Primarna cilijarna diskinezija u troje djece jedne obitelji

U radu se prikazuje troje braće, dva brata i sestra, s primarnom cilijarnom diskinezijom. Kod najstarijeg brata elektronsko mikroskopski dokazan je smanjen broj trepetljika po stanici, same trepetljike su kraće, u jednom dijelu trepetljika nedostaju unutarnje dineinske ručice, izraziti je poremećaj poretka perifernih parova mikrotubula, a mjestimice također nedostaje središnji par mikrotubula. Ovaj bolesnik ima blažu kliničku sliku bolesti. Srednji brat ima tipični Kartagenerov sindrom, a elektronsko mikroskopski dokazan je nedostatak unutarnjih dineinskih ručica u trepetljikama. Isti poremećaj u građi trepetljika imala je i najmlađa sestra. Ta dva bolesnika imaju i težu kliničku sliku bolesti. Očito je da je težina kliničke slike bolesti ovisna o vrsti poremećaja u građi trepetljika. UVOD

Primarna cilijarna diskinezija (sindrom nepokretnih trepetljika) nasljedna je bolest, koja se nasljeđuje autosomalno recesivno. Čišćenje sluzi i drugih čestica iz dišnih putova određuju tri bitna čimbenika: mukocilijarna aktivnost, kašalj i alveolarno čišćenje. Bolest se očituje kroničnom upalom gornjih i donjih dišnih putova, neplodnošću muškaraca, a u 50% oboljelih pojavljuje se situs viscerum inversus-Kartagenerov sindrom (1).
Incidencija sindroma nepokretnih trepetljika približno je 1:15000 živorođene djece, i češća je u zajednicama gdje se žene prvi rođaci, a incidencija Kartagenerovog sindroma je 1:32000 (2,3). Nepokretljivost trepetljika zbog poremećaja u njihovoj građi i funkciji, počevši od najranije dobi, ima posljedično ponavljane infekcije dišnog sustava (sinuitis, bronhitis, pneumonije), kroničnu rinoreju i ponavljane upale srednjeg uha (4,5,6). Često kao krajnji ishod nastaju bronhiektazije manjeg ili većeg opsega (7). Narušena građa trepetljika uzrokuje njihovu poremećenu pokretljivost, nedostatno mukocilijarno čišćenje uz zastoj sluzi, što je podloga za razvoj respiratornih infekcija, a bolest se može očitovati neposredno nakon poroda pod slikom akutnog respiratornog distresa i atelektaze (8,9).
U radu prikazujemo troje djece jedne obitelji s primarnom cilijarnom diskinezijom.

PRIKAZ BOLESNIKA

Prikazano je troje djece zdravih roditelja, dva brata i sestra, s primarnom cilijarnom diskinezijom. Prvi je bolesnik 16-godišnji dječak. Iz anamnestičkih podataka saznaje se da je od dojenačke dobi u više navrata imao sinuitis, bronhitis te dvaput pneumoniju. Kod prijma je bio eupnoičan, imao je obilje gnojnoga sekreta u nosu, u epifarniksu gnojnu traku, na plućima čujne inspiracijske i ekspiracijske bronhitičke šumove uz obilje hropčića obostrano. Kašljao je i iskašljavao. Rutinske laboratorijske analize te serumska koncentracija imunoglobulina IgG, IgA, IgM i IgE, alfa1-antitripsina bile su unutar referentnih vrijednosti za dob; kloridi u znoju 20,1 mmol/L.
Radiogram pluća pokazao je obostrano pojačan peribronhalni crtež, a snimka paranazalnih šupljina obostrani maksilarni sinuitis. Treheobronhoskopski se utvrdilo da su oba bronhalna stabla morfološki uredna te da obostrano postoji obilje gnojnog sekreta. Ispitivanje ventilacijske funkcije pluća uputilo je na blažu redukciju protoka kroz male dišne putove: VC = 84%, FEV1 = 79%, MEF25 = 56%, MEF50 = 68%, MEF75 = 83%, MEF25-75 = 63%. Pregled bioptata bronhalne sluznice elektronskim mikroskopom prikazan je u tablici 1.

Drugi je bolesnik 12-godišnji dječak. Česte upale gornjih dišnih putova i uha ima od prve godine života, a bronhitis i pneumoniju od šeste godine. Kod prijma je bio eupnoičan, u nosu je imao obilje gnojnog sekreta, u epifarinksu gnojnu traku. Auskultacijski na plućima čulo se obilje hropčića desno, izraženije lijevo dolje straga. Kašljao je i iskašljavao. Iktus se čuo parasternalno desno, jetra se palpirala lijevo.
Rutinske laboratorijske analize te koncentracija imunoglobulina IgG, IgA, IgM i IgE, alfa1 -antitripsina u serumu bile su unutar referentnih vrijednosti za dob; kloridi u znoju 24,1 mmol/L.
EKG je pokazao dekstrokardiju te nepotpuni blok desne grane. Nakon radiološke obrade utvrdio se deformantni bronhitis, te bronhiektazije u srednjem režnju (slika 1.) i potvrdila dekstrokardija. Snimka paranazalnih šupljina pokazala je empijem maksilarnih sinusa (slika 2.).
Traheobronhoskopski se utvrdilo da postoji zrcalna slika bronhalnog stabla, uz obilje gnojnog sekreta obostrano, a bronhografski desno dilatacija bronha donjega plućnog režnja. Ispitivanje ventilacijske funkcije pluća uputilo je na restrikciju lakšeg stupnja: VC = 73%, FEV1 = 73%, MEF25 = 60%, MEF50 = 66%, MEF75 = 80%, MEF25-75 = 68%. Pregledom bioptata sluznice bronha elektronskim mikroskopom, koji je prikazan je u tablici 1, potvrđena je dijagnoza Kartagenerovoga sindroma.
Treći je bolesnik 7-godišnja djevojčica. Od dojenačke dobi često je imala bronhitis i sinuitis te dva puta pneumoniju. Kod prijma je bila eupnoična, s obiljem gnojnog sekreta u nosu, a u epifarinksu je imala gnojnu traku. Na plućima obostrano bili su čujni inspiracijski i ekspiracijski bronhitički šumovi te obilje hropčića obostrano. Kašalj uz iskašljavanje bili su trajni. Rutinske laboratorijske analize te serumska koncentracija imunoglobulina IgG, IgA, IgM i IgE, alfa1-antitripsina bile su unutar referentnih vrijednosti za dob; kloridi u znoju 29,1 mmol/L. Radiogram pluća pokazao je atelektazu srednjeg plućnog režnja (slika3.), a snimka paranazalnih šupljina obostrani maksilarni sinuitis.
Traheobronhoskopski se utvrdilo da su oba bronhalna stabla morfološki uredna, uz obilje gnojnog sekreta obostrano. Ispitivanje ventilacijske funkcije pluća pokazala je normalan nalaz: VC = 66%, FEV1 = 76%, MEF25 = 81%, MEF50 = 80%, MEF75 = 75%, MEF25-75 = 83%. Pregled bioptata sluznice bronha elektronskim mikroskopom prikazan je u tablici 1.

RASPRAVA

S i e w e r t je 1904. godine opisao slučaj mladića sa situs viscerum inversus, bronhiektazijama, kroničnim kašljem i gnojnim iskašljajem kao simptomima koji su se očitovali već u ranom djetinjstvu (10). Godine 1933. K a r t a g e n e r je prvi uočio klinički trijas simptoma: situs viscerum inversus, kronični sinuitis i bronhiektazije kao posebni kliničko patološki entitet i naslutio da je riječ o prirođenom nedostatku ili slabosti bronhalne stijenke, što dovodi do nastanka bronhiektazija. Isti autor uočio je da bolesnici mogu imati sinobronhalnu bolest i normalni položaj organa (11). A r g e je 1960. godine doveo u svezu mušku infertilnost, nepokretljivost spremija i kroničnu respiratornu bolest (12). Naziv nepokretnih trepetljika uveo je A f z e l i u s, a različite ultrastrukturne poremećaje u građi trepetljika opisali su E l i a s s o n i s u r. (13, 14). Poslije je predložen naziv primarna cilijarna diskinezija, kako bi se istaklo da se trepetljike neorganizirano pokreću, a manje da je riječ o nepokretnim trepetljikama (15). Sluznica stražnje trećine nosnog hodnika i paranazalnih sinusa pokrivena je trepetljikavim epitelom. Svaka stanica trepetljikastog epitela nosi oko 200 trepetljika. Aksonema trepetljike sadržava 11 mikrotubula: 9 perifernih dvostrukih mikrotubula (dubleta) i dva središnja mikrotubula. Središnji mikrotubuli su jednostruki i međusobno su povezani poprečnim sponama. Svaki periferni mikrotubul ima unutarnju i vanjsku dineinsku ručicu, koji su nosioci adenozin trifosfataze (ATP-aze), koja kataliziranjem pretvorbe ATP-a u ADP sudjeluje u oslobađanju energije potrebne za pokretanje trepetljika. Trepetljike svojim karakterističnim kretanjem stvaraju metakronalni val, dakle potpuno su ispružene u fazi efektivnog udara, a svinute na kraju bližem površini stanice u fazi oporavka. Gibanje trepetljika 10 do 20 puta u sekundi tjera sluz u smjeru izravnog udara. Djelotvorno mukocilijarno čišćenje ovisi o ispravnoj građi i funkciji trepetljika koje se skladno gibaju (1,16,17,18). Najčešće ultrastrukturne promjene su nedostatak dineinskih ručica, koji može biti djelomičan ili potpun, što je slučaj kod naših bolesnika. Nedostatak središnjeg mikrotubularnog para, s transpozicijom perifernog mikrotubula u središte aksoneme te nasumično usmjerene trepetljike, daljnje su moguće promjene. Opisani su slučajevi s potpunim nedostatkom mikrotubula s trepetljikama, odsutnost cijele aksoneme, zamjena trepetljikastog epitela četkastim epitelom koji sadrži mikrovile, promjena duljine, te poremećena funkcija trepetljika uz normalnu građu (19,20,21). Poremećena pokretljivost trepetljika izaziva zastoj sluzi pa se stvaraju pogodni uvjeti za razvoj infekcije, odnosno kronične upale (6,17, 22). Sindrom se klinički očituje kao rinoreja, nazalna opstrukcija uz nazalan govor, nazalni polipi, anosmija, zadah iz usta i recidivirajući sinuitisi. Čest je kronični otitis s akutnim egzecerbacijama te provodna nagluhost (23). Znakovi upale donjih dišnih putova (ponavljani bronhitisi, pneumonije, atelektaze) očituju se već od dojenačke dobi; uz postupan razvoj bronhiektazija. Najčešće radiološke promjene na plućima su hiperinflacija, zadebljanje bronhalne stijenke, segmentno smanjenje volumena ili skvrčavanje te segmentne bronhiektazije. Promjene najčešće zahvaćaju srednji režanj (24,25). Ispitivanjem plućne funkcije otkrivaju se restriktivno opstruktivne smetnje ventilacije (16,26). Računalna tomografija toraksa i bronhografija važne su dijagnostičke pretrage u utvrđivanju bronhiektazija. Bronhoskopski se mogu naći upaljena sluznica i mukopurulentna sekrecija. Dekstrokardija i situs viscerum inversus trbušnih organa upućuju na sindrom nepokretnih trepetljika (1). Batićasti prsti mogu se vidjeti u starijih osoba, a posljedica su kronične plućne bolesti. Iako je broj spermija normalan, ometano je njihovo propulzivno kretanje, te je najveći broj muških ispitanika neplodan. U zrelih adolescenata i odraslih muškaraca pregled ejakulata pokazuje nepokretne spermije. Nema dokaza da je smanjena fertilnost kod žena, što se tumači time da su muskularni pokreti tube bitni za propulziju jajašca (27).
Potpuni situs viscerum inversus ima 50% bolesnika s primarnom cilijarnom diskinezijom, što se može protumačiti ranim ustrojem lijevo desnog određenja tijekom embriogeneze. Većina gena koja je uključena u razvoj lijevo desnog usmjerenja srca aktivna je i u drugim stanicama u tijelu. Skupinu gena čija je ekspresija ili djelovanje u središnjoj liniji čine višenamjenski pokretački proteini, kamo se ubraja i mikrotubularni protein-dinein. Mutacija ovoga proteina dovodi do trijasa simptoma poznatog kao Kartagenerov sindrom (28,29). Učestalost potpune zrcalne slike organa je 1:2500 do 1:20000 živorođene djece. Kartagenerov sindrom je prisutan u 15-25% bolesnika sa situs inversus (28,30).
Zbog poremećaja mukocilijarnog čišćenja dolazi do oštećenja respiratornog sustava, a nepokretnost spermija dovodi do infertilnosti. U osnovi svega je poremećena građa dineina u mikrotubulima trepetljika, što uključuje ključnu ulogu dineina za pokretljivost trepetljiki i ustroja desno lijeve asimetrije (29,30).
Mutacija aksonemalnog dinein srednjeg lanca gena 1 (DNAI 1), dinein askonemalnog beta teškog lanca gena 9 (DNAH 9) na kromosomu 17 p12, aksonemalnog teškog lanca dineina tip 11 (DNAH 11) na kromosomu 7 p21, upućuje na povezanost s primarnom cilijarnom diskinezijom i Kartagenerovim sindromom (31,32,33). Vrsta mutacije očito je u svezi s tipom nasljeđivanja, odnosno s očitovanjem težine kliničke slike bolesti. Nasljeđivanje u primarnoj cilijarnoj diskineziji i Kartagenerovom sindromu je autosomalno recesivno, no pojava bolesti u više djece unutar obitelji upućuje i na autosomalno dominantno, X-vezano, odnosno autosomalno dominantno nasljeđivanje s nepotpunom penetracijom (32,33,34). U obiteljima s ovom bolešću češći je konsangvinitet. Svaka trepetiljka sadrži najmanje 200 odvojenih proteina, koji su zacijelo pod nadzorom velikog broja gena (3). Ependim mozga i moždine ima trepetljikasti epitel, pa bi stoga bolesnici teoretski mogli imati i poremećen optok likvora. Iako se trepetljike nalaze na endotelu rožnice, žilnice i mrežnice, nije dokazan poremećaj u cirkulaciji očne vodice, te osjetljivosti na svjetlo i boje.
Neutrofilni granulociti imaju citoplazmatske mikrotubule, a uočeno je sniženje kemotaktičkog odgovora, odnosno migracije neutrofila, što kod osoba s primarnom cilijarnom diskinezijom vjerojatno pridonosi većoj učestalosti infekcija respiratornog sustava (36).
Na sindrom nepokretnih trepetljika treba posumnjati u djeteta koje ima ponavljajuću sinopulmonalnu bolest, posebice u djece s teškom gnojnom rinorejom, sinuitisom, kroničnim kašljem i kroničnom upalom srednjeg uha. Postojanje situs viscerum inversus pridonosi sumnji na taj sindrom. Primjena elektronskog mikroskopa dala je najviše podataka o građi trepetljika (1, 16). Obično se obavlja biopsija nosne sluznice, dušnika ili dušnica. Za dijagnozu se, radi praćenja mukocilijarnog čišćenja, rabe saharinski test i inhaliranje radioaktivnih čestica. Ova dva testa ne primjenjuju se u dobi ispod deset godina. Moguće je pod svjetlosnim mikroskopom promatrati svježi obrisak nosne sluznice i procijeniti gibanje trepetljika (37). Kao probirni test za primarnu cilijarnu diskineziju, određenu mjerodavnost imao bi test mjerenja nazalnog dušičnog oksida. Koncentracija nazalnog dušičnog oksida značajno je niža u osoba s primarnom cilijarnom diskinezijom u usporedbi sa zdravim osobama, cističnom fibrozom, idiopatskim bronhiektazijama, Youngovim sindromom, trajnim sinuitisom (38). Diferencijalno dijagnostički treba isključiti cističnu fibrozu, različita imunodeficijentna stanja te Youngov sindrom, sindrom asplenije i polisplenije, Williams-Campbellov sindrom (prirođeni nedostatak bronhalnih hrskavica). Prvi opis Kartagenerovog sindroma u Hrvatskoj objavio je O b e r i t e r s a s u r. 1968. godine, a opis Kartagenerovog sindroma u sestre i brata objavio je G r g i ć s a s u r. (39) (1981.).
Poremećena pokretljivost trepetljika može nastati pri dugotrajnim infekcijama, kod pušača i alkoholičara, ali u tim slučajevima ultrastruktura nije narušena (1,16,40).
Okosnicu liječenja čine različiti postupci fizikalne medicine, primjena antibiotika, beta2 agonista, topičkih kortikoida, pospješenje mukolize, iskašljavanje i ovlaživanje zraka te cijepljenje. U slučaju lokaliziranih bronhiektazija može se obaviti lobektomija. Katkad je nužan i kirurški zahvat na paranazalnim šupljinama radi poboljšanja drenaže sinusa (1,41,42,43). Genetska istraživanja u budućnosti rasvijetlit će brojne dvojbe vezane za primarnu cilijarnu diskineziju.
Životni vijek bolesnika s primarnom cilijarnom diskinezijom uz odgovarajuće liječenje je normalan. U radu je prikazano troje djece (dva brata i sestra) jedne obitelji s primarnom cilijarnom diskinezijom. Konsangvinitet u obitelji je isključen. Srednji brat imao je tipičan Kartagenerov sindrom, a elektronsko mikroskopski dokazan je nedostatak unutarnjih dineinskih ručica u trepetljikama, a istovjetan poremećaj u gradnji trepetljiki imala je i najmlađa sestra.
Srednji brat i sestra imali su i najtežu kliničku sliku, koja je vjerojatno u svezi s vrstom poremećaja građe trepetljika. Kod najstarijeg brata klinička je slika bila blaža. Elektronsko mikroskopski nalaz upućivao je na smanjen broj trepetljika po stanici, same trepetljike su znatno kraće, u nekim nedostaju unutarnje dineinske ručice, postoji izraziti poremećaj poretka perifernih parova mikrotubula, a mjestimice također nedostaje središnji par mikrotubula. Očito je da je poremećaj u građi trepetljika drukčiji, što uvjetuje i blažu kliničku sliku kod najstarijeg brata.
Ti su nalazi u skladu s literaturnim podatcima. Težina plućne bolesti ovisi o vrsti ultrastrukturnih poremećaja trepetljika. Nenormalna struktura centralnih mikrotubula povezana je s učestalijim infekcijama i bronhiektazijama, a djelomični nedostatak dineinskih ručica može značiti bolju prognozu (18).

LITERATURA

1. Schidlow DV, Panitch H, Katz SM. The immotile cilia syndrome. U: Hilman B C. Pediatric Respiratory Disease: Diagnosis and Treatment. W.B. Saunders Company, Philadelphia 1993;550-63.
2. Rott H D. Kartagener's syndrome and the syndrome of immotile cilia. Hum Genet 1979; 46:249-61.
3. Bush A, O'Callaghan C. Primary ciliary dyskinesia. Arch Dis Child 2002; 87:363-5.
4. Neustein HB, Nickerson B, O'Neal M. Kartagener's syndrome with absence of inner dynein arms of respiratory ciliy. Am Rev Respir Dis 1980;122:979-83.
5. Sturgess JM, Chao J, Wong J, Aspin N, Turner JAP. Cilia with defective radial spokes. N Engl J Med 1979;300:53-6.
6. Sturgess JM, Chao J, Turner JAP. Transposition of ciliary microtubules. N Engl J Med 1980;303:318-22.
7. Corbell I, Cornillie F, Lauweryns J, Boel M, Van Den Berghe G. Abnormalities of bronchial cilia in children with recurrent airway infections and bronchiectasis. Arch Dis Child 1981;56: 929-33.
8. Umeki S. Primary mucociliary transport failure. Respiration 1988;54:220-5.
9. Bromiker R, Neeman Z, Bar-Oz B, Avital A, Bar-Ziv J, Springer C. Early diagnosis of primary ciliary dyskinesia in a newborn without situs inversus. Acta Paediatr 2002; 91:1002-5.
10. Siewert AK. Uber einen Fall von bronchiectasiae bei einen Patienten mit situs inversus viscerum. Berl Klin Wochenschr 1904;41:139-41.
11. Kartagener M. Zur Pathogenese der Bronchiectasien bei situs viscerum inversus. Betr Klin Tuberk 1933;83:498-501.
12. Arge E. Transposition of the viscere and sterility in man. Lancet 1960;278:412-2.
13. Afzelius BA. A human syndrome caused by immotile cilia. Science 1976; 193:317-9.
14. Eliasson R, Mossberg B, Camner P, Afzelius BA. The immotile – cilia syndrome: a congenital ciliary abnormality as an etiologic factor in chronic airway infections and male sterility. N Engl J Med 1977;296:1-6.
15. Rossman C, Forrest JB, Lee RM, Newhouse MT. The dyskinetic cilia syndrome: ciliary motility in immotile cilia syndrome. Chest 1980;78:580-2.
16. Cowan MJ, Gladwin MT, Shelhamer JH. Disorders of ciliary motility. Am J Med Sci 2001;321:3-10.
17. Sleigh MA, Blake JR, Liron N. The propulsion of mucus by cilia. Am Rev Respir Dis 1988;137:726-41.
18. Tamalet A, Clement A, Roudot-Thorval F, Desmarquest P, Roger G, Boulé M, Millepied MC, Baculard A, Escudier E. Abnormal central complex is a marker of severity in the presence of partial ciliary defect. Pediatrics 2001;108:E86.
19. Herzon FS, Murphy S. Normal ciliary ultrastructure in children with Kartagener’s syndrome. Ann Otol Rhino Laryngol 1980;89:81-3.
20. Rutland J, De Longh RU. Random ciliary orientation a cause of respiratory tract disease. N Engl J Med 1990;323:1681-4.
21. Rossman CM, Newhouse MT. Primary ciliary dyskinesia: evaluation and management. Pediatr Pulmonol 1988;5:36-50.
22. Wanner A. Clinical aspects of mucociliary transport. Am Rev Respir Dis 1977;116:73-125.
23. Corkey CWB, Levison H, Turner JA. The immotile cilia syndrome. Am Rev Respir Dis 1981;124:544-8.
24. Sturgess JM , Turner JAP. The immotile cilia syndrome. U: Kendig’s Disorders of the respiratory tract in children. Chernic V, Kendig E L Jr. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 5. izd. 1990;675-82.
25. Nadel HR, Stringer DA, Levison H, Turner JA, Strugess JM. The immotile cilia syndrome. Radiologic manifestations. Radiology 1985;154:651-5.
26. Pedersen M, Stafanger G. Bronchopulmonary symptoms in primary ciliary dyskinesia. A clinical study of 27 patients. Eur J Respir Dis 1983;64:118-28.
27. Afzelius BA, Eliasson R. Male and female infertility problems in the immotile-cilia syndrome. Eur J Respir Dis 1983;127:144-7.
28. Supp DM, Putter SS, Mc Garth J, Brueckner M. Motor proteins and the development of L R asymmetry. U: Clark E B,
Nakazawa M, Takao A. Etiology and morphogenesis of congenital heart disease: twenty years of progress in genetics and developmental biology. Futura Publishing Company, Inc, Armonk, New York 2000;11-14:29-31. 29. Afzelius BA. A human syndrome caused by immotile cilia. Science 1976;193:317-9.
30. Bowers PN, Brueckner M, Yost HJ. The genetics of left-right development and heterotaxia. Semin Perinatol 1996;20:577-88.
31. Guichard C, Harricane MC, Lafitte JJ, Godard P, Zaegel M, Tack V, Lalau G, Bouvagnet P. Axonemal dynein intermediate-chain gene (DNAI 1) mutations result in situs inversus and primary ciliary dyskinesia (Kartagener syndrome). Am J Hum Genet 2001;68:1030-5.
32. Bartoloni L, Blouin JL, Maiti AK, Sainsbury A, Rossier C, Gehrig C, She JX, Marron MP, Lander ES, Meeks M, Chung E, Armengot M, Jorissen M, Scott HS, Delozier-Blanchet CD, Gardiner RM, Antonarakis SE. Axonemal beta heavy chain dynein DNAH9: cDNA sequence, genomic structure, and investigation of its role in primary ciliary dyskinesia. Genomics 2001;72:21-33.
33. Bartoloni L, Blouin JL, Pan J, Gehrig C, Maiti AK, Scamuffa N, Rossier C, Jorissen M, Armengot M, Meeks M, Mitchison HM, Chung EMK, Delozier-Blanchet CD, Craigen WJ, Antonarakis SE. Mutations in the DNAH 11 (axonemal heavy chain dynein type 11) gene cause one form of situs inversus totalis and most likely primary ciliary dykinesia. Appl Biolog Sciences 2002; 99:10282-6.
34. Narayan D, Krishnan SN, Upender M, Ravikumar TS, Mahoney MJ, Dolan Jr RF, Teebi AS, Haddad GG. Unusual inheritance of primary ciliary dyskinesia (Kartagener’s syndrome). J Med Genet 1994;31:493-6.
35. Afzelius BA. The immotile-cilia syndrome and other ciliary diseases. Int Rev Exp Pathol 1979;19:1-43.
36. Koh YY, Sun YH, Min YG, Chi JG, Kim CK. Chemotaxis of blood neutrophils from patients with primary ciliary dyskinesia. J Korean Med Sci 2003;18:36-41.
37. Greenstone M, Cole P. Primary ciliary dyskinesia. Arch Dis Child 1984;59:704-6.
38. Wodeehouse T, Kharitonov SA, Mackay IS, Barnes PJ, Wilson R, Cole PJ. Nasal nitric oxide measurements for the screening of primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J 2003;21: 43-7.
39. Grgić M, Prohić A, Malčić I, Goluža I. Kartagenerov sindrom u sestre i brata. Jug pedijat 1981;24:99-105.
40. Bašić Grbac M, Krstić Burić M, Zoričić-Letoja I. Primarni nedostatak mukocilijarnog transporta. Plućne bolesti 1990;42:80-4.
41. Gremmo ML, Guenza MC. Positive expiratory pressure in the physiotherapeutic management of primary ciliary dyskinesia in paediatric age. Monaldi Arch Chest Dis 1999;54:255-7.
42. Berge M, Brinkhorst G, Kroon AA, de Jongste JC. Dnase treatment in primary ciliary dyskinesia-assessment by nocturnal pulse oxymetry. Pediatr Pulmonol 1999;27:3-4.
43. Phillips GE, Thomas S, Heather S. Bush A. Airway response of children with primary ciliary dyskinesia to exercise and beta 2-agonist challenge. Eur Respir J 1998;11:1389-91.