Cilj ovog rada je prikazati različitu kliničku sliku celijakije, njezine komplikacije i pridružene bolesti, s posebnim naglaskom na maligne komplikacije. UVOD Celijakija je genetski uvjetovana, imunološ ki posredovana, kronična bolest tankog crijeva, koja nastaje kao posljedica specifičnog imunog odgovora na gluten. Nepodnošljivost glutena je doživotna. Prehrana namirnicama koje sadrže gluten dovodi do vilozne atrofije sluznice tankog crijeva, koja se u potpunosti oporavlja nakon izostavljanja glutena iz prehrane. Gluten se u najvećoj koncentraciji nalazi u pšenici, raži i ječmu, pa su navedene žitarice štetne za bolesnike sa celijakijom (1, 2). Iako se nekad smatralo da je celijakija rijetka bolest, koja se javlja samo u ranom djetinjstvu, danas je poznato da se celijakija može javiti u gotovo svakoj životnoj dobi te da joj je incidencija mnogo veća. Uvođenjem biopsije tankog crijeva u rutinsku dijagnostiku te razvoj serološ kih pretraga visoke osjetljivosti i specifič nosti, koje su omogućile probir, pokazalo se da je celijakija jedna od naj- češćih kroničnih gastroenteroloških bolesti u Europi s incidencijom 1:150-250 osoba (3). U Hrvatskoj je novijim istra- živanjima u Međimurskoj županiji utvr- đena kumulativna incidencija od 1.9:1000 živorođene djece, te prevalencija oko 1:400 u populaciji školske djece (4,5). Etiopatogeneza celijakije nije još u potpunosti razjašnjena, međutim, dobro je poznato da ulogu u nastanku ima nasljedna predispozicija, čemu u prilog govori činjenica da oko 10% bliskih srodnika bolesnika sa celijakijom boluje od najčešće neprepoznate celijakije (6). U prilog imunološ koj patogenezi bolesti govori podatak da oko 97% bolesnika sa celijakijom posjeduje gene HLA-DQ2 ili HLA-DQ8 (7). Uz to je prije nekoliko godina otkriveno da velik dio CD4+ T limfocita u bolesnika sa celijakijom prepoznaje tri peptida bogata prolinom i glutaminom. Gluten nema mnogo negativnih aminokiselina, ali glutamin se može deaminirati tkivnom transglutaminazom (tTG) u glutaminsku kiselinu negativnog naboja koja se veže na HLA-DQ2 ili HLA-DQ8 molekule i potiče T limfocite (6, 7). Crijevni CD4 T limfociti, koji prepoznaju deaminirane peptide, potiču upalu i viloznu atrofiju, u čijem nastanku neosporno sudjeluju i drugi, dosad još posve nerazjaš njeni mehanizmi. Istodobni odgovor limfocita B odgovoran je za stvaranje autoantitijela na tkivnu transglutaminazu koja se, uz određivanje drugih protutijela, poput antiendomizijskih (EMA) i antiglijadinskih protutijela (AGA) rabe u dijagnostici celijakije. No, bez obzira na njihovu neospornu dijagnostičku vrijednost, biopsija sluznice tankog crijeva temeljna je pretraga bez koje nema dijagnoze celijakije (3, 6).


Pod kliničkom slikom u udžbenicima se još i sad opisuje ona klasična, s proljevom i nenapredovanjem. Stolice su obilne, pjenušave, masne i smrdljive, premda bolesnici kojima je zahvaćeno samo proksimalno tanko crijevo neće razviti proljev, jer distalno crijevo može nadoknaditi nepotpunu apsorpciju. Starija djeca i odrasli češće se prezentiraju anoreksijom, konstipacijom, povraćanjem te ekstraintestinalnim simptomima, kao što su nizak rast, anemija i neurološki simptomi (8). Ta se klinička slika još i sad naziva atipič nom. U prosjeku na jednog manife- stnog bolesnika 5 do 7 je onih s tihim ili blagim simptomima, pa taj oblik celijakije nazivamo tihim. Otkriva se aktivnim traženjem bolesnika koji najčešće imaju simptome izvan gastrointestinalnog sustava, poput sideropenije, psihičkih promjena, poremećene mineralizacije kostiju, itd. (9). Pojam latentne celijakije odnosi se na bolesnike koji na prehrani glutenom nedvojbeno imaju histološki normalnu sluznicu tankog crijeva, ali nakon određenog vremena, najčešće nakon optereć enja glutenom, razvijaju atrofiju sluznice, koja se na bezglutensku prehranu normalizira. Danas je poznato da je stroga i doživotna bezglutenska prehrana jedini način lije- čenja celijakije. Bolesnici sa celijakijom moraju se strogo pridržavati bezglutenske dijete, jer i vrlo mala količina glutena uzrokuje oštećenje crijevne sluznice i dovodi do povećanja intraepitelnih limfocita (IEL) (10). Bolesnici koji se ne pridržavaju bezglutenske prehrane, imaju niže vrijednosti crvene krvne slike, nešto su manje prosječ ne tjelesne mase, češće imaju manifestnu anemiju i zakasnjeli spolni razvoj te poslije u životu češće razvijaju maligne i nemaligne komplikacije (11). Budući da je celijakija relativno česta kronična bolest, klinička slika raznolika, a posljedice nepridržavanja dijete katkad vrlo ozbiljne, cilj je ovog članka navesti simptome bolesti koji trebaju pobuditi sumnju na celijakiju te upozoriti na ozbiljnost mogućih komplikacija bolesti. Komplikacije ili atipična klinička slika celijakije? Razlikovanje atipične kliničke slike od komplikacija i asociranih bolesti često je vrlo teško, pa su se tako određeni simtomi nekad smatrali komplikacijama, dok se danas svrstavaju u dio kliničke slike same bolesti. Pojedine neintestinalne manifestacije celijakije (tablica 1) možda je najbolje razdijeliti u tri skupine: ekstraintestinalni simptomi bolesti, komplikacije (maligne i nemaligne) i pridružene bolesti. Baš su se ekstraintestinalni simptomi donedavno smatrali komplikacijama celijakije, no danas ih autori najčešće smatraju dijelom atipične kliničke slike. Patofiziološ ki mehanizam nastanka nekih simptoma (npr. nizak rast, anemija, koštane promjene) može se objasniti malapsorpcijom, dok patofiziologija drugih (npr. dermatitis herpetiformis, psihičke i neurološ ke smetnje, amenoreja, infertilnost, učestali spontani pobačaji) nije još u potpunosti razjašnjena. Zamijećeno je da se kao prvi znak celijakije, bez pojave bilo kojih simptoma koji bi upućivali na zahvać enost crijeva, kod bolesnika mogu javiti tvrdokorne i rekurirajuće afte u usnoj šupljini ili defekti u caklini trajnih zuba, a kod nekih bolesnika dolazi do asimptomatskog povišenja jetrenih enzima, koji se uvođenjem bezglutenske dijete normaliziraju (8, 12). S druge strane, bolesnici s dermatitisom herpetiformisom imaju IgA autoantitijela koja se vežu na epidermalnu transglutaminazu, a koja su slična protutijelima na tkivnu transglutaminazu u bolesnika sa celijakijom, pa danas mnogi smatraju dermatitis herpetiformis kožnom manifestacijom glutenske enteropatije. I kožna bolest, kao i bolest tankog crijeva, ovisna je o glutenu i povezana s HLA DQ (13, 14). Tome slično bolesnici sa celijakijom skloniji su razvoju neuroloških poreme- ćaja (51.4%) u odnosu na zdravu populaciju (19.9%). Navedeni poremećaji uklju- čuju hipotoniju, zastoj u razvoju, teškoće u učenju te glavobolje (15). Učestalost epilepsija je povišena u bolesnika sa celijakijom te se javlja u 3,5-5,5% bolesnika (16). Otkriveno je da su i abnormalnosti u perfuziji mozga u bolesnika sa celijakijom češće te da se mogu poboljšati bezglutenskom dijetom (17). U odraslih bolesnika sa celijakijom opisani su i psihički poremećaji koji uključuju depresiju i anksioznost (18). Mjerenjem gustoće kostiju utvrđeno je da bolesnici sa celijakijom češće imaju osteopeniju ili čak osteoporozu, a bolesnici s klasičnom kliničkom slikom imaju jače izraženu demineralizaciju kostiju od bolesnika s tihom kliničkom slikom, što se tumači smanjenom apsorpcijom kalcija i vitamina D (19). U bolesnika sa celijakijom viša je i stopa neplodnosti, posebno kod žena, koju karakterizira odgođena menarha, amneoreja i češći spontani pobač aji (19). Prvi simptom celijakije mogu biti i hematološ ki poremećaji, pa tako kod djece s anemijom, leukopenijom, trombocitopenijom te produljenim PV-om i APTV-om treba misliti i na celijakiju. Anemija u djece sa celijakijom dosta je česta (20-40%), a najčešće je posljedica smanjene apsorpcije željeza i folne kiseline te rjeđe vitamina B12 (20, 21, 22). Kao ozbiljne, ali i jedine komplikacije celijakije neki autori navode tri entiteta, a to su ulcerozni jejunoileitis, refraktarna i kolagena spru, dok ostale simptome navode kao dio atipične kliničke slike (23). Ulcerozni jejunoileitis odnosi se na upalu koja zahvaća cijelu stijenku tankog crijeva, a najčešće se javlja u starijih bolesnika (24). Kolagena spru je poremećaj kod kojeg dolazi do odlaganja kolagena u subepitelnom sloju, a refraktarna spru uklju- čuje celijakiju kod koje se klinička slika i histološki atrofija ne poboljšavaju na bezglutensku prehranu (25, 26). Pridružene (asocirane) bolesti Pridružene bolesti su poremećaji koji se sa celijakijom javljaju češće negoli se to očekuje na temelju njihove prevalencije u općoj populaciji. Važno je znati koje su to asocirane bolesti, jer se celijakija može prezentirati samo simptomima te bolesti, a pravodobnim otkrivanjem celijakije i uvođenjem bezglutenske dijete mogu se umanjiti i simptomi pridružene bolesti (8, 19). Kao najčešće asocirane bolesti u literaturi se navode kongenitalni nedostatak IgA, koji se nalazi u 2-3% bolesnika sa celijakijom, dok je u osoba koje imaju kongenitalni nedostatak IgA rizik javljanja celijakije 10 puta viši nego u zdravoj populaciji (32). Isto tako i osobe koje boluju od Downova sindroma imaju 16 puta veći rizik da obole od celijakije od zdravih pojedinaca (33). Autoimuni se poremećaji oko 10 puta češće javljaju u bolesnika sa celijakijom, a navedeni uključuju dijabetes melitus tip I., bolesti štitnjače, Sjögrenov sindrom, Addisonovu bolest, autoimune bolesti jetre (19). U bolesnika s dijabetesom tip I. prevalencija celijakije iznosi od 0.97 do 6.4%. S druge strane, u prilog povezanosti ovih dviju bolesti govori i činjenica da je u obitelji bolesnika s dijabetesom tip I. pronađena veća učestalost celijakije (28). Važno je naglasiti da rekurentna hipoglikemija kao i loša kontrola dijabetesa treba pobuditi sumnju na celijakiju, a bezglutenska dijeta u tih bolesnika utječe na kontrolu dijabetesa i poboljšava rast i razvoj (27). S druge strane, poremećaji štitnjač e kao što su Hashimotov tireoiditis ili Gravesova bolest, koji lošije reagiraju na terapiju, odnosno slabija kontrola bolesti također mora pobuditi sumnju na celijakiju (1, 29, 30). Isto je tako dokazano da u oko 40% bolesnika sa celijakijom postoji velik broj jetrenih poremećaja, kao što su autoimune i kolestatske bolesti jetre, a uvođenjem bezglutenske dijete jetreni enzimi se u velike većine bolesnika normaliziraju (8, 16, 31). Maligne komplikacije Bolesnici sa celijakijom skloniji su razvoju kako nemalignih, tako i malignih komplikacija, a novija istraživanja navode podatak da bolesnici sa celijakijom imaju dva puta veću smrtnost od ostale, zdrave populacije, posebice u prve tri godine od postavljene dijagnoze (34). Veća smrtnost nađena je posebice u onih bolesnika kojima je bolest otkrivena kasnije, koji se nisu strogo pridržavali dijete te kod onih koji su imali teži oblik bolesti. Najčešći uzrok smrti kod bolesnika sa celijakijom su različite zloćudne novotvorine, ponajprije non-Hodgkinov limfom (u 2/3 slučajeva) (35). Kod djece sa celijakijom maligne se bolesti najčešće javljaju unutar nekoliko godina od dijagnoze, a samo limfomi zadržavaju veću učestalost i nakon tog razdoblja (34). Još je H o l m e s utvrdio da bolesnici sa celijakijom imaju 2 puta veći rizik od razvoja karcinoma, 10 puta veći rizik od nastanka gastrointestinalnih karcinoma i 43 puta veći rizik od nastanka non-Hodgkinova limfoma (18). F r e e m a n navodi da je incidencija limfoma u bolesnika sa celijakijom 8,4%, dok je kod starijih bolesnika sa celijakijom incidencija 22,2% (36). Najnovije spoznaje pokazuju da incidencija limfoma kod bolesnika sa celijakijom nije tako visoka kao što se nekad smatralo, ali da je ipak viša u odnosu na zdravu populaciju (37). Povećana učestalost novotvorina u bolesnika sa celijakijom potaknula je na istraž ivanje mogućih uzroka njihova nastanka. Celijakija je stanje s povećanom kromosomskom nestabilnošću koju karakterizira velik broj kromosomskih aberacija, što u tih bolesnika može dovesti do povišenja incidencije raka (38). Dokazano je da učestalost kromosomskih aberacija u limfocitima periferne krvi govori u prilog mogućem nastanku novotvorine, pa može poslužiti kao važan biomarker za rizik od nastanka karcinoma (39). Uvidjevš i navedenu povezanost, K o l a č e k je provela prospektivno istraživanje te pokazala da je učestalost kromosomskih aberacija u limfocitima periferne krvi 5 do 6 puta viša u djece sa celijakijom u odnosu na kontrolnu skupinu (40). Spontane kromosomske aberacije i inducirana fragilna mjesta kod bolesnika sa celijakijom povezani su (70%) s promjenama nađenim u staničnim limfomima T i B (41). Poznato je da većina tumora pokazuje genetsku nestabilnost. Najčešće se ta nestabilnost vidi na kromosomskoj razini, a uključuje brojne promjene koje baš dovode do nastanka novotvorine, ali i njezine progresije (42). Velik je broj dokaza koji navode na to da je genska nestabilnost ključna u tumorogenezi. Kao dokaz tome, mogu poslužiti i sindromi koji su baš karakterizirani koromosomskom nestabilnošću, kao što su Fanconijeva anemija, Bloomov sindrom ataksija teleangijektazija sindrom (43). Isto tako, kod bolesnika sa celijakijom dolazi do skraćenja telomera, što u sluznici gastrointestinalnog trakta može dovesti do komplikacija i nastanka gastrointestinalnih novotvorina, najviše limfoma, kod kojih je skraćenje telomera već opisano (44). S obzirom na to da je u podlozi celijakije upalni proces, jedna od teorija je da postoji povezanost između intestinalne kronične upale i maligne transformacije te da novotvorine ne nastaju zbog postojeć eg nasljednog genetskog defekta koji bi se javljao uz celijakiju (45). Istražujući kromosomske aberacije, K o l a č e k je utvrdila da je njihova učestalost, slično celijakiji, 3,7 puta viša u drugim enteropatijama (intolerancija kravljeg mlijeka i postenteritični sindrom). Navedeno upu- ćuje na zaključak da kromosomske aberacije nisu specifične samo za celijakiju, već su vezane za podležeću upalu tankog crijeva. Nedostatak povećane incidencije novotvorina u necelijačnim enteropatijama obrazlaže se činjenicom da su one, za razliku od celijakije, prolazni poremećaj crijevne sluznice (40). Kronična upala može dovesti do maligne transformacije te prethodi u oko 20% svih zloćudnih novotvorina u ljudi. Utjecaj kronične upale na molekularnoj razini još i sad je u velikoj mjeri nerazriješen. Kao jedan o važnih čimbenika u ovom procesu, smatra se nuklearni faktor kappa B, važan biljeg kronične upale, koji se često otkriva u tumoru (46). [to dulje upala traje, veći je rizik od maligne alteracije. Medijatori upale pridonose nastanku novotvorine, dovodeći do proneoplastič nih mutacija, otpora apoptozi i promjena u okolnom tkivu, kao što je stimulacija angiogeneze (47). U nastanku zlo- ćudne novotvorine iz kronične upale ulogu imaju i nedostatak GM-CSF i IFN_. Iako aktivirani limfociti B pokazuju otpor apoptozi, neka istraživanja navode na to da liječenje upale u određenoj mjeri može spriječiti nastanak limfoma i solidnih tumora (48). Limfomi udruženi sa celijakijom su heterogeni i teško se dijagnosticiraju. Naj- češće se javlja EATCL (EATCL-Enteropathy Associated T-Cell Lymphoma) koji je agresivna i fatalna komplikacija celijakije, ali češće se javljaju i B- stanični limfomi, koji imaju lošu prognozu jer loše reagiraju na kemoterapiju (49). Unatoč tome, kod bolesnika sa celijakijom zabiljež eno je duže preživljenje nego što bi se očekivalo s obzirom na dijagnozu (49, 50, 51). Nađeno je da 35% bolesnika kod kojih se razvio limfom T povezan s enteropatijom ima celijakiju (52). Mehanizam nastanka EATCL-a još se istražuje, a sve se više spominje gubitak heterozigotnosti kromosoma 9p21 i parcijalna trisomija 1q22-q44 u intraepitelnim limfocitima (24, 53, 54). EATCL-u često prethodi već spomenuta refraktorna spru u kojoj postoji kronična antigena stimulacija glutenom, što dovodi do porasta IEL-a, a EATCL nastaje baš iz IEL-a. U oko 75% bolesnika s refraktarnom spru mogu se naći aberantni klonalni IEL koji se nalaze i u EATCL-u. Stoga postoji mogućnost da je refraktorna spru spona koja nedostaje između celijakije i EATCL-a (55, 56, 57). Osim non-Hodgkinova limfoma, kod bolesnika sa celijakijom češće nastaju i drugi tumori, kao što su: adenokarcinom tankog crijeva te, rjeđe, karcinom jednjaka i usne šupljine (3). Neka su istraživanja pokazala da se adenokarcinom tankog crijeva u bolesnika sa celijakijom javlja 80 puta češće nego u općoj populaciji, a po drugim istraživanjima javlja se 10 puta češće, ali budući da je riječ o izuzetno rijetkim novotvorinama, njihova je učestalost i kod bolesnika sa celijakijom vrlo niska (44). Adenokarcinomi tankog crijeva u bolesnika sa celijakijom javljaju se ovisno o dužini trajanja bolesti, stoga im učestalost raste s trajanjem bolesti (58). Od ukupnog broja adenokarcinoma tankog crijeva dijagnosticiranih u Velikoj Britaniji, u razdoblju od 1998. do 2000., čak je 13% bilo vezano za celijakiju (50). Adenokarcinomi tankog crijeva (kao i limfomi) povezani sa celijakijom češće se javljaju u proksimalnom dijelu crijeva. Točni patofiziološki mehanizam nastanka adenokarcinoma nije poznat, ali je zamijeć eno da u 73% bolesnika sa celijakijom i adenokarcinomom u odnosu na 9% kontrolnih bolesnika postoji mikrosatelitska nestabilnost. Isto tako su bolesnici sa celijakijom i adenokarcinomom imali veću učestalost poremećaja gena mismatch repair, ali višu stopu preživljenja u odnosu na kontrolnu skupinu (59). S druge strane, bolesnici koji boluju od celijakije imaju niži rizik od razvoja raka dojke i pluća u odrasloj dobi u odnosu na zdravu populaciju (34). Smatra se da je razlog tome što bolesnici sa celijakijom češće obavljaju liječničke preglede i u manjem postotku puše. Donedavno se smatralo da je celijakija zapravo premaligno stanje, međutim istraž ivanja su pokazala da strogo pridržavanje bezglutenske dijete može smanjiti rizik od nastanka tumora, te da se nakon 5 godina stroge dijete rizik izjednačuje s onim u normalne populacije (18). No pojedine studije taj zaštitni učinak nisu potvrdile (55). U prospektivnom istraživanju koje je provela K o l a č e k dokazano je da se broj kromosomskih aberacija smanjuje sukladno s pridržavanjem bezglutenske dijete, što je dodatno potvrdilo tezu koju je iznio H o l m e s (11). Sve to navodi na zaključak da promptna i stroga bezglutenska dijeta smanjuje učestalost malignih komplikacija celijakije, pa stoga smanjuje i smrtnost od malignih komplikacija (35). ZAKLJU^AK U zaključku treba naglasiti da je u kontroliranju celijakije važna rana dijagnoza bolesti, čemu uvelike pridonose novi serološki testovi. Na celijakiju treba misliti u bolesnika koji se prezentiraju gastrointestinalnim simptomima, ali i simptomima koji uključuju zastoj rasta, tvrdokornu anemiju, osteopeniju, neurološ ke simptome ili su dio kliničke slike asociranih bolesti (IgA deficijencija, Downov sindrom, dijabetes melitus ...). Kako brojna istraživanja upućuju na smanjenje komplikacija celijakije nakon uvođenja bezglutenske dijete, ostaje sporno trebaju li se bolesnici bez simptoma pridržavati stroge bezglutenske dijete kako bi spriječili nastanak nemalignih i malignih komplikacija. S druge strane, još i sad nije u potpunosti razjašnjen mehanizam nastanka malignih komplikacija. Nepoznato je utječe li težina kliničke slike, atrofija sluznice tankog crijeva ili bolesnikova dob na nastanak zloćudnih novotvorina, a ako krenemo od pretpostavke da je u podlozi nastanka novotvorina kronična upala, potrebno je utvrditi nastaju li kromosomske aberacije i u drugim kroničnim bolestima crijeva. Stoga je potrebno provesti prospektivna istraživanja na većem broju ispitanika, koja će dati detaljniji uvid u navedenu problematiku te donijeti konačan sud o nužnosti doživotne bezglutenske prehrane i u asimptomatskih bolesnika, iako se ona danas preporučuje svim bolesnicima kojima je dokazana celijakija. LITERATURA 1. Troncone R, Auricchio R, Paparo F, Maglio M, Borelli M, Esposito C. Coeliac disease and extraintestinal autoimmunity. JPGN 2004;39:740-1. 2. Baldas V, Tommasini A, Trevisiol C. Development of a novel rapid non-invasive screening test for coeliac disease. Gut 2000;47:628-31. 3. Green PHR, Jabri B. Coeliac disease. Lancet 2003;362:383-91. 4. Matek Z. Epidemiologija celijakije u djece Me- đimurske županije. Zagreb, Hrvatska: Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 1999. Magistarski rad 5. Matek Z, Jungvirth-Hegeduš M, Kolaček S. Epidemiology of coeliac disease in children in one Croatian county: the cumulative incidence over ten-year period and the way of clinical presentation (Part I). Coll Antropol 1999;23:621-8. 6. Dewar D, Stephen P, Pereira, Paul J. Ciclitira. The pathogenesis of coeliac disease. Int J Biochem Cell Biol 2004;36:17–24. 7. Mc Mowat A. Coeliac disease—a meeting point for genetics, immunology, and protein chemistry. Lancet 2003;361:1290-2. 8. Duggan JM. Coeliac disease: the great imitator. MJA 2004;180:524-6. 9. Walker-Smith JA, Guandalini S, Schmitz J. Revised criteria for diagnosis of coeliac disease. Arch Dis Child 1990;65:909-11. 10. Potter DD, Murray JA, Donohue JH, Burgart LJ, Nagorney DM, van Heerden JA, Plevak MF, Zinsmeister AR, Thibodeau SN. The role of defec- tive mismatch repair in small bowel adenocarcinoma in celiac disease. Cancer Res 2004;64:7073-7. 11. Kolacek S, Jadresin O, Petkovic I. Gluten-free diet has a beneficial effect on chromosome instability in lymphocytes of children with coeliac disease. J Pediatric Gastroenterol Nutr 2004;38:177-80. 12. Priovolou CH, Vanderas AP, Papagiannoulis L. A comparative study on the prevalence of enamel defects and dental caries in children and adolescents with and without coeliac disease. Eur J Paediatr Dent 2004;5:102-6. 13. Murray JA. The widening spectrum of celiac disease. Am J Clin Nutr 1999;69:354-65. 14. Karpati S. Dermatitis herpetiformis: close to unravelling a disease. J Dermatol Sci 2004;34:83-90. 15. Zelnik N, Pacht A, Obeid R, Lerner A. Range of neurologic disorders in patients with celiac disease. Pediatrics 2004;113:1672-6. 16. Bardella MT, Valenti L, Pagliari C, Peracchi M, Fare M, Fracanzani AL, Fargion S. Searching for coeliac disease in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Dig Liver Dis 2004;36:333-6. 17. Usai P, Serra A, Marini B, Mariotti S, Satta L, Boi MF, Spanu A, Loi G, Piga M. Frontal cortical perfusion abnormalities related to gluten intake and associated autoimmune disease in adult coeliac disease: 99mTc-ECD brain SPECT study. Dig Liver Dis 2004;36:513-8. 18. Holmes GKT. Non-malignant complications of coeliac disease. Acta Paediatr Suppl 1996;412:68-75. 19. Green PH, Fleischauer AT, Bhagat G, Goyal R, Jabri B, Neugut AI. Risk of malignancy in patients with celiac disease. Am J Med 2003;115:191-5. 20. O'Leary C, Wieneke P, Healy M, Cronin C, O'Regan P, Shanahan F. Celiac disease and the transition from childhood to adulthood: a 28-year follow- up. Am J Gastroenterol 2004;99:2437-41. 21. Fisgin T, Yarali N, Duru F, Usta B, Kara A. Hematologic manifestation of childhood celiac disease. Acta Haematol 2004;111:211-4. 22. Troncone R, Bhatnagar S, Butzner D. A celiac disease and other immunologically mediated disorders of the gastrointestinal tract: Working group report of the second world congress of pediatric gastroenterology, hepatology, and nutrition. J Gastroent Nutr 2004;39:S601-S610. 23. Vucelić i sur. Gastroenterologija i hepatologija. I izdanje, Medicinska naklada, Zagreb 2002; str. 561-573. 24. Obermann EC, Diss TC, Hamoudi RA, Munson P, Wilkins BS. Loss of heterozygosity at chromosome 9p21 is a frequent finding in enteropathy-type T-cell lymphoma. J Pathol 2004;202: 252-62. 25. Murray JA. The widening spectrum of celiac disease. Am J Clin Nutr 1999;69:354-65. 26. Verkarre V, Romana SP, Cellier C, Asnafi V, Mention JJ. Recurrent partial trisomy 1q22-q44 in clonal intraepithelial lymphocytes in refractory celiac sprue. Gastroenterology 2003;125:40-6. 27. Saadah OI, Zacharin M, O'Callaghan A, Oliver MR, Catto-Smith AG. Effect of gluten-free diet and adherence on growth and diabetic control in diabetics with coeliac disease. Arch Dis Child 2004;89: 871-6. 28. Malcova H, Sumnik Z, Drevinek P, Lebl J, Venhacova J, Vavrinec J, Cinek O. Type I diabetes mellitus and associated autoimmune diseases in the first-degree relatives of diabetic children: questionnaire based study. Cas Lek Cesk 2004;143:625-9. 29. Buysschaert M. Coeliac disease in patients with type 1 diabetes mellitus and auto-immune thyroid disorders. Acta Gastroenterol Belg 2003;66:237-40. 30. Delbrel X, Le-Bougeant P, Etienne G, Blanco P, Beylot-Barry M, Amouretti M, Mercie P, Longy-Boursier M. Celiac disease and autoimmune diseases or systemic disease. Six cases and a review of the literature. Ann Med Interne (Paris) 2003;154: 197-204. 31. Abdo A, Meddings J, Swain M. Liver abnormalities in celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:107-12. 32. Collin P, Mäki M, Keyriläinen O, Hällström O, Reunala T, Pasternack A. Selective IgA deficiency and coeliac disease. Scand J Gastroenterol 1992;27: 367-71. 33. Bonamico M, Mariani P, Danesi HM. Prevalence and clinical picture of celiac disease in Italian Down syndrome patient: a multicenter study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33:139-43. 34. West J, Logan RF, Smith CJ, Hubbard RB, Card TR. Malignancy and mortality in people with coeliac disease: population based cohort study. BMJ 2004;329:716-9. 35. Corrao G, Corazza GR, Bagnardi V, Brusco G, Ciacci C. Mortality in patients with coeliac disease and their relatives: a cohort study. Lancet 2001;358: 356-61. 36. Freeman HJ. Lymphoproliferative and intestinal malignancies in 214 patients with biopsy-defined celiac disease. J Clin Gastroenterol 2004;38:429-34. 37. Card TR, West J, Holmes GK. Risk of malignancy in diagnosed coeliac disease: a 24-year prospective, population-based, cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:769-75. 38. Fundia AF, Gonzalez Cid MB, Bai J, Gomez JC, Mazure R, Vazquez H, Larripa IB, Slavutsky IR. Chromosome instability in lymphocytes from patients with celiac disease. Clin Genet 1994;45: 57-61. 39. Hagmar L, Bonassi S, Stromberg U, Brogger A. Chromosomal aberrations in lymphocytes predict human cancer: a report from the European Study Group on Cytogenetic Biomarkers and Health (ESCH). Cancer Res 1998;58:4117-21. 40. Kolacek S, Petkovic I, Booth IW. Chromosome aberrations in coeliac and non-coeliac enteropathies. Arch Dis Child 1998;78:466–8. 41. Fundia A, Gomez JC, Maurino E, Boerr L, Bai JC, Larripa I, Slavutsky I. Chromosome instability in untreated adult celiac disease patients. Acta Paediatr Suppl 1996;412:82-4. 42. Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B. Genetic instabilities in human cancers. Nature 1998;396: 643-9. 43. Wright EG. Inherited and inducible chromosomal instability: a fragile bridge between genome integrity mechanisms and tumourigenesis. J Pathol 1999;187:19-27. 44. Cottliar A, Palumbo M, Motta GL, de Barrio S, Crivelli A. Telomere length study in celiac disease. Am J Gastroenterol 2003;98:2727-31. 45. Verkarre V, Asnafi V, Lecomte T. Refractory coeliac sprue is a diffuse gastrointestinal disease. Gut 2003;52:205-11. 46. Pikarsky E, Porat RM, Stein I, Abramovitch R, Amit S, Kasem S, Gutkovich-Pyest E, Urieli-Shoval S, Galun E, Ben-Neriah Y. NF-kappaB functions as a tumour promoter in inflammation-associated cancer. Nature 2004;431:461-6. 47. Shacter E, Weitzman SA. Chronic inflammation and cancer. Oncology (Huntingt) 2002;16:217-26. 48. Enzler T, Gillessen S, Manis JP, Ferguson D, Fleming J, Alt FW, Mihm M, Dranoff G. Deficiencies of GM-CSF and interferon gamma link inflammation and cancer. J Exp Med 2003;197: 1213-9. 49. Sonet A, Theate I, Delos M, Montfort L, Mineur P, Driesschaert P, Michaux L, Ferrant A, Bosly A. Clinical and pathological features of 14 non-Hodgkin's lymphomas associated with coeliac disease. Acta Clin Belg 2004;59:143-51. 50. Howdle PD, Jalal PK, Holmes GKT, Houlston RS. Primary small-bowel malignancy in the UK and its association with coeliac disease. Q J Med 2003; 96:345–53. 51. Cellier C, Delabesse E, Helmer C, Patey N, Matuchansky C. Refractory sprue, coeliac disease, and enteropathy-associated T-cell lymphoma. Lancet 2000;356:203-8. 52. Gale J, Simmonds PD, Mead GM. Enteropathy- type intestinal T-cell lymphoma: clinical features and treatment of 31 patients in single center. J Clin Oncol 2000;18:795-803. 53. Verkarre V, Romana SP, Cerf-Bensussan N. Gluten-free diet, chromosomal abnormalities, and cancer risk in coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;38:140-2. 54. Verkarre V, Romana SP, Cellier C, Asnafi V, Mention JJ. Recurrent partial trisomy 1q22-q44 in clonal intraepithelial lymphocytes in refractory celiac sprue. Gastroenterology 2003;125:40-6. 55. Du MQ, Isaacsonn PG. First step in unraveling the genotipe of enteropathy-type T-cell lymphoma. Am J Pathol 2002;161:1527-9. 56. Daum S, Weiss D, Hummel M, Ullrich R, Heise W, Stein H. Frequency of clonal intraepithelial T lymphocyte proliferations in enteropathy-type intestinal T cell lymphoma, coeliac disease, and refractory sprue. Gut 2001;49:804-12. 57. Isaacson PG. Relation between cryptic intestinal lymphoma and refractory sprue. Lancet 2000;356: 178-9. 58. Rampertab SD, Fleischauer A, Neugut AI, Green PH. Risk of duodenal adenoma in celiac disease. Scand J Gastroenterol 2003;38:831-3. 59. Potter DD, Murray JA, Donohue JH, Burgart LJ, Nagorney DM, van Heerden JA, Plevak MF, Zinsmeister AR, Thibodeau SN. The role of defective mismatch repair in small bowel adenocarcinoma in celiac disease. Cancer Res 2004;64:7073-7.