Ključne riječi: CISTIČNA FIBROZA - dijagnostika; POSTUPNICI Uvodne napomene
Cistična fibroza (CF) najčešća je nasljedna smrtonosna bolest u bijelaca, s prosječnom incidencijom 1: 2.500 – 3.500 stanovnika, i incidencijom heterozigota – nosilaca bolesnog gena oko 1:25. Bolest uzrokuje mutacija gena na dugom kraku 7. kromosoma koji kodira tzv. protein CFTR (prema engl. cystic fibrosis transmembrane regulator), odnosno transmembranski regulator provodljivosti za ione klora. Poznato je oko 1000 mutacija, premda je većina od njih sporadična. Naj- češća mutacija u općoj populaciji oboljelih od CF-a, pa i u nas, jest _F508, zastupljena u 60-70% oboljelih. Iako je bolest neizlječiva, napretkom terapijskih i potpornih mogućnosti znatno je produžen životni vijek bolesnika: smatra se da će medijan preživljenja u bolesnika rođenih potkraj XX. stoljeća biti >40 godina. Već je danas gotovo 50% bolesnika u nekim zemljama zapadne Europe i Amerike u odrasloj dobi (1, 2).
Zašto je važno uskladiti dijagnostički postupak za cističnu fibrozu?
1. Zato što epidemiološki podatci iz Hrvatske upućuju na to da se bolest prepoznaje 10 i više puta rjeđe nego što je očekivana incidencija.
2. Zato što je važno bolest otkriti što ranije, jer su tad izgledi bolesnika u smislu kvalitete i trajanja života bolji (3-5).
3. Zato što danas znamo da postoje i atipični i blagi oblici bolesti koji isto zahtijevaju liječenje (6-8).
4. Zbog ekonomskih razlogabr kriteriji="" za="" dijagozu="" cf="" –="" a Dijagnoza CF-a je u prvom redu klinič ka (9). Prema navedenim opće prihvać enim dokumentima (1, 9-12) dijagnoza CF-a se zasniva na kombinaciji kriterija navedenih u tablici 1 (barem jedna točka iz svakog stupca, A + B).
Uz tablicu 1 valja istaći sljedeće:
a) Važno je prepoznati karakteristični fenotip (kliničku sliku), te u tom slu- čaju učiniti laboratorijske pretrage
b) I u odsutnosti kliničke slike treba učiniti laboratorijske pretrage u braće i sestara oboljelih, jer je rizik za njih 1:4. Polubraća također zasluž uju laboratorijsko ispitivanje, jer je i u njih rizik za CF povećan (oko 1:100-300; ovisno o stvarnoj incidenciji bolesti u populaciji)
c) Najčešće upotrebljavan, vrlo koristan i pouzdan test za dokazivanje CF-a je određivanje koncentracije Cl-a u znoju. Većina, tj. između 99,0 i 99,9% bolesnika ima povi- šenu koncentraciju Cl-a u znoju (tablica 2). U preostalih, manje od 1% bolesnika s graničnom ili urednom koncentracijom Cl-a u znoju dijagnoza se potvrđuje identifikacijom genske mutacije ili mjerenjem razlike potencijala u sluznici nosa. U znoju se još može mjeriti koncentracija Na i osmolarnost. "Zlatni standard" za mjerenje koncentracije Cl-a u znoju je pilokarpinski test (iontoforeza), premda ima i drugih metoda (1, 11).
Nužno je skupiti dovoljnu količinu znoja (barem 75 mg, optimalno >100 mg) da bi test bio pouzdan; to je i osnovni razlog zbog kojeg je njegova vrijednost u novorođenčadi nepouzdana.
Povišeni Cl u znoju nisu patognomonič ni za cističnu fibrozu, ali je ova bolest najčešći uzrok njihovom povišenju.
d) Za utvrđivanje dijagnoze CF-a nije nužno identificirati genetsku mutaciju (1, 7, 12); odnosno ima bolesnika kod kojih je otkrivena samo jedna mutacija, a druga je nepoznata, i, rijetko, bolesnika koji imaju dvije nepoznate (dosad neotkrivene) mutacije. Međutim, u svakog bolesnika u kojeg se utvrdi dijagnoza CF-a treba učiniti i gensku analizu (1, 13).
To je važno za potrebe genetskog savjetovanja i zbog drugih potencijalno bolesnih članova obitelji. U obitelji s prepoznatim bolesnikom od CF-a u idućim trudnoćama predlaž e se prenatalna dijagnostika, koja podrazumijeva gensku analizu plodne vode ili uzorka resica posteljice.
e) Novorođenački skrining u Hrvatskoj se ne provodi, kao i u mnogim drugim europskim zemljama. Metode se usavršavaju; zasad je broj lažno pozitivnih testova relativno velik, i sumnju na CF (na temelju skrining testa) treba uvijek potvrditi i drugom laboratorijskom dijagnostikom (Cl u znoju, analiza DNA). Skrining se zasniva na mjerenju koncentracije imunreaktivnog tripsinogena (IRT) u krvi (kapilarna krv na filter papiru) između 1.-5. dana života. Jedan od načina je modifikacija testa "u dva koraka", koji kombinira mjerenje IRT-a i analizu DNA (1, 11).
f) Danas (nakon prihvaćanja konsenzusa) opisuje se i nova dijagnostič ka metoda: tzv. Intestinal Current Measurement ili ICM, što bi se moglo prevesti kao mjerenje razlike potencijala u uzorku rektalne sluznice. Zapravo se uz dodatak različitih promotora/inhibtora transporta u mediju mjeri protok Cl iona kroz crijevnu sluznicu.

Nije u rutinskoj primjeni, a primjenjuje se se kao komplementarna metoda u rijetkim slučajevima atipične prezentacije i nedovoljno jasne kombinacije kliničke slike i ostalih laboratorijskih nalaza (1, 2, 14).
Klasična klinička slika CF-a obuhvaća 4 osnovne prezentacije (pojedinačno ili u kombinaciji): kroničnu plućnu bolest, gastrointestinalne simptome, sindrome gubitka soli i mušku neplodnost (1, 11). Detalji (pojedine kliničke manifestacije u sklopu tzv. klasične slike) sažeti su u tablici
3. U potpuno razvijenoj kliničkoj slici riječ je o neishranjenom djetetu s ponavljajuć im infekcijama gornjeg i donjeg dišnog sustava, te sa simptomima maldigestije i malapsorpcije. Moguća je, me đutim, pojava izoliranih simptoma navedenih u tablici 3, a bilo koji od navedenih simptoma opravdava sumnju na dijagnozu CF-a (13, 15).
Procjena statusa dišnih organa u CF - u
Plućna bolest ograničavajući je čimbenik i konačna odrednica prognoze većine bolesnika sa CF-om. Pluća, za razliku od ostalih organskih sustava, nisu zahvaćena bolešću in utero, no brzo nakon rođenja počinju patološka zbivanja i u plućima (16). Riječ je o kombinaciji stalne inflamacije (upale) s povremenom infekcijom, koja u većine bolesnika prelazi u trajnu kolonizaciju određenim patogenima (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus. aureus, B. cepacea, Hemophilus infl.) (17-19). Evaluacija plućne bolesti usmjerena je u tri osnovna pravca (1, 11) (tablica 4).
Procjena gastrointestinalne bolesti i uhranjenosti u CF-u
Zahvaćenost probavnog sustava bolešću procjenjuje se na temelju funkcije gušterač e, stanja hepatobilijarnog sustava i uhranjenosti bolesnika (1, 2, 20-22) (tablica 5). 1. Procjena funkcije gušterače. Oko 90% bolesnika ima steatoreju zbog nedostatka enzima gušterače. Dovoljno je samo 2% normalne egzokrine funkcije da se kontrolira digestija masti i bjelančevina (20). Neki bolesnici u početku imaju dovoljnu ostatnu funkciju egozkrinog pankreasa (obično dojenčad i mala djeca), a s vremenom postanu insuficijentni. Zbog toga je potrebno inicijalno i potom redovito (jedan put na godinu) provjeriti stanje, odnosno ocijeniti stupanj malapsorpcije masti (detalji u tablici 5) i shodno tome odrediti terapiju enzimima (23).

2. Procjena hepatobilijarnog sustava. Iako se CF već u neonatusa može ispoljiti jetrenom bolešću, ona je češća u starije djece, osobito nakon 10. godine života (24). Karakteristični patološki entitet je fokalna bilijarna ciroza koju, prema različ itim studijama, ima 2-30% bolesnika. Inicijalno je potrebno učiniti pretrage navedene u tablici 5. Pretrage se periodički ponavljaju (najmanje 1 put na godinu), te prema potrebi nadopunjuju drugim pretragama: npr. rengenskim slikovnim i izotopskim pretragama. Biopsija jetre nije indicirana, osim prije eventualne transplantacije (20, 24-26).

3. Procjena uhranjenosti i razvoja. U djece sa CF-om postoji realan rizik za neishranjenost. Ona je povezana sa lošijom prognozom bolesti, pa ju je potrebno nadzirati i korigirati (27-29). Metode procjene navede su u tablici 5. U procjeni stanja uhranjenosti treba misliti i na dodatne komplikacije/ prateće bolesti koje mogu kompromitirati rast i razvoj, primjerice GERD i dijabetes melitus, nedostatak žučnih soli, nedostatak bikarbonata, te sukladno klinič kim indicijama proširiti dijagnostički postupak (1, 15, 20, 21, 23, 30).
Postupak u atipičnim oblicima CF-a
Atipičnom prezentacijom cistične fibroze nazivamo niz monosimptomatskih oblika bolesti u kojima je identificirana jedna blaža mutacija, a katkad niti jedna (1, 2, 7, 8, 12, 13, 15) (slika 1). Najčešći oblici su kronični recidivirajući pankreatitis i neplodnost u muškom spolu (31, 32). U svih bolesnika s atipičnom i monosimptomatskom prezentacijom bolesti, s graničnim vrijednostima klorida u znoju i kad se genotipizacijom ne dokaže homozigotnost CFTR mutacije za CF, važno je učiniti niz postupaka koji će otkriti neke simptome/kliničke entitete za koje znamo da su konzistentni s dijagnozom CF-a, odnosno koji će utvrditi eventualne druge dijagnoze (1, 2, 11, 12). Ti su postupci sažeti u tablici 6.
Najčešće pogreške pri utvrđivanju dijagnoze CF - a
Kako bi se broj neprepoznatih bolesnika sveo na najmanju moguću mjeru, ključno je razmotriti mogućnost CF-a u diferencijalnoj dijagnozi, čak kad se klinič ka slika može objasniti drugim etiološ kim uzrokom, započeti dijagnostički postupak u tom smislu, te potom uputiti bolesnika u ustanove gdje se on može dovršiti, odnosno gdje se može provesti sveobuhvatna dijagnostika. Ističemo naj- češće pogrješke pri utvrđivanju dijagnoze CF-a:
1. Dijagnoza CF-a se a priori "odbacuje", odnosno i ne razmatra se, jer "bolesnik predobro izgleda"
2. Neadekvatno izvođenje znojnog testa (metodologija testa, interpretacije rezultata, količina znoja...)
3. Ne učini se ponovna procjena dijagnostič kih kriterija/elemenata u onih bolesnika u kojih tijek bolesti nije očekivan ili uobičajen (atipič na slika, monosimptomatski oblik bolesti)
LITERATURA
1. Ratjen F, Döring G. Cystic fibrosis. Lancet 2003; 361:681-89.
2. Knowels MR, Durie P. What is cystic fibrosis? NEJM 2002;347:439-42.
3. Waters DL, Wilcken B, Irwig L, VanAsperen P, Mellis C, Simpson JM, Brown J, Gaskin KJ. Clinical outcomes of newborn screening for cystic fibrosis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;80: F1-F7.
4. Merelle ME, Schouten JP, Gerritsen J, Danlkert –Roelse JE. Influence of neonatal screening and centralized treatment on long-term clinical outcome and survival of CF patients. Eur Respir J 2001;18: 306-15.
5. Mastella G, Zanolla L, Castellani C, et al. Neonatal screening for cystic fibrosis: long-term clinical balance. Pancreatology 2001;1:531-7.
6. Bush A, Wallis C. Time to talk again. CF in not an «all or none» disease. Pediatr pulmonol 2000;30: 139-44.
7. Dodge JA. CF or not CF? That is the question. J Cystic Fibrosis 2002;1:3-4. 8. Classification of cystic fibrosis and related disorders. Joint WHO/ICF(M)A/ECFTN report. J Cystic Fibrosis 2002; 1:5-8.
9. Rosenstein BJ, Cutting GR. The diagnosis of cystic fibrosis: A consensus statement. J Pediatr 1998; 132:589-95.
10. Stern RC. The diagnosis of cystic fibrosis. NEJM 1997; 336:487-91.
11. Koch Ch, Hoiby N. Diagnosis and treatment of cystic fibrosis. Respiration 2000; 67:239-47.
12. Groman JD, Meyer ME, Wilmott RW, Zeitlin PL, Cutting GR. Variant cystic fibrosis phenotypes in the absence of CFTR mutations. NEJM 2002; 347:401-7.
13. Zielenski J. Genotype and phenotype in cystic fibrosis. Respiration 2000; 117-33.
14. Veeze HJ, Sinaasappel M, Bijman J et al. Ion transport abnormalities in rectal suction biopsies from children with cystic fibrosis. Gastroenterology 1991;101:398-403.
15. Noone PG, Knowles MR. 'CFTR-opathies': disease phenotypes associated with cystic fibrosis transmembrane regulator gene mutations. Respir Res 2001; 2:328-32.
16. McGrgath SA,Basu A, Zeitlin PL. Cystic fibrosis gene and protein fetal lung development. Am J Respir Cell Mol Invest 1993;8:201-208
17. Boucher R. Patogenesis of cystic fibrosis airways disease. Pediatr Pulmonol Suppl 1999;19:100.
18. Wine J. The genesis of CF airway disease. Pediatr Pulmonol Suppl. 1999;19:114
19. Tješić-Drinković Do, Tješić-Drinković Du. Respiratorni problemi u djece s cističnom fibrozom. Pediatr Croat 2001; 45(supl 1): 79-81.
20. Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J et al. Nutrition in patients with CF: a European consensus. J Cystic Fibrosis 2002; 2:51-75.
21. Ramsey BW, Farrell PM, Pencharz P. Nutritional assessment and management in cystic fibrosis: a consensus report. The Consensus Committee. Am J Clin Nutr 1992; 55:108-16.
22. Durie PR, Pencharz PB. Nutrition. Brit Med Bull 1992; 48:823-47.
23. Littlewood JM, Wolfe SP. Control of malbsorption in cystic fibrosis. Pediatr Drugs 2000; 2:205-22.
24. Colombo C, Crosignani A, Battezzati PM. Liver involvement in cystic fibrosis. J Hepatol 1999;31: 946-54.
25. Sokol R, Durie P. Recommendations for management of liver and biliary tract cisease in cystic fibrosis. JPGN1999; 28(Suppl1):S1-S13.
26. Debray D, Lykaveris P, Gauthier F et al. Outcome of cystic fibrosis-associated liver cirrhosis: management of portal hypertension. J Hepatol 1999; 31:77-83.
27. Sharma R, Florea VG, Bolger AP et al. Wasting as an independent predictor of mortality in patients with cystic fibrosis. Thorax 2001; 56:746-50
28. Pencharz PB, Cirey M, Durie PR, Kalnis D, Stewart C, Tullis E, Wilson D. Critical stages in the nutritional development of patients with cystic fiborsis. Pediatr Pulmonology 1996;Suppl. 16:207-8.
29. Durie PR, Pencharz PB. A rational approach to the nuritional care of patients with cystic fibrosis. J Proc R Soc Med 1989; 16:11-20.
30. Tješić-Drinković Du, Tješić-Drinković Do, Votava- Raić A. Cistična fibroza – stari i novi gastroenterološ ki izazovi. Acta Med Croat 2001;55 (Supl.4):70-1.
31. Cohn JA, Bornstein JD, Jowell PS. Cystic fibrosis mutations and genetic predisposition to idiopathic chronic pancreatitis. Med Clin North Am 2000;84:621-31.
32. Stuhrmann M, Dork T. CFTR gene mutations and male infertility. Andrologia 2000; 32:71-83.

Kategorija: Postupnik

Broj: Vol. 48, No 3, srpanj - rujan 2004

Autori: Du.Tješić-Drinković, M.Percl, Do.Tješić-Drinković, B.Čohar, M. Dujšin, M.Hegeduš-Jungvirth, J.Jakšić, N.Jelić, S.Kolaček, M.Peršić, D.Radman, J.Vuković

Referenca rada:

DOI: