Procijepljenost djece sa cističnom fibrozom

Infekcije dišnog puta i sprječavanje kolonizacije P. aeruginosa jedan je od temeljnih problema u liječenju plućne bolesti CF bolesnika. U tom smislu danas postoje mnoge terapijske strategije u koje svakako treba ubrojiti i mogućnost aktivne imunizacije protiv bakterijskih i virusnih infekcija. Prikazana je analiza procijepljenosti 30-ero djece sa CF-om, što čini oko 40% registrirane CF populacije u Hrvatskoj. Rezultati su pokazali dobru procijepljenost uz kašnjenje započinjanja obveznog nacionalnog programa cijepljenja. Od dodatnih mogućih cjepiva jedino je značajno zastupljeno cjepivo protiv H. influenzae. Iznesen je i kraći osvrt na pojedina cjepiva značajna za CF bolesnike u namjeri podizanja veće senzitivnosti za tu bolest u Hrvatskoj, u kojoj ukupni broj tih bolesnika vjerojatno ne pokazuje stvarnu učestalost bolesti već prije odnos prema CF-u. U cističnoj fibrozi (CF) pluća zauzimaju posebno mjesto, jer ona kod većine bolesnika sa CF-om određuju kvalitetu i dužinu trajanja života. Pluća su organ koji prije rođenja nije zahvaćen promjenama, ali koji ubrzo nakon rođenja postaje mjesto kronične infekcije i upale (1-3). Glavni cilj terapije u CF-u usmjeren je prvenstveno na pluća, a to znači odgoditi i umanjiti oštećenja i time pridonijeti na kvaliteti i trajanju životnog vijeka CF bolesnika.
Terapija CF-a danas još nije uzročna, odnosno ne liječi se primarni poremećaj, već se temelji na liječenju čitavog niza posljedica koje bolest ostavlja na raznim organskim sustavima. Danas je na raspolaganju veliki broj lijekova i postupaka koji, iako pridonose značajnom produženju i kvaliteti života, ipak ne rješavaju mnogobrojne probleme bolesnika sa CF-om (1-4). Među terapijskim mogućnostima svoje mjesto nalazi i imunoterapija. Primjena aktivne i pasivne imunizacije te primjena antiinflamatorne terapije i inhibitora proteinaza značajni su terapijski potencijal, koji je još u ispitivanju za bolesnike sa CF-om (1, 4). Bakterijske infekcije uzrokovane H. inflenzae i zlatnim stafilokokom te virusne infekcije, pogotovu one koje se javljaju tijekom zimskog razdoblja, "utiru" put infekciji s P. aeruginosom koja je odgovorna za podržavanje kronične upale bronha i vodeći je uzrok morbiteta i mortaliteta u CF bolesnika (5).
Čini se logičnim, s obzirom na infekcije koje prethode infekciji s P. aeruginosom, da bi dobro provedena aktivna imunizacija u CF morala utjecati na sprječavanje ili odgađanje primarne infekcije s P. aeruginosom, pa time i na pojavu kronične infekcije s P. aeruginosom i posljedice koje ona ostavlja na dišnom putu (4).
U razmatranju primjene cjepiva u CF treba lučiti ona koja su obuhvaćena obveznim nacionalnim programom i druga dostupna cjepiva koja su zanimljiva za oboljele od CF-a. Pozornost zaslužuju i cjepiva koja su u razvoju ili još nisu u upotrebi, a mogla bi imati značajnu ulogu u terapiji CF-a (6, 7).
U Hrvatskoj nacionalni program vakcinacije obuhvaća cjepiva protiv tuberkuloze (BCG), H. influenzae tipa b (Hib), difterije, tetanusa, pertusisa (DTP), poliomijelitisa, morbila, rubeole, zaušnjaka (MMR) i hepatitisa B (8). U cjepiva koja dolaze u obzir za primjenu u CF treba ubrojiti i cjepiva protiv virusa hepatitisa A, influence, virusa varičele-zoster i protiv pneumokoka. Za bolesnike sa CF-om posebno su značajna i cjepiva koja su još u fazi razvoja ili ispitivanja, a to su cjepiva protiv P. aeruginose, zlatnog stafilokoka, respiratornog sincicijskog virusa (RSV) i citalomegalovirusa (CMV) (6, 7). U posljednjih desetak godina povećao se broj i kakvoća cjepiva, mnoga su od njih danas uključena u nacionalne programe vakcinacije većine razvijenih zemalja u svijetu. Ipak, između pojedinih nacionalnih programa postoje razlike, kako u broju pojedinih cjepiva tako i u vremenu njihove primjene.
Očekivani učinak svakog cijepljenja je prevencija infekcije, što kod bolesnika sa CF-om može biti od vitalnog značenja. Usprkos tome, zasad nema čvrstog konsenzusa oko primjene pojedinih cjepiva u bolesnika sa CF-om, već postoje samo neformalne preporuke od strane Grupe za cjepiva unutar Europskog društva za cističnu fibrozu (6, 7). U Hrvatskoj se liječi samo oko 70-80 bolesnika sa CF-om, što je daleko ispod očekivanog broja na broj stanovnika (ovakav bi broj značio incidenciju veću od 1:56000). Unatoč tako malom broju, zanimao nas je profil procijepljenosti cjepivima obuhvaćenim nacionalnim programom i drugim dostupnim cjepivima. Analizom tog segmenta zdravstvene zaštite pruža se mogućnost boljeg uvida u položaj CF bolesnika u našoj sredini, a ujedno se potiče zanimanje i skreće pozornost medicinske i nemedicinske sredine na ovu bolest, probleme te perspektivu tih bolesnika.

ISPITANICI I METODE
Na uzorku od 30-ero bolesnika retrospektivno smo analizirali podatke o procijepljenosti prema nacionalnom programu cijepljenja te procijepljenost ostalim mogućim dostupnim cjepivima. Iako je riječ o relativno malom broju bolesnika sa CF-om, oni čine oko 40% CF bolesnika u čitavoj Hrvatskoj, pa takav uzorak može biti značajan za našu sredinu.
Promatrano po spolu, uzorak se sastojao od 12 dječaka i 18 djevojčica. Raspon dobi je bio od 6 mjeseci do 25 godina, s medijanom 6 godina. Većina bolesnika (njih 26-ero) su homozigoti za mutaciju ΔF508, četvero su heterozigoti ΔF508 uz nalaz po jedne mutacije K1303N i G542X, te dvije nepoznate mutacije. Analizirana su cjepiva obveznog nacionalnog programa u Hrvatskoj (cjepiva protiv tuberkuloze, Hib-a, difterije, tetanusa, pertusisa, poliomijelitisa, zaušnjaka, ospica, rubeole i hepatitisa B) i cjepiva koja nisu obuhvaćena tim programom, odnosno cjepiva protiv influence, varičele-zoster, hepatitisa A i pneumokoka.
Rezultati su prikazani u postotku procijepljenosti za pojedino cjepivo po nacionalnom programu, odnosno po ukupnom broju procijepljenjih bolesnika za ostala cjepiva izvan programa.
Analiziran je početak primarne vakcinacije u uzorku CF populacije u odnosu na kontrolni uzorak zdrave. Kontrolni uzorak sastojao se od 29-ero djece liječene u bolnici zbog drugog razloga (urinarne infekcije i akutnog proljeva). Dob djece bila je u rasponu od 6 mjeseci do 18 god. Po spolu zastupljenost je bila 14 dječaka i 15 djevojčica.
Također je analizirana, prema podatcima iz medicinske dokumentacije, učestalost respiratornih infekcija u CF bolesnika prije i nakon provedenog cijepljenja protiv influence, i to tako da su bolesnici kontrolirali sami sebe.

REZUTATI
U promatranom uzorku djece procijepljenost protiv tuberkuloze, tetanusa, difterije, pertusisa i poliomijelitisa bila je 100%, a protiv Hib-a bila je 40% (dvanaestero djece) (slika 1). Cjepivo pritiv Hib-a dostupno je na našem tržištu tek nekoliko posljednjih godina, a od 2002. je i dio obveznog nacionalnog programa cijepljenja. Procijepljenost protiv virusa hepatitisa B je samo 30% (devetero djece) (slika 1). Valja napomenuti da je cijepljenje protiv hepatitisa B obuhvaćeno obveznim nacionalnim programom od 1998. god. i da počinje u VI. razredu osnovne škole, sa 12 godina. Početak nacionalnog programa cijepljenja kod djece sa CF-om počeo je u prosjeku sa 7 mj. života. Prema anamnestičkim podatcima i uvidom u medicinsku dokumentaciju utvrđeno je da je program primarne vakcinacije u kontrolnoj skupini započeo u prosjeku sa 4 mj. životne dobi, tj. 3 mj. ranije nego u djece sa CF-om. U rezultatima što se odnose na cjepiva koja nisu obuhvaćena nacionalnim programom (slika 2) zastupljenošću se ističe cijepljenje protiv virusa influence. Procijepljenost je varirala nekoliko posljednjih godina (50-86%, 15-26 djece), a 2 posljednje godine ustalila se na 70% procijepljene djece (ukupno 21 dijete).
Treba istaknuti da je u navedenoj skupini djece učestalost respiratornih infekcija u jesensko-zimskom razdoblju, prema podatcima iz njihove medicinske dokumentacije, nakon cijepljenja protiv virusa influence smanjena za 25%. Ukupan broj naših bolesnika u uzorku je malen da bi bio statistički mjerodavan, no ovo je zapažanje sukladno s navodima u literaturi (6). Što se tiče procijepljenosti bolesnika s drugim dostupnim cjepivima, samo je jedno dijete cijepljeno protiv pneumokoka, jedno protiv virusa varičela-zoster, a petero je cijepljeno protiv hepatitisa A (slika 2).

RASPRAVA
Važnost cijepljenja za bolesnike sa CFom jest u prevenciji infekcija, a time i upale dišnog puta, čime se sprječava i odgađa oštećenje dišnog puta i propadanje plućne funkcije. Izvan dišnog puta značenje cijepljenja se može očekivati u prevenciji infekcija virusom hepatitisa A i B koji pogoršavaju tijek jetrene bolesti, a mogu biti i fatalni za CF bolesnike (6, 7). Nacionalnim programom cijepljenja može se prevenirati dio infekcija od većeg značenja u CF-u, a dio se može prevenirati provođenjem dodatnog cijepljenja protiv infekcija koje mogu utjecati na tijek bolesti, a nisu obuhvaćene nacionalnim programom. U populaciji promatrane djece obvezan nacionalni program cijepljenja je proveden u cijelosti. Procijepljenost protiv Hib-a bila je 40%, što je zapravo visok postotak ako se zna da je cjepivo protiv Hib-a dio obveznog programa tek od 2002. god. To upućuje na činjenicu da su se djeca počela cijepiti i prije uključenja cjepiva u obvezni nacionalni program. Važnost dobre procijepljenosti protiv Hib-a je u tome što štiti prvenstveno od invanzivnih oblika bolesti, meningitisa i upale pluća (9). Treba podsjetiti da cjepivo ne pruža zaštitu protiv drugih sojeva H.influenzae.

Početak provođenja nacionalnog programa (osim BCG-a) uglavnom kasni u populaciji oboljelih od CF-a u odnosu na uobičajeni kalendar cijepljenja i kontrolnu skupinu djece. Slabije dobivanje na tjelesnoj masi, pojava proljevastih stolica i prisutnost respiratornih simptoma vjerojatno su povezani s kašnjenjem početka cijepljenja. Unutar nacionalnog programa posebno se može očekivati korist za CF bolesnike od cjepiva protiv B. pertussisa, morbila i virusa hepatitisa B, pa ćemo se na njih ukratko osvrnuti.

Bordetella pertussis
B. pertussis može uzrokovati bolest u svakoj dobi. U dojenčadi i male djece infekcije su posebno teške, a u prvim mjesecima života mortalitet je i najveći. Te činjenice skreću pozornost na potencijalnu opasnost od kašnjenja s programom vakcinacije, pogotovu kod djece s kroničnom plućnom bolesti. U tom smislu treba uvijek odvagnuti korist i štetnost navodnog "opreza", kao i mnogobrojnih kontraindikacija koje to često i nisu (10). Važan je epidemiološki podatak da su infekcije uzrokovane B. pertussisom u porastu kod adolescenata i u odrasloj dobi, i to iz dva razloga. Prvo, povećana je mogućnost prijenosa bolesti na malu djecu. Drugo, postavlja se pitanje potrebe za docjepljivanjem, odnosno za tzv. "booster" dozom tijekom kasnijeg života u potencijalno ugroženim skupinama u koje treba ubrojiti i bolesnike sa CF-om (6, 7).
Morbilli
Zapažanja o mogućim komplikacijama uzrokovanih infekcijom B. pertussisom u ranoj dječjoj, te kasnije u adolescentnoj i odrasloj dobi ista su i za infekcije uzrokovane morbilima. Odnosno, ponovo treba istaknuti važnost cijepljenja ugroženih skupina protiv morbila, ne samo u dječjoj dobi nego i docjepljivanja kasnije tijekom života (6, 7). Zasad nema jedinstvenih važećih uputa koje bi regulirale navedenu problematiku, iako postoje nastojanja da se ona uspostave (7).
Hepatitis B
U Europi nema jedinstvenog programa vakcinacije protiv hepatitisa B, a u hrvatskom obveznom programu cijepljenje protiv virusa hepatitisa B započinje u VI. razredu osnovne škole.
Načelno bi djecu sa CF-om trebalo cijepiti protiv virusa hepatitisa B što ranije, najbolje odmah nakon utvrđivanja dijagnoze. Razlog tome je što u CF-u postoji vjerojatnost razvoja kronične jetrene bolesti i povećana vjerojatnost za razvoj teškog pa i fatalnog hepatitisa u tih bolesnika (6, 7, 11).
U promatranom uzorku 30% (9-ero djece) naših bolesnika cijepljeno je protiv hepatitisa B. Od toga su sva djeca cijepljena prije 12. godine, tj. prije obveznog cijepljenja u VI. razredu osnovne škole, što je dobro i u skladu s neformalnim preporukama o cijepljenju CF bolesnika (6, 7).
Od cjepiva koja nisu obuhvaćena programom obvezne vakcinacije, a dolaze u obzir kod bolesnika sa CF-om, treba se osvrnuti na cjepivo protiv virusa hepatitisa A, influence, virusa varičela-zoster i pneumokoka (6, 7).
Virus hepatitisa A
Preporuke koje se odnose na cjepivo protiv hepatitisa B vrijede i za cjepivo protiv virusa hepatitisa A. Naime, u bolesnika sa CF-om kod infekcije virusom hepatitisa A također je povećana vjerojatnost razvoja teškog i fatalnog hepatitisa. Stoga se preporuča što ranije cijepiti, najbolje nakon utvrđivanja dijagnoze (6, 7, 11). U promatranom uzorku djece samo ih je troje (10%) cijepljeno protiv virusa hepatitisa A, što se doima premalo uzevši u obzir ranije navedeno.
Influenca
U inače zdrave dojenčadi virus influence može uzrokovati teška klinička stanja slična septičnom šoku, a može uzrokovati i napadaje krupa ili upalu pluća. Takvi oblici infekcija posebno su opasni i teški za bolesnike sa CF-om, pa ne čudi preporuka da se takvi bolesnici svake jeseni redovito cijepe protiv influence. Savjetuje se cijepiti djecu od 6 mj. života nadalje. Zbog slabijeg imunog odgovora potrebno je malu djecu, tj. onu do 6. godine života, cijepiti u dva navrata s polovičnom dozom, u razmaku od 4 tjedna. Nakon te dobi može se cijepiti s jednom dozom kao i odrasle osobe (12). U našem uzorku bolesnika cijepljenje protiv virusa influence u početku je oscilirao u broju kao i redovitosti vakcinacije. Posljednje dvije godine cijepljenje se redovito provodi, pa je procijepljenost dobra. Za očekivati je da će uskoro svi bolesnici biti obuhvaćeni redovitim cijepljenjem svake jeseni.
Prema podatcima iz medicinske dokumentacije u procijepljene je djece broj respiratornih infekcija u jesensko-zimskom razdoblju smanjen za jednu četvrtinu. To je zapažanje sukladno zapažanjima u literaturi (6), iako je ukupan broj bolesnika u našem uzorku malen da bi bio statistički mjerodavan. O primjeni kemoprofilakse protiv infekcije virusom influence u ranoj životnoj dobi nema izričitih preporuka koje bi se odnosile na bolesnike sa CF-om u odnosu na zdravu populaciju.
Amantadin i rimantadin, koji su odobreni i djelotvorni za influencu A, ne preporučuju se za djecu mlađu od 12 mjeseci, a zapažena pojava rezistencije može bito odgovorna za dio neuspjeha profilakse. Inhibitori neuraminidaze su nova skupina lijekova koji su djelotvorni protiv virusa influence A i B, a odobreni su tek za djecu stariju od 12 godina i odrasle (6, 7, 12).
Virus varičela-zoster
Infekcija virusom varičela-zoster javlja se širom svijeta i manje ili više većina ljudi tijekom života dođe s njim u kontakt. U zdravog čovjeka doživotno perzistiraju IgG antitijela (primarno klase IgG1), a stanično posredovani imunosni odgovor razvija se danima nakon kontakta s virusom i ostaje pozitivan tijekom mnogo godina. Slabljenjem stanično posredovane imunosti (obično nakon 50. godine života) koincidira pojava javljanja zostera. Bolesnici s limfopenijom ili slabom staničnom posredovanom imunošću imaju zato povećan rizik za teži, pa i fatalni oblik infekcije.
Iako se u češće komplikacije ubrajaju akutne bakterijske infekcije kože, potkožnog tkiva i nekrotizirajuće upale fascija te neurološke komplikacije, treba voditi računa i o primarnoj upali pluća, koja je u zdrave djece rijetka. Ipak, činjenica je da varičela može uzrokovati kod manjeg postotka zdravih odraslih osoba radiološke promjene u smislu pneumonitisa praćenih kašljem, otežanim disanjem i hemoptizom. U svjetlu te spoznaje treba očekivati potencijalno teže komplikacije u svih bolesnika s kroničnom plućnom bolešću, pa tako i sa CF-om.
U smislu prevencije komplikacija danas postoji dostupno cjepivo. U djece od 12 mj. do 13 god. dostatna je jednokratna vakcinacija, a kod starije djece i odraslih koji nisu preboljeli varičele daje se cjepivo u dvije doze u razmaku 4-8 tjedana. O primjeni cjepiva protiv virusa varičele kod CF bolesnika nema posebnih uputa, ali zbog mogućih komplikacija sa strane dišnog puta ono dolazi potencijalno u obzir. Prevenciju infekcije moguće je provesti primjenom varičela-zoster humanog imunoglobulina. Da bi ova terapija bila djelotvorna, mora se primijeniti unutar 96 sati nakon ekspozicije, tj. prije primarne viremije. Učinak je kratkotrajan, pa ponovna ekspozicija 3 tj. i više nakon davanja imunoglobulina zahtijeva ponavljanje terapije (13, 14, 15, 16). U promatranom uzorku djece samo je jedno dijete primilo cjepivo protiv infekcije varičelom-zoster, a 5-ero je djece preboljelo vodene kozice, i to nakon utvrđene dijagnoze CF-a. U naših bolesnika nije opažen osobito težak tijek infekcije varičela, čime međutim nisu isključene posljedice u plućima.
Pneumokok
Pneumokok je glavni uzročnik infekcija gornjeg dišnog puta i za život opasnih invazivnih infekcija u djece, adolescenata i odraslih, pa je stoga uzrokom visokog morbiditeta i mortaliteta širom svijeta. Osim navedenog, pneumokok danas pokazuje značajan porast rezistencije na penicilin, a često i na druge antibiotike. Zbog toga je liječenje mnogih pneumokoknih infekcija znatno otežano. Razvoj pneumokokne vakcine potakla je pretpostavka da bi prevencija infekcija uzrokovanih serotipovima pneumokoka udruženih sa višestrukom rezistencijom na antibiotike mogla biti na taj način značajno smanjena. Pneumokokna vakcina, pogotovu konjugirana, koja se zbog jače imunogenosti može primijeniti u rizičnim skupinama rane dječje dobi, rezultirala je manjom incidencijom infekcija uzrokovanih sojevima obuhvaćenih cjepivom, a to su po pravilu sojevi visoke invazivnosti i s višestrukom rezistencijom na antibiotike. Ipak, tu treba istaknuti problem razlika u sojevima ovisno o životnoj dobi, geografskoj sredini te o promjenama sojeva tijekom vremena.
U razmatranju problema kolonizacije dišnog puta pneumokokom zapažena je pojava "zamjene" sojeva. Naime, u cijepljenoj je populaciji smanjena kolonizacija sojevima pneumokoka obuhvaćenih cjepivom, uz pojavu kolonizacije drugim sojevima koji su manje invazivni i rezistentni na antibiotike (17).
Zbog kronične plućne i potencijalne kronične jetrene bolesti cijepljenje protiv pneumokoka u skupini bolesnika sa CF-om može biti od koristi (6, 17, 18, 19), a u tom smislu postoje i relevantne preporuke (20).
U našem uzorku CF bolesnika samo je jedan bolesnik, i to u školskoj dobi, cijepljen polisaharidnom pneumokoknom vakcinom. Na kraju bi trebalo kazati nešto i o cjepivima koja su još u fazi ispitivanja i razvoja, ali i od posebnog interesa za bolesnike sa CF-om. To su cjepiva protiv P. aeruginose, zlatnog stafilokoka, respiratornog sincicijalanog virusa i citomegalovirusa.
Pseudomonas aeruginosa
Kliničko je zapažanje da primjena antibiotika u liječenju CF bolesnika ne dovodi do trajne eradikacije P. aeruginose u dišnom putu, pogotovu kad je bakterija kronično kolonizirala donji dišni put. Ta konstatacija ima još veću težinu ako se zna da su plućne infekcije uzrokovane P. aeruginosom vodeći uzrok morbiditeta i mortaliteta u CF bolesnika (1-4, 21). Spoznaja da su kronična infekcija P. aeruginosom i upala dišnog puta usko povezane, potakla je razvoj raznih imunoloških strategija u liječenju bolesnika sa CF-om (6, 23). Budući da je infekcija dišnog puta s P. aeruginosom u CF-u prisutna vrlo rano, logično je da i potencijalno djelotvornu terapiju treba rano primijeniti (24). Jedna od mogućih strategija u cilju prevencije infekcije P. aeruginosom, a time i očuvanja plućne funkcije u CF bolesnika, jest primjena aktivne imunizacije protiv P. aeruginose (6, 25). Zamisao o cjepivu nije nova. Prvi radovi na tu temu javljaju se potkraj 70-tih godina prošlog stoljeća i neprestano su prisutni u medicinskoj literaturi do današnjih dana. Rezultati postignuti primjenom raznih cjepiva protiv P. aeruginose donedavno su bili skromni. Ispitivane vakcine pokazale su dobru imunogenost, no nedostatnu učinkovitost u smislu zaštite od infekcije (26, 27). Nakon razdoblja istraživanja i opservacija, kao najpogodnije komponente za izazivanje protektivnog odgovora izdvojili su se lipopolisaharidna komponenta P. aeruginose i ekstracelularni antigen, eksotoksin A. Pokazalo se da visoki titar navedenih antitijela najbolje korelira s dužinom preživljavanja CF bolesnika. Udruživanje 0-polisaharida najčešćih serotipova P. aeruginose s detoksiciranim toksinom A rezultirao je sintezom oktavalentne 0-polisaharid-toksin A konjugirane vakcine. Ona se pokazala sigurnom i učinkovitom u primjeni kod zdravih pojedinaca, nakon čega se krenulo u ispitivanja kod CF bolesnika. Rezultati ispitivanja nakon četiri godine praćenja bolesnika koji nisu bili kolonizirani s P. aeruginosom govore o značajno manjoj incidenciji kolonizacije P. aeruginose i manjem broju infekcija među procijepljenim u odnosu na neprocijepljene bolesnike (28-31). Potkraj 2001. god., u statusu «orphan drug» proizvoda, u Europi je registrirana osmovalentna konjugirana vakcina, Aerugen (Berna Biotech Ltd). Odabrani serotipovi koji su obuhvaćeni vakcinom odgovorni su za više od 95% infekcija uzrokovanih P. aeruginosom. U tijeku je trenutno III. faza kliničkog ispitivanja primjene Aerugena, koja se provodi u 46 centara za CF, u četiri europske zemlje: Švicarskoj, Njemačkoj, Francuskoj i Italiji (32). Sadašnje spoznaje temeljene na 10-godišnjoj opservaciji ističu sigurnost i učinkovitost vakcine u smislu poticanja visokog titra antitijela i manje učestalosti infekcija u cijepljenih bolesnika. Time se djeluje pozitivno na poboljšanje općeg stanja bolesnika, prvenstveno zbog utjecaja na plućnu funkciju i stanje uhranjenosti, a ističe se i značajan povoljan ekonomski učinak na konačnu cijenu liječenja. Iz današnje perspektive čini se da će Aerugen značiti značajan napredak u terapijskim mogućnostima za bolesnike sa CF-om.
Respiratorni sincicijski virus (RSV)
Povećano zanimanje za cjepivo protiv RSV-a, ali isto tako i protiv drugih virusa (npr. već spomenutog virusa influence), proizlazi iz hipoteze da virusna infekcija stvara promjene na epitelnim stanicama dišnog puta, koje olakšavaju njegovu kolonizaciju bakterijama. Drži se da tijekom takvih infekcija dolazi do povećane ekspresije adhezivne intracelularne molekule-1 (ICAM-1) i uslijed toga povećane adhezije polimorfonukleara na epitelne stanice dišnog puta, što dovodi do citotoksičnog oštećenja (12, 33). Iako ubikvitaran patogen, RSV uzrokuje infekcije u svim dobnim skupinama. U odraslih se infekcija uglavnom manifestira prehladom. U dojenčadi i djece mlađe od 2 godine infekcija se obično širi od gornjeg na donji dišni put s kliničkom slikom bronhiolitisa i/ili pojavom bronhopneumonije, odnosno pneumonije. U neke djece infekcija može biti izrazito teška, pa i fatalna. Visokorizičnu skupinu čine djeca s kongenitalnim cijanotičnim srčanim bolestima i bronhopulmonalanom displazijom. Povećan rizik za teže oblike bolesti imaju i djeca sa cističnom fibrozom, nedonoščad, djeca s imunodeficijencijama i neuromuskularnim bolestima. Važnost infekcije RSV-a je i u zapažanju da odmah, ali i mnogo godina nakon teže infekcije RSV-om ostaju abnormalnosti dišnog puta, koje se očituju sklonošću reinfekcijama donjeg dišnog puta i njegovom hiperreaktivnošću te respiratornom insuficijencijom (12).
Jedini specifični lijek za infekciju RSV-om je ribavirin, i to s relativno slabim odnosom «cijene i koristi». Kontinuirana inhalacijska terapija ribavirinom pokazala se umjereno učinkovitom u kontroli simptoma bolesti, a ima i studija koje nisu našle razliku između primjene ribavirina i placeba (12, 34). U cilju prevencije infekcije RSV-om na raspolaganju su dvije mogućnosti: primjena pročišćenog RSV-hiperimunog humanog gama-globulina i palivizumaba, tj. RSV-humaniziranih IgG1 monoklonalnih antitijela. Obje su se mogućnosti pokazale djelotvorne i sigurne, ali im je zbog skupoće primjena ograničena na visokorizičnu populaciju. Nedostatak te terapije je što se mora davati jedan put na mjesec tijekom cijele sezone RSV-a. U slučaju primjene RSV-hiperimunog humanog gama-globulina terapija je intravenska, što u prematurne visokorizične populacije nije lako i jednostavno (12, 35). Dostupno cjepivo protiv RSV-a zasad ne postoji. Teškoće oko razvoja cjepiva treba tražiti u osobitosti imunološkog odgovora koji, čini se, nije potpun, te se reinfekcije RSV-a javljaju tijekom cijelog života. Infekcije gornjeg dišnog puta povezane su s lokalnom imunošću posredovanom sekretornim IgA antitijelima, koja ima prolazni karakter. Dugotrajnija otpornost na infekciju donjeg dišnog puta s povišenim titrom serumskih antitijela javlja se tek nakon više reinfekcija. Povoljan učinak palivizumaba i RSV-hiperimunog gama-globulina može se tumačiti na taj način (12, 35). Značenje celularne imunosti u infekciji RSV-a isto je važno i osjetljivo. Čini se da kao rezultat infekcije RSV-a može nastati neravnoteža između subpopulacija pomoćničkih stanica (CD4): Th1 i Th2. Nastala neravnoteža ogleda se u neravnoteži njihovih bioloških produkata, citokina, što može potaknuti daljnja oštećenja stanica dišnog puta i pogoršati tijek plućne bolesti (36, 37). Udruženost infekcije RSV-a i povećane reaktivnosti dišnog puta također čini dio kliničkog odgovora bolesnika na infekciju i danas je predmet mnogih istraživanja. Pronalazak djelotvornog cjepiva protiv RSV-a nedvojbeno će značiti značajan doprinos u liječenju ugrožene populacije bolesnika u koje se svakako ubrajaju i bolesnici sa CF-om (6, 12, 33).
Zlatni stafilokok
Među uzročnicima infekcija dišnog puta u CF-u zlatni stafilokok zauzima značajno mjesto, te bi zato za bolesnike sa CF-om bio zanimljiv razvoj cjepiva u smislu prevencije infekcija i očuvanja plućne funkcije. Postoje obećavajući rezultati primjene pročišćenih polisaharidnih antigena na životinjskim modelima u smislu prevencije infekcija zlatnim stafilokokom. Na temelju tih istraživanja osmišljena je bivalentna (S.aureus tip 5 i 8) konjugirana vakcina ("StaphVax" Nabi Biopharmaceuticals). Međutim, navedeno se cjepivo tijekom ispitivanja kod bolesnika na hemodijalizi pokazalo neprikladno za duže održavanje imunosti. Tako zasad nema prikladnog i dostupnog cjepiva za primjenu kod ljudi, a njegov bi razvoj zacijelo pridonio prevenciji infekcija uzrokovanih zlatnim stafilokokom kod bolesnika CF (38-40).
Citomegalovirus (CMV)
Zasad nema dostupnog cjepiva protiv CMV-a. Infekcija CMV-om je svakako poseban problem kod transplantacije organa, a procjena statusa bolesnika na infekciju CMV-om je važna zbog prevencije neželjenih rizika. Kako su bolesnici sa CF-om kandidati za transplantaciju pluća i jetre, problem infekcije CMV-om vezan je i za njihovu skrb (41).

ZAKLJUČAK
Kod djece sa CF-om program obveznog cijepljenja u Hrvatskoj je relativno dobro proveden. Može se istaknuti da je u toj skupini djece zaštita nekim cjepivima (npr. Hib i hepatitis B) provedena i ranije nego što je to bila zakonska obveza, što je za tu skupinu bolesnika kao potencijalno ugroženu populaciju dobro. U odnosu na kontrolnu skupinu zdrave djece, procijepljenost bolesnika sa CF-om ima odgođeni početak što znači određeni nedostatak. Razloge za kasniji početak cijepljenja treba tražiti u prisutnosti znakova respiratorne infekcije, u nenapredovanju i gastrointestinalnim tegobama, iako to samo po sebi ne bi trebalo biti razlogom za odgađanje početka vakcinacije. Cijepljenje protiv influence je u promatranom uzorku dobro zastupljeno i za očekivati je da će se takav trend zadržati, pa i poboljšati. Ta su očekivanja i u skladu s općim preporukama za bolesnike s kroničnim plućnim bolestima koje se ubrajaju i bolesnici sa CF-om (6).
Ostala cjepiva od interesa za CF bolesnike relativno su slabo zastupljena. Ta činjenica ne čudi, jer nigdje nema usuglašenog konsenzusa o cijepljenju bolesnika sa CF-om, već postoje samo neformalne preporuke i pojedinačna zapažanja. Preporuke se prvenstveno pozivaju na moguću korist cijepljena bolesnika sa CF-om zbog okolnosti kronične plućne i jetrene bolesti (6, 7, 11, 19, 20). Na iznesenom uzorku CF bolesnika zapazili smo da ih je petoro preboljelo vodene kozice bez komplikacija, iako se CF bolesnici kao skupina ubrajaju među bolesnike s povećanim rizikom za plućne komplikacije. Držimo da navedena zapažanja o procijepljenosti bolesnika sa CF-om pridonose spoznajama o mogućim preventivnim i terapijskim postupcima te da se ujedno podiže svijest medicinske i druge javnosti za tu skupinu bolesnika i njihove probleme. Ta skupina bolesnika je premalo prepoznata u našoj sredini, pa je na nju potrebno upozoravati na svaki način, pa i ovakvim osvrtima u domaćoj stručnoj literaturi. Smisao tih nastojanja je da CF bolesnici budu što ranije prepoznati i uključeni u liječenje, kako bi kvaliteta i trajanje njihova života doseglo razinu koju susrećemo u razvijenom svijetu.

LITERATURA

1. Davis PB, Drumm M, Konstan MW. Cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1229-56.
2. Ratjen F, Doring G. Cystic fibrosis. Lancet 2003;361:681-9.
3. Koch C, Hoby N. Pathogenesis of cystic fibrosis. Lancet 1993;341:1065-9.
4. Saiman L, Siegel J. The Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference on Infection Control Participants. Infection Control Recommendations for Patients with Cystic Fibrosis: Microbiology, Important Patogens and Infection Control Practices to Prevent Patient-to- Patient Transmission. Infec Control Hosp Epidemiol 2003;24:6-51
5. Johansen HK, Hoiby N. Seasonal onset of initial colonistion and chronic infection with Pseudomonas aeruginosa in patients with cystic fibrosis in Denmark. Thorax 1992;47:109-11.
6. Doring G, Bellon G, Knight R. Immunologycal strategies for therapy and prevention. In: Hodson ME, Geddes MD. (eds). Cystic fibrosis. London, Arnold 2000;124-7.
7. Malfroot A, Adam G, Ciofu O, Dab I, Doring G, Knoop C, Lang A, Van Damme P. ECFS Vaccination group. Anti-viral and vaccination strategies. Journal of Cystic Fibrosis 2002;1:S31.
8. Republika Hrvatska Ministarstvo zdravstva. Program obveznog cijepljenja protiv difterije, tetanusa, hripavca, dječje paralize, ospica, zaušnjaka, rubeole, tuberkuloze, hepatitisa B i bolesti izazvane Hemophilus infl. tipa b u 2003. godini. Zagreb 2002.
9. Rosenstein NE Perkins, BA. Update on Haemophilus influenzae serotype b and Meningococcal vaccines. Ped Clin N Am 2000;47:337-52.
10. Decker MD, Edwards KM. Pertussis vaccines. Ped Clin N Am 2000;47:309-36.
11. Malay S, Tizer K, Lutwick LI. Current update of pediatric hepatitis vaccine use. Ped Clin N Am 2000;47:395-406.
12. Malhotra A, Krilov LR. Influeza and respiration syncytial virus: update on infection, menagment and prevention. Ped Clin N Am 2000;47:353-72.
13. Chartrand SA. Varicella vaccine. Ped Clin N Am 2000;47:373-94.
14. American Academy of Pediatrics, Committee in Infectious Diseases: Varicella Vaccine Update. Pediatrics 2000;105:136. 15. Zerboni L, Nader S, Aoki K. Analysis of the persistence of humoral and cellular immunity in children and adults immunized with varicella vaccine. J Infect Dis 1998;177:1710.
16. Takahachi M. Vaccine development. Infect Dis Clin North Am 1996;10:469.
17. Rubin LG. Pneumococcal vaccine. Ped Clin North Am 2000;47:269-85.
18. Centres for disease Control and Prevention: Prevention of pneumococcal disease: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 46(RR-8):1,1997
19. Lahiri T, Waltz DA. Preimmunization anti-pneumococcal antibody levels are protective in a majority of patients with cystic fobrosis. Pediatrics 2001;108:1-5.
20. Americen Academy of Pediatrics. Pneumocaccal infection. In: Pickering LK, ed. 2000 Red book: Report of the Comittee in Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics 2000;452:458-9.
21. West SEH, Zeng L, Lee BL, Kosorok MR. Respiratory infections with Pseudomonas aeruginosa in children with cystic fibrosis. JAMA 2002;287:2958-67.
22. Lang AB. Ps. aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis. J Pediatrics 1996;129:619-20.
23. Chmile JF, Berger M, Konstan MW. The role of inflammation in the pathophysiology of CF lung disease. Clin Rev Allergy Immunol 2002;23:5-27.
24. Nixon GM, Armstrong DS, Carzino R, Carlin BJ. Early airway infection, inflammation and lung function in cystic fibrosis. Arch Dis Child 2002;87:306-11.
25. Harris AC, Torres-Viera L, Venkataraman P, De