BCG diseminacija kod dojenčeta s imunodeficijencijom i kod dječaka s normalnom imunosti

Prikazana su dva bolesnika s BCG diseminacijom. Prvi je bolesnik neosporno imao poremećaj celularne imunosti, što je dovelo do diseminacije mikobakterija bovis - BCG soj. Višekratno negativan tuberkulinski test, negativan kandidinski test, snižen broj limfocita, odsutnost inhibicije migracije makrofaga s PPD, a i klinički tijek upućuju na oštećenu celularnu imunost tim više što je infekcija varicelama bila za njega kobna.
Diseminaciju mikobakterija bovis -BCG soj kod drugog bolesnika s obzirom na to da su svi testovi humoralne imunosti bili normalni, teško je objasniti. Mikobakterij bovis -BCG soj izoliran je iz punktata vratnih limfnih čvorova i želučanog sadržaja. Citološka analiza limfnog čvora te sluznice bronha potvrdila je da se radi o granulomatoznoj upali. Lsh / Ity /BCG gen, nazvan NRAMP kod miša odgovoran je za normalnu aktivaciju makrofaga, odnosno prirodnu rezistenciju prema intracelularnim patogenim uzročnicima. Homolog mišjem genu nalazi se na dugom kraku ljudskog kromosoma 2. Kontrolira li sličan gen i kod čovjeka prirodnu rezistenciju prema intracelularnim uzročnicima, pitanje je za budućnost. Poremećena makrofagna funkcija ostaje najprihvatljivija pretpostavka o uzroku diseminacije mikobakterija bovis - BCG soj kod našega drugog bolesnika.
Aktivna imunizacija protiv tuberkuloze jedna je od preventivnih mjera u zaštiti od tuberkuloze, ali, kao i svako drugo cjepivo, i cjepivo protiv tuberkuloze može uzrokovati teške ili manje teške komplikacije..
Cijepljenje BCG cjepivom provodi se trećeg ili četrvrtoga dana nakon rođenja u rodilištu, odnosno do drugog mjeseca života ako iz bilo kojih razloga nije učinjeno nakon rođenja. Kontraindikacije za cijepljenje su teže kožne bolesti, primjerice pemfigus gravis, kopntaktni lues, nadalje patološka žutica i druge teže bolesti uključujući imunodeficijencije te oštećenja pri rođenju. Kao i svako dugo cjepivo, tako i BCG cjepivo može uzrokovati neželjene nuspojave. Te nuspojave mogu biti lokalne na mjestu unošenja cjepiva ili u pripadajućim limfnim čvorovima te opće nuspojave. .
Prema Mandeu lokalne se nuspojave viđaju u 1 : 1 000 cijepljenih (1,2). Potkožno primijenjeno cjepivo može uzrokovati hladni apsces koji traje nekoliko tjedana, nakon čega se spontano povlači. Na mjestu ubrizgavanja cjepiva može se razviti ulceracija koja katkad ima veličinu oko 1 cm, ostavlja veći ožiljak i spontano se povlači. Katkad se pojavljuju sekundarne bakterijske infekcije. Viđaju se i veliki granulomi koji se katkad moraju kirurški odstraniti (3). Opisane su i pojave seroznog meningitisa nakon cijepljenja nedonoščadi (4). Nadalje se opisuju i različite kožne promjene, primjerice makulozni, makulopapulozni osip, .
papulonodularne erupcije, lihen skrofulozorum, polimorfni eritem, egzcematozne promjene, parakeratotičke erupcije, eritema nodozum (5)..
Najčešća komplikacija, koja se pojavljuje u 0,3 do 2 % cijepljenih, jest BCG limfadenitis. Radi se o hladnom adenitisu bez popratnih općih simptoma. A<%-2>denitis fistulira spontano, a sekrecija traje oko dva mjeseca, ostavljajući ožiljke (6).<%0> Daljnja moguća komplikacija je BCG osteomijelitis (7, 8)..
Kalcifikacije u području aksile, hilusa i plućnoga parenhima česte su, a otkrivaju se prigodom radiološkog pregleda prsnoga koša. Nakon BCG cijepljenja BCG bacili prelaze sustav regionalnih limfnih čvorova i nastaje BCG diseminacija. Najranije se otkrivaju šest mjeseci nakon cijepljenja (9).
BCG cjepivo može uzrokovati smrtonosne komplikacije u djece s oštećenim imunosnim sustavom (10)..
BOLESNICI I METODE.
Prikaz bolesnika.
Prvi pacijent, E. V., drugo je dijete mladih i zdravih roditelja. Prvo dijete umrlo je u dobi od 13 mjeseci. Od petog mjeseca života pokazivalo je tvrdokorne znakove oralne kandidijaze, probavne smetnje, a uzrok smrti bila je intersticijalna pneumonija, odnosno, prema obdukcijskom nalazu, nodularna deskvamativna pneumonija. Dijete je bilo BCG-irano, imalo je smanjen broj limfocita (do 20 %), a imunoglobulin IgG na donjoj granici normalnih vrijednosti za dob..
Naš bolesnik, E. D. liječen je u našoj ustanovi tijekom 1980. godine. Na liječenje je primljen u dobi od pet mjeseci. Do četvrtoga mjeseca života staturoponderalni razvoj bio je uredan. BCG-iran je nakon rođenja, a BCG-lezija bila je opsežna i secernirala je prva četiri mjeseca života. Od četvrtoga mjeseca života pojavljuju se kandidijaza usne šupljine, probavne smetnje a zatim i znakovi infekcije donjih dišnih putova uz auskultacijski nalaz difuznog bronhitisa i tahipneju do 80/min, podražajni kašalj i cirkumoralnu cijanozu te vrućicu. Tjelesna duljina odgovarala je 50., a tjelesna masa 3. percentili za dob. Na sluznici usne šupljine obilne naslage soora. Trbuh je bio meteorističan, jetra se palpirala za 2 cm, a slezena za 2,5 cm. Tuberkulinski test bio je višekratno negativan. Kandidinski test negativan. Iz uzetih uzoraka želučanog sadržaja, urina i stolice izolirani su acidorezistentni bacili, te se u terapiju uvode antituberkulotici. Na ovu terapiju opće se stanje djeteta nešto poboljšava, tahipneja je manje izražena, a i radiološki nalaz na plućima pokazuje poboljšenje. Nakon tri mjeseca izolirani acidorezistentni bacili tipizirani su kao mikobakterij bovis - BCG soj. Na nesreću dijete je dobilo varicele, razvija se maligni oblik varicela koji dovodi do smrti u osmom mjesecu života dojenčeta. Neposredno prije toga uzeta je krv na pretrage celularnog imuniteta. Rezultati su prikazani na tablici 1. Roditelji nisu dopustili obdukciju..
Roditeljima su također učinjeni testovi blastične transformacije limfocita i testovi rozeta. Nalazi tih testova, kao i apsolutni broj limfocita, bili su u granicama normalnih vrijednosti..
Drugi pacijent, R. M., primljen je na liječenje u našu ustanovu u dobi od dvije godine i dva mjeseca života. Prvo dijete mladih i zdravih roditelja. Mogućnost konsangviniteta nije isključena. Trudnoća i porođaj urednoga tijeka. Sedmog dana nakon rođenja BCG-iran (Statens serum institut - SSI, Kopenhagen, Danska). U dobi od šest mjeseci razvija se lijevostrani aksilarni limfadenitis, koji se kirurški incidira, rana secernira šest mjeseci do zacjeljenja. U dobi od sedamnaest mjeseci razvija se ljevostrani limfadenitis vrata, veći limfni čvor kirurški se incidira i liječi. Na mjestu incizije ostaje fistula koja stalno secernira. U dobi od dvadeset tri mjeseca razvija se desnostrani vratni limfadenitis. Liječi se raznim antibioticima, tijekom čije primjene razvija se oralna kandidijaza. U dobi od dvije godine i dva mjeseca, limfni čvor na desnoj strani vrata velične jajeta kirurški se incidira, a citološkom analizom nađu se stanice tipa Langhans i epiteloidne stanice, te se dijete upućuje na liječenje u našu ustanovu. Kod primitka opće stanje dječaka je dobro, tjelesna duljina je odgovarala 90. percentili, a tjelesna masa 25. percentili. Vidljiva je fistula retroaurikularno lijevo i incizijska rana na desnoj strani vrata. Auskultacijski nalaz na plućima uredan. Jetra i slezena nisu povećane. Ostali limfni čvorovi nisu povećani. Praćenjem tijeka bolesti postavlja se sumnja na celularni imunološki defekt i BCG infekciju. Tuberkulinski test PPD 3J 10 x 10 mm i nakon dva mjeseca 8 x 8 mm. Radiološki nalaz pluća uredan. Bronhoskopski nalaz uredan. Citološki nalaz brush biopsije bronhalne sluznice pokazuje granulomatoznu upalu. Iz punktata limfnog čvora izoliran je i identificiran mikobakterij bovis - BCG soj. Iz želučanog sadržaja u pet navrata izoliran i identificiran mikobakterij bovis - BCG soj. Liječenje je provedeno antituberkuloticima. Nakon pri<->mjene terapije povlači se povećani limfni čvor s desne strane vrata, a fistula s lijeve strane vrata potpuno je zacijeljela. Učinjenom obradom isključen je mogući imunosni poremećaj (tablica 2.). Područje vrata cijelo je vrijeme do za<->cje<->ljenja fistule i povlačenja limfnih čvorova vrata bilo zaštićeno zavojem..
Metode.
Od testova za ispitivanje stanične imunosti učinjeni su testovi blastične transformacije limfocita na različite antigene, testovi funkcionalne sposobnosti fagocita i limfocita, spontana pokretljivost limfocita (11, 12), a rezultati su prikazani na tablicama 1. i 2. Humoralna imunost praćena je mjerenjem ukupne količine imunoglobulina i komponenata komplementa..
REZULTATI.
Pregled radiograma pacijenta E.V. pokazao je vidljive opsežne žarišne upalno-infiltrativne promjene intersticija uz hiperinflaciju postraničnih dijelova pluća. Stalno je prisutna umjereno ubrzana sedimentacija eritrocita(18/47 mm) te hipokromna anemija. Ukupan broj leukocita kretao se od normalnih do umjereno povećanih vrijednosti. U diferencijalnoj krvnoj slici stalno je prisutna manje ili jače izražena limfopenija. Elektroforeza serumskih bjelančevina pokazuje albuminsko-globulinsku inverziju na račun alfa 2 i beta-globulina.Vrijednosti imunoglobulina bile su u granici normale. Apsolutni broj limfocita bio je smanjen, a jednako je tako bila smanjena i njihova funkcionalna sposobnost. Kloridi u znoju u granici normale. Vrijednosti plinova u krvi pokazivale su hipoksemiju (manje od 6,5 kPa) te umjerenu hiperkapniju i kompenziranu respiratornu acidozu..
Radiogram drugog pacijenta R. M. pokazao je normalan nalaz pluća. Sedimentacija eritrocita umjereno ubrzana (18/40 mm), kompletna krvna slika u granicama normalnih vrijednosti za dob, apsolutni broj limfocita 4,5 x 109/L. Uobičajeni biokemijski i serološki nalazi u normalnim rasponima. Nalazi stanične i humoralne imunosti u granicama referentnih vrijednosti (tablica 2.)..
RASPRAVA.
Generalizirana BCG infekcija rijetka je bolest, a s obzirom na netipičnu kliničku sliku i dugo vrijeme potrebno za potvrdu dijagnoze, teško je prepoznatljiva. Klinička slika i tijek bolesti u većine opisanih (13, 14, 15, 16) gotovo su istovjetna s opisom našega prvog bolesnika. Osnova generalizacije nasljedni je odnosno stečeni imunosni defekt. Opisani slučajevi vezani su uz humoralni ili celularni imunosni defekt. Prvi simptomi bolesti pojavljuju se unutar prvih šest mjeseci života, a bolesnici umiru do navršene druge godine života. .
Ispitivanja na miševima pokazala su da je rezistencija na mikobakterij bovis kontrolirana dominantnim autosomnim genom, BCG (17). Isti lokus kontrolira rezistenciju prema mikobakteriju lepre murium (18), mikobakteriju avium (19) i mikobakteriju intracelulare (20). Smatra se da je gen identičan lokusima Lsh i Ity koji kontroliraju rezistenciju prema intracelularnim patogenim uzročnicima kao što su lišmanija (21) i salmonela (22). Diseminirane atipične mikobakterioze u djece po svojim kliničkim i fenotipskim osobitostima sugeriraju da su one slične Lsh/Ity/BCG osjetljivim miševima (23). Ekspresija gena Lsh/Ity/BCG postoji na makrofagima i uključen je u regulaciju aktivacije makrofaga (24). Makrofazi u osjetljivih miševa imaju oslabljeno stvaranje toksičnih radikala kisika i dušika u odgovoru na podražaje kao što su interferon i BCG (25). Makrofazi također imaju smanjenu sposobnost prezentiranja antigena (26), smanjena je proizvodnja citokina, uključujući čimbenik tumorske nekroze (TNF-a) u odgovoru na endotoksin i gama-interferon (27)..
Lsh/Ity/BCG gen nalazi se na gornjem dijelu mišjeg kromosoma 1, u regiji koja je slična regiji na dugom kraku ljudskog kromosoma 2 (28). Gen ustanovljen u miša nazvan je NRAMP (natural resistence-associated macrophage proteine gene, proteinski gen pridružen prirodnoj rezistenciji) i misli se da je odgovoran za specifičan membranski transport makrofaga. Ljudski homolog NRAMP-a postoji, ali je njegova točna uloga zasada nepoznata (29). Mogući gen nazvan NRAMP odgovoran je za Lsh/Ity/BCG defekt. Moguće je da je NRAMP samo jedan u nizu proteina odgovornih za normalnu aktivaciju makrofaga. Poremećena funkcija makrofaga dovodi do smanjenog stvaranja čimbenika tumorske nekroze i gama interferona. Prirodna rezistencija ili osjetljivost na infekciju mikobakterijem kao što su mikobakterij tuberkuloze i mikobakterij lepre kod ljudi slična je onoj u miševa, a upravljana je genom BCG (30). Bit će zanimljivo saznati razlike između ljudskog homologa i mišjeg NRAMP-a. Identifikacija osjetljivih pojedinaca može imati važnost za programe cijepljenja i profilaksu. NRAMP može postati cilj za farmakološku modulaciju nespecifične obrane domaćina protiv infekcija, a možda i tumora..
Kod prvog bolesnika imunosni poremećaj nije identificiran. Glede tijeka bolesti i fatalnoga ishoda uzrokovanog varičelama očito je da se radi o teškom staničnom imunosnom poremećaju..
Drugi bolesnik zagonetan je u objašnjenju BCG diseminacije, budući da su učinjeni testovi za ispitivanje imunosti upućivali na normalan ustroj imunosnog sustava. Ostaje otvoreno pitanje može li mogući poremećaj u funkciji makrofaga objasniti BCG diseminaciju. Jednako tako otvorenim ostaje i pitanje životne prognoze dječaka. Poznato je da u imunodeficijentnih osoba antituberkulotici slabo djeluju na mikobakterij bovis - BCG-soj. U našeg je bolesnika primjena antituberkulotika imala za posljedicu povlačenje povećanih limfnih čvorova vrata i zatvaranje fistule..