Imunološke, hematološke i onkološke promjene u sindromu Down

Zbog imunodeficijencije djeca s Downovim sindromom (DS) vrlo su sklona infekcijama, malignim i autoimunim bolestima. Postotak cirkulirajućih limfocita T je snižen, a proliferacijski odgovor limfocita na mitogene brzo opada nakon desete godine života. Oštećeno je sazrijevanje limfocita T. Imunodeficijencija nastaje zbog defekta epitelijalnih stanica timusa, koje ne mogu sintetizirati ili izlučivati jedan ili više hormona neophodnih za diferencijaciju limfocita T. Morfologija timusa je poremećena, a serumske vrijednosti timusnih hormona su niske. Imunološkom evaluacijom djece s DS-om možemo otkriti nedostatak IgG2, snižene vrijednosti limfocita T4 ili smanjenu funkciju NK stanica. Ova djeca zahtijevaju posebnu kliničku skrb zbog povećanog rizika hematoloških i imunološ kih oboljenja. Abnormalna funkcija hematološkog sustava dobro je poznata karateristika DS -a. Često razviju dvije vrste klonalne megakariocitne proliferacije kao što su prolazna mijeloproliferativna bolest i akutna megakarioblastična leukemija. Učestalost leukemije je 14-30 puta veća u djece s DS- om. Najčešća je u novorođenačkoj dobi i ponovo u dobi od 3-6 godina, i to akutna megakarioblastič na leukemija (20%) čija je incidencija oko 400-500 puta veća nego u normalne djece. Prolazna mijeloproliferativna bolest javlja se samo u dojenčadi s DS-om, a karakterizira je visoka učestalost spontanih remisija. Akutna limfoblastična leukemija je 6-10 puta češća u djece s DS-om, ali je iznimno rijetka u odraslih iznad 30 godina starosti. Sveukupna učestalost solidnih tumora u bolesnika s DS-om značajno je manja, što bi moglo značiti da trisomija 21 na neki način štiti djecu i odrasle s DS-om od nastanka solidnih tumora. Još i sad ne znamo zbog čega su ovi bolesnici skloniji nastanku leukemije, a rezistentni na pojavu solidnih tumora. Djeca s Downovim sindromom (DS) sklonija su infekcijama, malignim i autoimunim bolestima uz laboratorijski evidentnu imunodeficijenciju. Učestale infekcije registrirane su u 69% bolesnika. Kod DS-a češće su respiratorne infekcije, akutna mijeloblastična leukemija (AML) i akutna limfoblastična leukemija (ALL), a mortalitet je veći unutar prvih pet godina života. Endokrinološki i imunološki defekti, kao i bolesti probavnog sustava ako se na vrijeme ne prepoznaju, mogu značajno pogoršati kakvoću života djece s DS-om, dok nedostatak različitih vitamina i minerala, kao što je cink, može pogorš ati funkciju štitnjače, imunodeficijenciju, a time i mentalni razvoj djeteta.
I m u n o d e f i c i j e n c i j e Uzrok i mogućnost liječenja imunodeficijencije u djece s DS-om danas su predmet brojnih istraživanja. Povećanu sklonost infekcijama podržava imunološka disfunkcija različite težine, defektna fagocitoza, poremećaji vezani za limfocite T, B i NK stanice kao i nedostatak imunoglobulina. Neadekvatna funkcija dijela imunosnog sustava, koji je ovisan o timusu, podržava povećanu učestalost virusnih infekcija i autoimunih bolesti. Imunološke karakteristike ovog sindroma značajno se razlikuju s obzirom na dob i potrebna su daljnja istraživanja bolesnika s DS-om različitih dobnih skupina da bi se mogao definirati njihov imunološ ki status (1).
Limfociti T i B
Sazrijevanje većine limfocita T odvija se u mreži timusnih epitelijalnih stanica, pa iako je timus organ specifičan za limfocite T, katkad se u njemu mogu naći limfociti B i plazma stanice. Povećan broj limfocita B u primarnim folikulima timusa u drugom trimestru gestacije upućuje na to da se u fetusa s DS-om dijelovi timusa ponašaju kao periferni limfoidni organi (2).
U cirkulaciji je povećan broj CD3+/CD30+ limfocita T, a u starijih bolesnika s DS-om njihov broj se značajno povećava. CD30 antigen nalazimo na površini limfocita Th2, što može biti povezano s povećanom sklonošću infekcijama, malignim i autoimunim bolestima (3). Deficijentna je i aktivacija limfocita T, a proliferativni odgovor limfocita je snižen (4). Značajno je smanjen postotak sveukupnih limfocita B i njihov apsolutni broj. Malo je istraživanja iz tog područja te samo Spina u svom radu nije našao razlike u sveukupnom broju leukocita u perifernoj krvi, postotku limfocita i monocita, kao ni u postotku cirkulirajućih limfocita T (5, 6). Nedostatak cirkulirajućih limfocita T4, a povećani broj cirkulirajućih aktivi- ranih limfocita T (CD3/HLA-DR+) i velikih granuliranih limfocita (CD16/CD56+) dokazao je L i c a s t r o s a s u r . Također je dokazao snižene vrijednosti cinka u serumu djece s DS-om koja su imala pozitivna IgG antiglijadinska protutijela (IgG-AGA) ili su bolovala od celijakije (7). Snižene vrijednosti limfocita T4 S t a b i l e je dokazao u 21% bolesnika, a u 44% djece s DS-om povećane vrijednosti limfocita T8. Liječenje cinkom kroz 6 mjeseci značajno je poboljšalo sintezu DNAi limfocitni odgovor na PHA (8). Djeca s DS-om mlađa od 6 godina imaju smanjen broj limfocita, dok je sveukupni broj leukocita normalan. Cirkulirajuć i limfociti T4 su sniženi, a značajno je smanjen omjer limfocita T4/T8, dok je sveukupan postotak limfocita T normalan (9, 10). U djece s DS-om koja imaju rekurentne infekcije R i b e i r o je dokazao snižene vrijednosti IgG2, snižen postotak cirkulirajućih limfocita T4, smanjen blastogeni odgovor na mitogene, a u nekoliko bolesnika smanjenu funkciju NK stanica (11). Postotak cirkulirajućih limfocita T je nizak od rođenja, a proliferativni odgovor limfocita na mitogene je normalan tijekom prve dekade života, a zatim rapidno opada. Poremećena je morfologija timusa, serumske vrijednosti timusnih hormona su niske, što upućuje na to da je imunodeficijencija u DS-u rezultat poremećaja primarno epitelijalnih stanica timusa, koje ne mogu sintetizirati ili secernirati jedan ili više hormona prijeko potrebnih u diferencijaciji limfocita T (12). Bazični deficit imuniteta u DS-u je nedostatak diferencijacije perifernih limfocita T u potpuno imunokompetentne stanice zbog nedostatka timusnih hormonalnih faktora, pa se u perifernoj krvi mogu naći nezreli limfociti T (13). T h i l a g a - n a t h a n je ispitivao vrijednosti limfocita T, B i NK stanica iz fetalne krvi dobijene kordocentezom zdravih fetusa i onih s DS-om i utvrdio da su vrijednosti limfocita T, B i NK stanica značajno niže u fetusa s DS-om i na taj način upozorio na to da ova djeca imaju abnormalni intrauterini razvoj imunološkog sustava (14). Zna- čajno je snižen sveukupni broj limfocita T (CD3+) u embrijima s DS-om u drugom tromjesečju gestacije. T a m i o l a k i s je ispitivao imunološke stanice u embrija s DS-om i dokazao je značajno smanjenje totalnih limfocita T CD3+, značajnu razliku u omjeru CD8/CD4 u drugom trimestru gestacije, koji raste porastom gestacijske dobi. To upućuje na poremećaj u funkciji timusa u fetusa s DS-om (15). C o s s a r i z z a nije dokazao timocite s NK biljezima u humanim fetusima s DS-om (16). U djece s DS-om pronađen je smanjen broj limfocita T (CD3+), dok je u djece i odraslih s DS-om pronađen smanjen broj limfocita B (CD19+). Značajno smanjenje apsolutnog broja cirkulirajućih limfocita, značajan nedostatak apsolutnog broja i postotka limfocita B i značajnu modifikaciju subpopulacija limfocita T dokazao je C o s s a r i z - z a s a s u r . Uočio je značajno smanjen apsolutni broj limfocita T4 i značajno poveć an postotak limfocita T8, čiji je apsolutni broj bio normalan (17). U djece s DS-om mlađe od 6 godina značajno je snižen broj cirkulirajućih limfocita T4 i značajno je smanjen omjer limfocita T4/T8, a mehanizam odgovora na IL-2 je defektan (18). U skupini od 64-ero djece s DS-om L o c k i t c h s a s u r . dokazao je značajno snižene vrijednosti serumskog cinka, IgM, totalnog broja limfocita, limfocita T, B, T4 i T8 kao i značajno povećane vrijednosti IgA i IgG, i frakcije komplementa C3 i C4 (19). NK stanice Smanjenu ativnost NK stanica gotovo u svih ispitivanih bolesnika s DS-om dokazao je i M o n t a g n a s a s u r . (20). Smanjenu ativnost NK stanica, usprkos stimulaciji s IL-2, kao i smanjenu moguć nost limfocita da stvaraju interferon (IFN) in vitro u bolesnika s DS-om, opisao je N a i r. Smanjena aktivnost NK stanica je najvjerojatnije u vezi sa smanjenim stvaranjem IFN-a u leukocitima u perifernoj krvi (21).
U odraslih s DS-om N u r m i je dokazao da se ne povećava postotak NK stanica pod djelovanjem IFN-a. S obzirom na to da je funkcija NK stanica u čovjeka iznimno važna u obrani od virusa i malignih stanica, zaključio je da je najvjerojatnije sklonost ovih bolesnika u nastanku virusnih i bakterijskih infekcija te leukemije vezana za poremećaj NK stanice/IFN, koji je u ovih bolesnika povezan s genetskim promjenama i viškom kromosoma 21 (22).
Najveće oštećenje je pronađeno u subpopulaciji stanica koje imaju biljege kao NK stanice (CD16/CD56/CD57+) čiji broj raste s godinama, ali im je funkcija jako defektna i aktivnost značajno smanjena. Mnoge od ovih karateristika stanica sličnih NK stanicama pronađene su u kromosomski normalnih ljudi u starijoj dobi. Fagociti i neutrofilni leukociti Poremećena je funkcija fagocita u DS-u. Fagociti imaju lošu sposobnost kemotaksije i smanjenu sposobnost stvaranja kisikovih radikala (23). Defekt funkcije neutrofila u DS-u dokazao je Y a s u i u svojoj studiji. Zapazio je da je skraćeno i preživljenje granulocita, a postotak apoptotič nih granulocita je značajno veći (24). Imunoglobulini Snižene vrijednosti IgG4 nalazimo u 90% bolesnika s DS-om koji imaju teške infekcije, zbog toga je u dijagnostici imunodeficijencije u DS-u potrebno ne samo odrediti sveukupne imunoglobuline IgG nego i njihove subpopulacije (25, 26). Smatra se da timus ovisni imuni sustav u bolesnika s DS-om prerano stari. U starijih bolesnika nalaze se povećane vrijednosti IgG, IgA, IgG1 i IgG3 u serumu, dok IgG2 i IgG4 progresivno padaju. Češće su pozitivna antitireoglobulinska protutijela, abnormalno visoka protutijela na kazein i beta-laktoglobulin iz kravljeg mlijeka kao i visoke vrijednosti AGA. Odgovor na PHA i konkavalin A opada nakon prvih deset godina života (17, 27). Cink Veliki broj djece s DS-om (63,2%) ima niske vrijednosti cinka u plazmi, što može utjecati na značajno sniženje proliferativnog odgovora mononuklearnih stanica u perifernoj krvi na PHA. Nutricijski status i nedostatak cinka može pogoršati već postojeću imunodeficijenciju. L i c a - s t r o je ispitivao efekt primjene peroralnog cinka kroz 4 mjeseca na imunološke funkcije bolesnika s DS-om i dokazao in vitro porast limfocitne proliferacije i aktivnosti polimorfonulearnih stanica, što je dovelo do veće otpornosti i smanjene učestalosti infekcija (28). Brojne studije su pokazale koliko je cink važan u čovjeka u normalnom funkcioniranju imunološkog sustava, osobito staničnog imuniteta. Da su serumske vrijednosti cinka u bolesnika s DS-om snižene i da je smanjena kemotaksija neutrofila, povećana sklonost kožnim alergi- jama i smanjen odgovor limfocita na PHA dokazao je B j o r k s t e n. Nakon dva mjeseca liječenja cinkom porasle su serumske vrijednosti ovog mikroelementa, kemotaksija neutrofila se normalizirala, a značajno se popravio limfocitni odgovor na PHA i imunosna reaktivnost kože (29). Bolesnici s DS-om su u 68.5% slučajeva bili skloniji infekcijama. C o - l o m b o je dokazao da su snižene vrijednosti cinka značajno povezane s mortalitetom. Djeca s DS-om i sniženim serumskim vrijednostima cinka imala su smanjene vrijednosti limfocita i poremećen omjer limfocita T4/T8 (30). C h i r i c o - l o je upozorio na to da nadoknadom cinka možemo kontrolirati oporavak DNA, koji je u DS-u značajno ubrzan prije lije- čenja cinkom, a nakon liječenja se usporava i sličan je kontrolnoj skupini (31). Citokini Čini se da imunološki sustav u osoba s DS-om ubrzano stari i timus zavisne i timus nezavisne funkcije imunološkog sustava su oštećene. Stvaranje nekih citokina kao što su IL-1_ i IL-2 značajno se smanjuju s dobi u odnosu na zdrave osobe (32, 33). Serumske vrijednosti IL-6 su veće u djece s DS-om (7, 34), a GM-CSF i IL-5 ne mogu potpuno prevenirati stanič nu apoptozu u bolesnika s DS-om (24). A u t o i m u n e b o l e s t i DS je genetski predisponiran na autoimmune bolesti i pojavu organ-specifične autoimunosti.
Štitna žlijezda
Tireoidna protutijela dokazana su u 39% djece s DS-om, a prevalencija raste s godinama. Većina bolesnika s dokazanim tireoidnim protutijelima kroz nekoliko godina razvije hipotireozu. Većina hipotireoidne djece s DS-om boluje od autoimunog tireoiditisa. Još i sad nije razjaš njeno zašto nastaje autoimuna bolest i disfunkcija štitne žlijezde u djece s DS-om (35). K a n a v i n je dokazao je da 28% bolesnika s DS-om ima pozitivna autoprotutijela na štitnu žlijezdu (36). TSH vrijednosti u djece s DS-om su veće bez obzira na dob, dok je TSH niži u skupini bolesnika u dobi od 15-35 godina. U bolesnika s DS-om dokazano je da nedostatak cinka u disfunkciji štitnjače igra vrlo važnu ulogu (37).
Celijakija
Celijakična bolest se češće javlja u djece s DS-om. Castro je u 26% djece s DS-om dokazao IgA-AGA, što je zna- čajno više nego u djece s gastrointestinalnim simptomima i normalnom jejunalnom sluznicom u koje su bila pozitivna u 10% slučajeva. Djeca s DS-om s visokim vrijednostima IgA-AGA u 33,33% slučaja su imala totalnu atrofiju crijevih resica (38). Brojne studije su potvrdile učestalost celijakične bolesti u DS-u. F a i l l a je dokazao da nije bilo značajne razlike u HLA antigenima u bolesnika s DS-om i bez DS-a koji su imali celijakiju (39). Često se nalaze antimikrosomalna protutijela ili protutijela na stanice pankreasnih otočića (40). Plazmatske vrijednosti IL-6 su povećane i koreliraju s razinom IgG-AGA. Vrijednosti cinka u plazmi su niže u djece sa celijakičnom bolešć u i u one koja su imala IgG-AGA pozitivan. Poremećaj intestinalne resorpcije može pogoršati endokrinološke funkcije, razvoj mozga i kognitivne funkcije u ove djece (7). B o n a m i c o je u svojoj studiji dokazao visoku prevalenciju celijakije u DS-u i naglasio da zapažanje atipičnih simptoma i subkliničkih oblika bolesti u trećine bolesnika je vrlo važno za što raniju dijagnozu. Opravdano predlaže da se uvede skrining za celijakičnu bolest u djece s DS-om (41). C a r l s s o n s a s u r . ispitivao je IgA-AGA i IgA antiendomizijska protutijela (engl. antiendomysium antibodies, EMA) i našao je da su EMA dobar prognostički biljeg za skrining celijakične bolesti u djece s DS-om (42). Da bolesnici s DS-om imaju pojačanu IgG i IgA aktivnost na gluten, kazein i ovalbumin, dokazao je K a n a v i n s a s u r . Ovi su bolesnici imali i značajno snižene vrijednosti cinka u serumu (36).
Moyamoya sindrom
Nekoliko studija opisuje pojavu povi- šenih vrijednosti IgG antikardiolipinskih protutijela (aCL) (43). Visoke vrijednosti antikardiolipinskih protutijela mogu biti uzrokom multiplih tromboza u djece s DS-om (44). Najvjerojatnije zbog češćih autoimunih poremećaja u osoba s DS-om učestao je i moyamoya sindrom, koji se obično prezentira kao cerebralna ishemija, a u bolesnika s DS-om u sklopu autoimmune bolesti i pozitivnih aCL protutijela (45, 46).
Hematološke bolesti U djece s DS-om često se nađe policitemija, povećane vrijednosti MCV-a, snižene serumske vrijednosti eritropoetina i značajno povećane vrijednosti trombocita nakon 6 mjeseci života do kraja prve godine (47). Smatra se da su pove- ćane vrijednosti eritropoetina vezane za kroničnu fetalnu hipoksemiju (48). Da su djeca s DS-om sklonija nastanku leukemije, poznato je više od 70 godina. Najčešće se javlja u novorođenačkoj dobi i u dobi od 3-6 godina života. Akutnu megakarioblastičnu leukemiju (AMKL)(M7) i TMD u djece s DS-om obilježava brzo umnožavanje abnormalnih blasta, koji na površini imaju karakteristič ane megakariocitne markere. I t o je ispitivao specifične eritroidne gene u AMKL-u i TMD-u u djece s DS-om i dokazao da specifični blasti imaju eritroidni i megariocitni fenotip i da su to bipotencijalne progenitorne stanice (49). Citogenetske studije upućuju na to da su leukemijske stanice u bolesnika s DS-om češće hiperplodne. Osim trisomije 21 nisu na- đene nikakve druge specifične citogenetske abnormalnosti, koje bi bile karakteristič ne za leukemijske stanice u DS-u (50). Y a m a d a je usporedio kemosenzitivnost leukemijskih stanica akutne eritroblastič ne i megakarioblastične leukemije in vitro u djece s DS-om i normalne djece. Blasti djece s DS-om su bili statistič ki značajno osjetljivi na daunorubicin, vinkristin, etoposid, ciklofosfamid, melfalan i motoksantron i zaključio je da su blasti djece s DS-om imali veću osjetljivost na apoptozu. Djeca s DS-om su češće postigla remisiju i imala bolje preživljenje od djece koja nisu imala DS. U skupini djece koja nisu imala DS četvero je u leukemijskim stanicama imalo jedan više kromosom 21 i te iste stanice su bile kemosenzitivnije od onih koje nisu imale kromosom 21 više (51).
K o j i m a smatra da su bolesnici s DS-om koji imaju AML jedinstvena biološ ka podskupina i s obzirom na to da bolje reagiraju na kemoterapiju i ujedno imaju teže komplikacije liječenja, pa moraju biti liječeni manje intenzivnim protokolima, posebno kombiniranim za AML-DS (52).
Prolazna mijeloproliferativna bolest novorođenčadi Novorođenčad s DS-om često razviju prolaznu leukemiju, koju karakterizira trombocitopenija i prisutnost megakarioblasta u perifernoj krvi, koji nestaju u prva tri mjeseca života. To je klonalna proliferacija koja se ne događa u zdrave novorođenčadi. Iako prolazna leukemija i spontano nestaje, u 20-30% novoro- đenčadi razvit će se AMKL (53). Prolazna leukemija ili mijeloproliferativna bolest može biti letalna s izraženim fetalnim hidropsom ili progresivnom fibrozom jetre. Z i p u r s k i govori o abnormalnoj hematopoezi i brojnim anomalijama eritrocita, trombocita i granulocita u djece s DS-om (54). Analizom pomoću protočnog citometra G i r o d o n je dokazao da su stanice prolazne mijeloproliferativne bolesti u bolesnika s DS-om pozitivne na CD34, CD117 i CD56+. Ovi biljezi pripadaju normalnoj nezreloj subpopulaciji. Uz te stanice nalaze se i nezrele blastične stanice koje su pozitivne na CD41, CD 42, CD61, CD36, CD13, CD1a i CD2 (55). Pozitivnu aktivnost telomeraze u leukemijskim stanicama maligne forme megakarioblastič ne leukemije dokazao je H o l t i zaključio da bi telomeraza mogla biti značajan čimbenik maligne konverzije leukemijskih stanica (56). Oko 10% djece s DS-om razvije prolaznu mijeloproliferativnu bolest neposredno nakon rođenja, koja u većini slu- čajeva spontano nestaje (53). U malom broju slučajeva može završiti letalno s hidrops fetalis i progresivnom hepatičnom fibrozom, koja može biti uzrokovana izrazito povišenim vrijednostima TGF-_ (57). Serumske vrijednosti trombopoetina (TPO) ekstremno su visoke u DS-u s TMD-om, za razliku od onih bolesnika s fibrozom jetre kod kojih su snižene jer je jetra značajan izvor TPO-a (58). M u n d s c h a u navodi da je TMD prethodnica AML-a i da 30% bolesnika, koji su imali TMD razvije AMKL unutar tri godine. Mutacija transkripcijskog faktora GATA1 udružena je s pojavom AMKL-a u DS-u i mutageneza GATA1 je rani događaj u DS mijeloidnoj leukemogenezi. GATA 1 je gen na X kromosomu, koji djeluje na diferencijaciju megakariocita. Dokazani su različiti tipovi mutacija GATA1, uključujući delecije, insercije ili točkaste mutacije (59, 60). Ove se mutacije nalaze u blastima koji se nalaze u TMD-u i kasnije u AMKL-u (61). Mutacija u transkripcijskim faktorima uzrok je nastanku leukemije, jer blokira normalnu diferencijaciju stanica. Mutageneza GATA1 je vrlo rani događaj u mijeloidnoj leukemogenezi u DS-u. GATA1 mutacija nađena je jedino u bolesnika s DS-om i AMKL-om, ne u drugih vrsta leukemija, a ni u bolesnika koji nisu DS, a imaju leukemiju (62). GATA1 je transkripcijski faktor koji regulira rast i sazrijevanje hematopoetskih stanica i nedostatak ovog faktora rezultira akumulacijom nezrelih megakariocita (63, 64). AML1/RUNX1 smješten na kromosomu 21q22 je jedan od najvaž nijih hematopoetskih transkripcijskih faktora (65). Prolazna abnormalna mijelopoeza (engl. Transient abnormal myelopoiesis, TAM) monoklonalna je bolest koja spontano nestaje. Patogeneza TAM/AMKL usko je povezana s abnormalnom kvalitetom i kvantitetom gena koji se nalaze na kromosomu 21. AMKL koja se javlja nakon TAM-a čini se da nastaje iz istog klona kao i TAM. Mehanizam spontanag nestanka TAM-a još nije poznat (66). Rezultati ispitivanja klonalnosti perifernih stanica u djece s DS-om i AMKL-om upozorili su na to da nema klonalnosti limfocita T i B. Leukemijska transformacija može nastati samo na progenitorima koji se diferenciraju u smjeru mijeloidne diferencijacije i ne zahvaća limfoidnu liniju. C h a n g je dokazao da uglavnom sve blastične stanice sadrže trisomiju 8, sugerirajući da ova kromosomska abnormalnost može biti primarni pokretač leukemogeneze (67). TMD, bolest koja sliči akutnoj leukemiji u novorođenčadi s DS-om karakterizirana je spontanom regresijom abnormalnog blastičnog bujanja. Bilo bi potrebno objasniti zašto nastaje mijelofibroza koja je česta komplikacija TMD-a. M i y a u c h i nije pronašao ni u jednom od četiri opisana slučaja mijelofibrozu, ali je zato u svih patohistološkom analizom jetre dokazao intralobularnu difuznu fibrozu jetre uz hepatičnu disfunkciju. Upozorio je na to da je TMD često udružena s oštećenjem jetre. Postavio je hipotezu da postoji ekstramedularna hepatič na hematopoeza i da abnormalni blasti megakarioblastičnog jetrenog podrijetla mogu uzrokovati fibrozu jetre (68). H a t t o r i s a s u r . je dokazao da faktor rasta deriviran iz trombocita (engl. platelet- derived growth factor, PDGF) i TGF-_ utječu na nastanak fibroze jetre (69).
Što se događa u stanici što dovodi do TMD bolesnika s mozaicizmom, nije dovoljno poznato. S l a y t o n je kod jednog bolesnika s trisomijom 21 dokazao trisomiju u multipotentnim hematopoetskim progenitorima, ali ne i u krvotvornoj matič noj stanici (70).
Za TMD je karateristična povećana ekspresija RUNX1, GATA-2/PU.1 i TGF-_. Teorija triju pogodaka mogla bi se primijeniti u djece s DS-om i TMD/AML-om. Prvi pogodak je kod začeća, drugi kod rođenja, a treći kod nastanka leukemije. Povećanu učestalost prolazne mijeloproliferativne bolesti (engl. transient myeloproliferative disease, TMD), mijelofibroze i leukemije u DS-u Z i h n i objašnjava visokom osjetljivošć u stanica bolesnika s DS-om na IFN-_, koja može uzrokovati i autoimune bolesti. To se može manifestirati pojavom nezrelih blastičnih stanica u koštanoj srži, patološim oporavkom (mijelofibroza) i konačno malignom transformacijom. Isti autor smatra da bi blokiranje IFN-_ moglo biti korisno u liječenju nekih oblika leukemije udruženih s virusnom infekcijom (71). Akutna mijeloična leukemija U posljednjih 10 godina poboljšala se prognoza djece s DS-om i AML-om, ali i dalje ostaje problem toksičnosti vezane za liječenje standardnim protokolima za AML, tako da je za djecu s DS-om, zbog toga što su osjetljivija na toksičnost kemoterapije, modificiran protokol liječenja i primijenjen manje toksičan. Najviše su toksični antraciklini i citozinarabinozid pa su u protokolu priolagođenom za DS doze ovih lijekova smanjene (72, 73, 74). U r s u l a C r e u t z i g je pokazala da djeca s DS-om koja su liječena po protokolu AML-BFM 98 prilagođenom za DS imaju visok postotak remisije (100%) s 87% preživljenja bez relapsa bolesti. Naj- češće su imala AML FAB M6/M7, a iznimno rijetko M2, M4 ili M5 (75). Akutna limfoblastična leukemija Među djecom koja su oboljela od ALL-a veliki je broje djece s DS-om (1,9%). Djeca su najčeće mlađa od 10 godina i u njih je najčešći imunološki podtip common ALL. Leukemijske stanice su najčeće hiperploidne. Preživljenje djece s DS-om i ALL-om je nešto slabije od ostale djece zbog čestih smrtnih slučajeva vezanih za infekcije, pa je potreban pojačani nadzor i intenzivnija potporna terapija za vrijeme liječenja (76, 77, 78). ALL je 6-10 puta češća u djece s DS-om, ali je iznimno rijetka u odraslih iznad 30 godina starosti. Djeca s DS-om liječe se standardnim protokolima za liječenje ALL-a, imaju bolji odgovor na steroide, ali teže podnose visoke doze metotreksata (79). Još i sad ne znamo zbog čega su ovi bolesnici skloniji nastanku leukemije, a rezistentni na pojavu solidnih tumora (80, 81). Solidni maligni tumori Činjenica je da su djeca s DS-om više sklona leukemiji nego solidnim tumorima, i ta bi spoznaja mogla biti poticaj novim istraživanjima u potrazi za leukemogenim genima i tumor-supresor genima na kromosomu 21 (82). Sveukupna učestalost solidnih tumora u bolesnika s DS-om značajno je manja, što bi moglo značiti da trisomija 21 na neki način štiti djecu i odrasle s DS-om od nastanka solidnih tumora.
Sveukupni rizik nastanka solidnih tumora je manji u djece i odraslih s DS-om, osim povećanog rizika za retinoblastom, tumore germinalnih stanica i možda limfome. Chik je u dvoje djece s DS-om opisao atipične intrakranijalne tumore, jedno s germinomom, a drugo s yolk sac tumorom. Određivanje tumorskih markera kao što su alfafetoprotein ili _HCG bilo bi korisno u obradi djece s DS-om i solidnim tumorom (83).
Između 6724-ero djece s neuroblastomom niti jedno nije imalo DS. Smatra se da se S-100 b protein, gen na kromosomu 21, stvara u višku u bolesnika s DS-om, a djeluje tako da inhibira rast i diferencijaciju neuralnih stanica in vitro i ima ga dosta u neuroblastomima dobre prognoze (84). Karcinomi dojke su praktički nepoznati, a broj sekundarnih tumora zbog liječenja leukemije vrlo je malen. Povećana sklonost apoptozi u bolesnika s DS-om može možda objasniti ovu pojavu (85). Povećan je rizik testikularnog, jetrenog i karcinoma želudca (86). U ispitivanoj skupini bolesnika s DS-om B o k e r je utvrdio povećanu incidenciju leukemije i karcinoma želudca u muških ispitanika (87,88). Vrijednosti serumskog endostatina značajno su uvećane u bolesnika s DS-om. S obzirom na to da je endostatin snažan inhibitor tumorom inducirane angiogeneze u čovjeka, možda poveć ane vrijednosti serumskog endostatina inhibiraju mnoge solidne tumore (89).
ZAKLJUČAK
Oboljeli od DS-a imaju češće različite defekte imunološkog sustava, imunodeficijencije, leukemije i autoimune bolesti od ostale populacije. Ostaju brojna pitanja vazana za DS, višak kromosomskog materijala i navedena patološka zbivanja. Koji mehanizam unutar trisomije 21 podrž ava GATA1 mutaciju? Kako jedan više kromosom 21 pridonosi nastanku leukemije i smanjenoj učestalosti solidnih malignih tumora? Zašto samo 20% djece s TMD-om razvije AML? Koji sustav kontrolira mijeloidnu blastičnu proliferaciju u razdoblju bez bolesti između TMD-a i AML-a? Koji mehanizam podržava jetrenu hematopoezu? Koja je definicija i uloga TGF-_ u nastanku fibroze jetre i mijelofibroze? Možda će buduća znanstvena ispitivanja pronaći prave odgovore na ova pitanja i na taj način pomoći liječenju djece s DS-om.
LITERATURA
1. Cossarizza A, Ortolani C, Forti E, Montagnani G, Paganelli R, Zannotti M, Marini M, Monti D, Franceschi C. Age-related expansion of functionally inefficient cells with markers of natural killer activity in Down's syndrome. Blood 1991;77:1263-70.
2. Papadopoulos N, Simopoulos C, Venizelos J, Kotini A, Skaphida P, Tamiolakis D. Fetal thymic medulla functional alterations in Down's syndrome. Minerva Med 2003;94:181-5.
3. Bertotto A, Crupi S, Fabietti GM, Troiani S, Parente C, Mezzetti D, Vaccaro R. CD3+/CD30+ circulating T lymphocytes are markedly increased in older subjects with Down's syndrome (Trisomy 21). Pathobiology 1999;67:108-10.
4. Scotese I, Gaetaniello L, Matarese G, Lecora M, Racioppi L, Pignata C. T cell activation deficiency associated with an aberrant pattern of protein tyrosine phosphorylation after CD3 perturbation in Down's syndrome. Pediatr Res 1998;44:252-8.
5. Spina CA, Smith D, Korn E, Fahey JL, Grossman HJ. Altered cellular immune functions in patients with Down's syndrome. Am J Dis Child 1981;135:251-5.
6. Wisniewski K, Cobill JM, Wilcox CB, Caspary EA, Williams DG, Wisniewski HM. T lymphocytes in patients with Down's syndrome. Biol Psychiatry 1979;14:463-71.
7. Licastro F, Mariani RA, Faldella G, Carpene E, Guidicini G, Rangoni A, Grilli T, Bazzocchi G. Immune- endocrine status and coeliac disease in children with Down's syndrome: relationships with zinc and cognitive efficiency. Brain Res Bull 2001;55: 313-7.
8. Stabile A, Pesaresi MA, Stabile AM, Pastore M, Sopo SM, Ricci R, Celestini E, Segni G. Immunodeficiency and plasma zinc levels in children with Down's syndrome: a long-term follow-up of oral zinc supplementation. Clin Immunol Immunopathol 1991;58:207-16.
9. Noble RL, Warren RP. Analysis of blood cell populations, plasma zinc and natural killer cell activity in young children with Down's syndrome. J Ment Defic Res 1988;32:193-201.
10. Karttunen R, Nurmi T, Ilonen J, Surcel HM. Cell-mediated immunodeficiency in Down's syndrome: normal IL-2 production but inverted ratio of T cell subsets. Clin Exp Immunol 1984;55:257-63.
11. Ribeiro LM, Jacob CM, Pastorino AC, Kim CA, Fomin AB, Castro AP. Evaluation of factors associated with recurrent and/or severe infections in patients with Down's syndrome. J Pediatr (Rio J) 2003;79:141-8.
12. Ugazio AG. Down's syndrome: problems of immunodeficiency. Hum Genet 1981;2 (Suppl):33-9. 13. Duse M, Brugo MA, Martini A, Tassi C, Ferrario C, Ugazio AG. Immunodeficiency in Down's syndrome: low levels of serum thymic factor in trisomic children. Thymus 1980;2:127-31.
14. Thilaganathan B, Tsakonas D, Nicolaides K. Abnormal fetal immunological development in Down's syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1993;100: 60-2.
15. Tamiolakis D, Venizelos I, Kotini A, Nikolaidou S, Papadopoulos N. Prevalence of CD8/CD4 ratio in the fetal thymic parenchyme in Down's syndrome. Acta Medica (Hradec Kralove) 2003;46:179-82.
16. Cossarizza A, Monti D, Montagnani G, Forabosco A, Dagna-Bricarelli F, Franceschi C. Fetal thymic differentiation in Down's syndrome. Thymus 1989;14:163-70.
17. Cossarizza A, Monti D, Montagnani G, Ortolani C, Masi M, Zannotti M, Franceschi C. Precocious aging of the immune system in Down syndrome: alteration of B lymphocytes, T-lymphocyte subsets, and cells with natural killer markers. Am J Med Genet 1990;7(Suppl):213-8.
18. Noble RL, Warren RP. Altered T-cell subsets and defective T-cell function in young children with Down syndrome (trisomy-21). Immunol Invest 1987;16:371-82.
19. Lockitch G, Singh VK, Puterman ML, Godolphin WJ, Sheps S, Tingle AJ, Wong F, Quigley G. Age-related changes in humoral and cell-mediated immunity in Down syndrome children living at home. Pediatr Res 1987;22:536-40.
20. Montagna D, Maccario R, Ugazio AG, Nespoli L, Pedroni E, Faggiano P, Burgio GR. Cell-mediated cytotoxicity in Down syndrome: impairment of allogeneic mixed lymphocyte reaction, NK and NK-like activities. Eur J Pediatr 1988;148:53-7.
21. Nair MP, Schwartz SA. Association of decreased T-cell-mediated natural cytotoxicity and interferon production in Down's syndrome. Clin Immunol Immunopathol 1984;33:412-24.
22. Nurmi T, Huttunen K, Lassila O, Henttonen M, Sakkinen A, Linna SL, Tiilikainen A. Natural killer cell function in trisomy-21 (Down's syndrome). Clin Exp Immunol 1982;47:735-41.
23. Ugazio AG, Maccario R, Notarangelo LD, Burgio GR. Immunology of Down syndrome: a review. Am J Med Genet 1990;7(Suppl):204-12.
24. Yasui K, Shinozaki K, Nakazawa T, Agematsu K, Komiyama A. Presenility of granulocytes in Down syndrome individuals. Am J Med Genet 1999;84:406-12.
25. Loh RK, Harth SC, Thong YH, Ferrante A. Immunoglobulin G subclass deficiency and predisposition to infection in Down's syndrome. Pediatr Infect Dis J 1990;9:547-51.
26. Anneren G, Magnusson CG, Lilja G, Nordvall SL. Abnormal serum IgG subclass pattern in children with Down's syndrome. Arch Dis Child 1992; 67:628-31.
27. Nespoli L, Burgio GR, Ugazio AG, Maccario R. Immunological features of Down's syndrome: a review. J Intellect Disabil Res 1993;37:543-51.
28. Licastro F, Chiricolo M, Mocchegiani E, Fabris N, Zannoti M, Beltrandi E, Mancini R, Parente R, Arena G, Masi M. Oral zinc supplementation in Down's syndrome subjects decreased infections and normalized some humoral and cellular immune parameters. J Intellect Disabil Res 1994;38:149-62.
29. Bjorksten B, Back O, Gustavson KH, Hallmans G, Hagglof B, Tarnvik A. Zinc and immune function in Down's syndrome. Acta Paediatr Scand 1980;69:183-7.
30. Colombo ML, Givrardo E, Ricci BM, Maina D. Blood zinc in patients with Down's syndrome and its relations with their immune status. Minerva Pediatr 1989;41:71-5.
31. Chiricolo M, Musa AR, Monti D, Zannotti M, Franceschi C. Enhanced DNA repair in lymphocytes of Down syndrome patients: the influence of zinc nutritional supplementation. Mutat Res 1993;295: 105-11.
32. Burgio GR, Ugazio AG, Nespoli L, Marcioni AF, Bottelli AM, Pasquali F. Derangements of immunoglobulin levels, phytohemagglutinin responsiveness and T and B cell markers in Down's syndrome at different ages. Eur J Immunol 1975;5: 600-3.
33. Park E, Alberti J, Mehta P, Dalton A, Sersen E, Schuller-Levis G. Partial impairment of immune functions in peripheral blood leukocytes from aged men with Down's syndrome. Clin Immunol 2000; 95:62-9.
34. Corsi MM, Ponti W, Venditti A, Ferrara F, Baldo C, Chiappelli M, Licastro F. Proapoptotic activated T-cells in the blood of children with Down's syndrome: relationship with dietary antigens and intestinal alterations. Int J Tissue React 2003;25: 117-25.
35. Ivarsson SA, Ericsson UB, Gustafsson J, Forslund M, Vegfors P, Anneren G. The impact of thyroid autoimmunity in children and adolescents with Down syndrome. Acta Paediatr 1997;86: 1065-7.
36. Kanavin O, Scott H, Fausa O, Ek J, Gaarder PI, Brandtzaeg P. Immunological studies of patients with Down's syndrome. Measurements of autoantibodies and serum antibodies to dietary antigens in relation to zinc levels. Acta Med Scand 1988;224 473-7.
37. Sustrova M, Strbak V. Thyroid function and plasma immunoglobulins in subjects with Down's syndrome (DS) during ontogenesis and zinc therapy. J Endocrinol Invest 1994;17:385-90.
38. Castro M, Crino A, Papadatou B, Purpura M, Giannotti A, Ferretti F, Colistro F, Mottola L, Digilio MC, Lucidi V, et al. Down's syndrome and celiac disease: the prevalence of high IgA-antigliadin antibodies and HLA-DR and DQ antigens in trisomy 21. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993;16:265-8.
39. Failla P, Ruberto C, Pagano MC, Lombardo M, Bottaro G, Perichon B, Krishnamoorthy R, Romano C, Ragusa A. Celiac disease in Down's syndrome with HLA serological and molecular studies. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996;23:303-6.
40. Rabinowe SL, Rubin IL, George KL, Adri MN, Eisenbarth GS. Trisomy 21 (Down's syndrome): autoimmunity, aging and monoclonal antibody-defined T-cell abnormalities. J Autoimmun 1989;2: 25-30.
41. Bonamico M, Mariani P, Danesi HM, Crisogianni M, Failla P, Gemme G, Quartino AR, Giannotti A, Castro M, Balli F, Lecora M, Andria G, Guariso G, Gabrielli O, Catassi C, Lazzari R, Balocco NA, De Virgiliis S, Culasso F, Romano C; SIGEP (Italian Society of Pediatric Gastroenterology and Hepatology) and Medical Genetic Group. Prevalence and clinical picture of celiac disease in italian down syndrome patients: a multicenter study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33:139-43.
42. Carlsson A, Axelsson I, Borulf S, Bredberg A, Forslund M, Lindberg B, Sjoberg K, Ivarsson SA. Prevalence of IgA-antigliadin antibodies and IgA-antiendomysium antibodies related to celiac disease in children with Down syndrome. Pediatrics 1998;101:272-5.
43. Requena-Silla Y, Rosenfield CG, Miller LC. Antiphospholipid antibodies and Down syndrome: a case series. J Pediatr Hematol Oncol 2002;24:575-8.
44. Guariso G, Ruffatti A, Casonato A, Drigo P, Ghirardello A, Zancan L. Antiphospholipid syndrome in a child with trisomy 21: the relationship between anticardiolipin G antibodies and the von Willebrand factor. Clin Exp Rheumatol 1992;10: 613-6.
45. Fung CW, Kwong KL, Tsui EY, Wong SN. Moyamoya syndrome in a child with Down syndrome. Hong Kong Med J 2003;9:63-6.
46. Leno C, Mateo I, Cid C, Berciano J, Sedano C. Autoimmunity in Down's syndrome: another possible mechanism of Moyamoya disease. Stroke 1998; 29:868-9.
47. Kivivuori SM, Rajantie J, Siimes MA. Peripheral blood cell counts in infants with Down's syndrome. Clin Genet 1996;49:15-9.
48. Widness JA, Pueschel SM, Pezzullo JC, Clemons GK. Elevated erythropoietin levels in cord blood of newborns with Down's syndrome. Biol Neonate 1994;66:50-5.
49. Ito E, Kasai M, Hayashi Y, Toki T, Arai K, Yokoyama S, Kato K, Tachibana N, Yamamoto M, Yokoyama M. Expression of erythroid-specific genes in acute megakaryoblastic leukaemia and transient myeloproliferative disorder in Down syndrome. Br J Haematol 1995;90:607-14.
50. Fong CT, Brodeur GM. Down’s syndrome and leukaemia: epidemiology, genetics, cytogenetics and mechanisms of leukemogenesis. Cancer Genet Cytogenet 1987;28:55-76.
51. Yamada S, Hongo T, Okada S, Watanabe C, Fujii Y, Hori H, Yazaki M, Hanada R, Horikoshi Y. Distinctive multidrug sensitivity and outcome of acute erythroblastic and megakaryoblastic leukaemia in children with Down syndrome. Int J Hematol 2001;74:428-36.
52. Kojima S, Sako M, Kato K, Hosoi G, Sato T, Ohara A, Koike K, Okimoto Y, Nishimura S, Akiyama Y, Yoshikawa T, Ishii E, Okamura J, Yazaki M, Hayashi Y, Eguchi M, Tsukimoto I, Ueda K. An effective chemotherapeutic regimen for acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children with Down's syndrome. Leukemia 2000;14:786-91.
53. Zipursky A, Poon A, Doyle J. Leukemia in Down syndrome: a review. Pediatr Hematol Oncol. 1992;9:139-49.
54. Zipursky A, Brown EJ, Christensen H, Doyle J. Transient myeloproliferative disorder (transient leukaemia) and hematologic manifestations of Down syndrome. Clin Lab Med 1999;19:157-67.
55. Girodon F, Favre B, Couillaud G, Carli PM, Parmeland C, Maynadie M. Immunophenotype of a transient myeloproliferative disorder in a newborn with trisomy 21. Cytometry 2000;42:118-22.
56. Holt SE, Brown EJ, Zipursky A. Telomerase and the benign and malignant megakaryoblastic leukemias of Down syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 2002;24:14-7.
57. Arai H, Ishida A, Nakajima W, Nishinomiya F, Yamazoe A, Takada G. Immunohistochemical study on transforming growth factor-beta1 expression in liver fibrosis of Down's syndrome with transient abnormal myelopoiesis. Hum Pathol 1999;30:474-6.
58. Bonno M, Azuma E, Kawasaki H, Zhang XL, Komada Y, Hirayama M, Higashigawa M, Umemoto M, Koike T, Kato T, Tahara T, Miyazaki H, Sakurai M. Thrombopoietin level is inversely related to blast count, not platelet number, in Down syndrome neonates with transient myeloproliferative disorder. Am J Hematol 1998;58:267-72.
59. Mundschau G, Gurbuxani S, Gamis AS, Greene ME, Arceci RJ, Crispino JD. Mutagenesis of GATA1 is an initiating event in Down syndrome leukemogenesis. Blood 2003;101:4298-300.
60. Rainis L, Bercovich D, Strehl S, Teigler-Schlegel A, Stark B, Trka J, Amariglio N, Biondi A, Muler I, Rechavi G, Kempski H, Haas OA, Izraeli S. Mutations in exon 2 of GATA1 are early events in megakaryocytic malignancies associated with trisomy 21. Blood 2003;102:981-6.
61. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, Scherer SW, Zipursky A. GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood 2003;101:4301-4.
62. Greene ME, Mundschau G, Wechsler J, McDevitt M, Gamis A, Karp J, Gurbuxani S, Arceci R, Crispino JD. Mutations in GATA1 in both transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood Cells Mol Dis 2003;31:351-6.
63. Gurbuxani S, Vyas P, Crispino JD. Recent insights into the mechanisms of myeloid leukemogenesis in Down syndrome. Blood 2004; 103:399-406.
64. Groet J, McElwaine S, Spinelli M, Rinaldi A, Burtscher I, Mulligan C, Mensah A, Cavani S, Dagna-Bricarelli F, Basso G, Cotter FE, Nizetic D. Acquired mutations in GATA1 in neonates with Down's syndrome with transient myeloid disorder. Lancet 2003;361:1617-20.
65. Taketani T, Taki T, Takita J, Tsuchida M, Hanada R, Hongo T, Kaneko T, Manabe A, Ida K, Hayashi Y. AML1/RUNX1 mutations are infrequent, but related to AML-M0, acquired trisomy 21, and leukemic transformation in pediatric hematologic malignancies. Genes Chromosomes Cancer 2003;38:1-7.
66. Kurahashi H, Hara J, Yumura-Yagi K, Tawa A, Kawa-Ha K.Transient abnormal myelopoiesis in Down's syndrome. Leuk Lymphoma 1992;8: 465-75.
67. Chang H, Li D, Nayar R, Ye C, Lau W, Sutherland DR. Interphase cytogenetic analysis of clonality in peripheral blood cells from a patient with Down syndrome and acute megakaryoblastic leukemia. Cancer Genet Cytogenet 2004;148:141-4.
68. Miyauchi J, Ito Y, Kawano T, Tsunematsu Y, Shimizu K. Unusual diffuse liver fibrosis accompanying transient myeloproliferative disorder in Down's syndrome: a report of four autopsy cases and proposal of a hypothesis. Blood 1992;80: 1521-7.
69. Hattori H, Matsuzaki A, Suminoe A, Ihara K, Nakayama H, Hara T. High expression of platelet-derived growth factor and transforming growth factor-beta 1 in blast cells from patients with Down Syndrome suffering from transient myeloproliferative disorder and organ fibrosis. Br J Haematol 2001;115:472-5.
70. Slayton WB, Spangrude GJ, Chen Z, Greene WF, Virshup D. Lineage-specific trisomy 21 in a ne- onate with resolving transient myeloproliferative syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 2002;24:224-6.
71. Zihni L. Down's syndrome, interferon sensitivity and the development of leukaemia. Leuk Res 1994;18:1-6.
72. Lehrnbecher T, Varwig D, Kaiser J, Reinhardt D, Klingebiel T, Creutzig U. Infectious complications in pediatric acute myeloid leukemia: analysis of the prospective multi-institutional clinical trial AML-BFM 93. Leukemia 2004;18:72-7.
73. Zubizarreta P, Felice MS, Alfaro E, Fraquelli L, Casak S, Quinteros R, Cygler A, Gallego M, Perez LE, Sackmann-Muriel F. Acute myelogenous leukemia in Down's syndrome: report of a single pediatric institution using a BFM treatment strategy. Leuk Res 1998;22:465-72.
74. Taub JW, Stout ML, Buck SA, Huang X, Vega RA, Becton DL, Ravindranath Y. Myeloblasts from Down syndrome children with acute myeloid leukemia have increased in vitro sensitivity to cytosine arabinoside and daunorubicin. Leukemia 1997;11: 1594-5.
75. Creutzig U, Reinhardt D, Dworzak M, Stary J, Zimmermann M. Patients with Down’s syndrome have a high cure rate with AML-BFM therapy with reduced drug intensity. 4thBiennial Hannover Symposium on Childhood Leukemia. (Abstracts) 2004:40.
76. Chessells JM, Harrison G, Richards SM, Bailey CC, Hill FG, Gibson BE, Hann IM. Down's syndrome and acute lymphoblastic leukaemia: clinical features and response to treatment. Arch Dis Child 2001;85:321-5.
77. Kalwinsky DK, Raimondi SC, Bunin NJ, Fairclough D, Pui CH, Relling MV, Ribeiro R, Rivera GK. Clinical and biological characteristics of acute lymphocytic leukemia in children with Down syndrome. Am J Med Genet 1990;7(Suppl):267-71.
78. Levitt GA, Stiller CA, Chessells JM. Prognosis of Down's syndrome with acute leukaemia. Arch Dis Child 1990;65:212-6.
79. Dordelmann M, Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, Graf N, Schott G, Lampert F, Harbott J, Niemeyer C, Ritter J, Dorffel W, Nessler G, Kuhl J, Riehm H. Down's syndrome in childhood acute lymphoblastic leukemia: clinical characteristics and treatment outcome in four consecutive BFM trials. Berlin-Frankfurt-Munster Group. Leukemia 1998;12:645-51.
80. Zipursky A. Susceptibility to leukemia and resistance to solid tumors in Down syndrome. Pediatr Res 2000;47:704.
81. Hasle H, Clemmensen IH, Mikkelsen M. Risks of leukemia and solid tumors in individuals with Down’s syndrome. Lancet 2000;355:165-169.
82. Satge D, Sasco AJ, Cure H, Leduc B, Sommelet D, Vekemans MJ. An excess of testicular germ cell tumors in Down's syndrome: three case reports and a review of the literature. Cancer 1997;80:929-35.
83. Chik K, Li C, Shing MM, Leung T, Yuen PM. Intracranial germ cell tumors in children with and without Down syndrome. Pediatr Hematol Oncol 1999;21:149-51.
84. Satge D, Sasco AJ, Carlsen NL, Stiller CA, Rubie H, Hero B, de Bernardi B, de Kraker J, Coze C, Kogner P, Langmark F, Hakvoort-Cammel FG, Beck D, von der Weid N, Parkes S, Hartmann O, Lippens RJ, Kamps WA, Sommelet D. A lack of neuroblastoma in Down syndrome: a study from 11 European countries. Cancer Res 1998;58:448-52.
85. Hasle H. Pattern of malignant disorders in individuals with Down's syndrome. Lancet Oncol 2001;2:429-36.
86. Hill DA, Gridley G, Cnattingius S, Mellemkjaer L, Linet M, Adami HO, Olsen JH, Nyren O, Fraumeni JF Jr. Mortality and cancer incidence among individuals with Down syndrome. Arch Intern Med 2003;163:705-11.
87. Boker LK, Merrick J. Cancer incidence in persons with Down syndrome in Israel. Downs Syndr Res Pract 2002;8:31-6.
88. Boker LK, Blumstein T, Sadetzki S, Luxenburg O, Litvak I, Akstein E, Modan B. Incidence of leukemia and other cancers in Down syndrome subjects in Israel. Int J Cancer 2001;93:741-4.
89. Zorick TS, Mustacchi Z, Bando SY, Zatz M, Moreira-Filho CA, Olsen B, Passos-Bueno MR. High serum endostatin levels in Down syndrome: implications for improved treatment and prevention of solid tumours. Eur J Hum Genet 2001;9:811-4.