Febrilne konvulzije

Febrilne konvulzije su najčešći konvulzivni klinički sindrom, a javljaju se isključivo u dječjoj dobi. U proteklim desetljećima mišljenja i stavovi o febrilnim konvulzijama znatno su se mijenjali. Ovim pregledom predstavljamo nove spoznaje o etiologiji i patogenezi ovog benignog kliničkog sindroma te stavove o njihovom zbrinjavanju u svakodnevnoj kliničkoj praksi. UVOD

Sindrom febrilnih konvulzija označava pojavu epileptičkih napadaja u febrilitetu u dojenačkoj dobi ili djetinjstvu, obično u dobi od 3 mjeseca do 5 godina, bez dokazane infekcije središnjeg živčanog sustava ili drugog definiranog uzorka (1). Danas, na temelju kliničkih istraživanja, s velikom sigurnošću možemo ustvrditi da febrilne konvulzije ne izazivaju oštećenje mozga ni intelektualnu deterioraciju (2). Također, u djeteta s febrilnim konvulzijama u kasnijoj dobi rijetko se razvije epilepsija. Unatoč tome, traumatsko iskustvo roditelja, doživljeno prigodom prvog napadaja febrilnih konvulzija kod djeteta, zahtijeva da detaljnije proučimo ovaj česti sindrom kako bi ga sami demistificirali te vjerodostojnije pomogli roditeljima u prevladavanju straha.

E p i d e m i o l o g i j a

Sindrom febrilnih konvulzija najčešći je konvulzivni sindrom dječje dobi, ali i najčešći uzrok konvulzija u općoj populaciji. Rizik da osoba tijekom života dobije cerebralni napadaj bilo koje etiologije iznosi oko 8% (3). Otprilike polovicu od toga čine febrilne konvulzije, tj. 2-5% populacije Sjedinjenih Američkih Država i Europe imat će barem jednu epizodu febrilnih konvulzija tijekom djetinjstva (4, 5, 6, 7, 8, 9). Kumulativna incidencija uvelike varira i kreće se od 1% u Kini do više od 8% u Japanu, te čak 14% u Guamu (10).
Prema definiciji, dob javljanja febrilnih konvulzija je od 3 mjeseca do 5 godina života. Rijetko se javljaju prije 9 mjeseci i nakon 4 godine, a najveći broj napadaja javlja se u dobi 14-18 mjeseci (11).
Prema podatcima iz prospektivnih studija provedenih u Švedskoj i Maleziji, među oboljelima od prvih febrilnih konvulzija nešto je veći udio muške djece (1,72:1; 1,5:1) (9, 12).
Povećani rizik od pojave febrilnih konvulzija postoji u blizanaca te u obiteljima u kojima postoji anamneza febrilnih konvulzija u bliskih srodnika prvog i drugog reda (roditelji, braća i sestre, tete, stričevi, ujaci) (13).

E t i o l o g i j a i p a t o g e n e z a

Točan patogenetski mehanizam nastanka febrilnih konvulzija, bilo na staničnoj razini ili na razini neuronskih sustava, nije poznat. Postoji, međutim, značajna genetska predispozicija za razvoj febrilnih konvulzija (2, 14). Drži se da postoje barem dva načina nasljeđivanja sklonosti za razvoj febrilnih konvulzija, autosomno dominantno i multifaktorijski (15). Genskom analizom u zahvaćenim obiteljima identificirano je nekoliko genskih lokusa što sadrže gene za koje se misli da imaju značajnu ulogu u razvoju febrilnih konvulzija. Nedavno otkriveni genski lokus na kromosomu 6q22-q24 smatra se odgovornim za obiteljsku pojavu jednostavnih febrilnih konvulzija, a nasljeđuje se autosomno dominanto s visokom penetrantnošću (16). Prije toga su identificirani geni (npr. FEB1:8q13-q21, FEB2:19p13.3, FEB3:2q23-24, FEB4:5q14-q15) povezani s pojavom febrilnih konvulzija i drugih konvulzivnih sindroma i/ili vrsta epilepsija u istim obiteljima (16, 17, 18, 19, 20).
Otprije je poznata povezanost febrilnih konvulzija s pojedinim patogenima. Virusne infekcije su najčešći uzročnici febrilteta u kojima se javljaju febrilne konvulzije (21, 22). Među njima posebno čestu pojavu febrilnih konvulzija izaziva humani herpes virus 6, a slijede ga virus influenzae tip A, virusi parainfluenzae te adenovirusi (23, 24, 25, 26). Uz respiratorne infekcije gornjeg dišnog sustava i rozeolu, akutna upala srednjeg uha spada u najčešća febrilna stanja u kojima se javljaju febrilne konvulzije (27). Prema najnovijim podatcima iz literature, analizom cerebrospinalnog likvora metodom PCR-a (Polymerase Chain Reaction) kod djece s febrilnim konvulzijama mnogo su češće izolirani virusi nego što se to moglo pretpostaviti temeljem ispitivanja pleocitoze u likvoru (28). Zaključuje se da su febrilne konvulzije, uz genetsku predispoziciju, vjerojatno uzrokovane encefalitisom koji nastaje kao posljedica invazije virusa u SŽS ili njihovom intracerebralnom aktivacijom.
Uloga imunološkog sustava u razvoju febrilnih konvulzija nije poznata, no analizom sekrecije citokina od strane mononukleara iz periferne krvi stimuliranih lipopolisaharidima nađena je povišena sekrecija interleukina IL-6 i IL-10 kod djece s anamnezom febrilnih konvulzija (29). Pokazan je i poremećaj stanične imunosti u djece s febrilnim konvulzijama (30).
Iako nije detaljnije istražena njegova uloga u patogenezi febrilnih konvulzija, pokazana je značajno snižena koncentracija cinka (Zn) u serumu i cerebrospinalnom likvoru djece s febrilnim konvulzijama u odnosu na zdravu djecu te oboljele od bakterijskog ili virusnog meningitisa (31). Postoji hipoteza da snižena koncentracija cinka aktivira ekscitacijske N-metil-D-aspartat (NMDA) glutamatne receptore, što može imati epileptogeni učinak (32).

K l i n i č k a s l i k a

Febrilne konvulzije dijele se na jednostavne ili tipične i složene ili atipične. Složene febrilne konvulzije čine 20-40% svih febrilnih konvulzija (12, 33, 34, 35, 36). Obično su parcijalne, prolongirane, traju duže od 10 minuta, i javljaju se više puta tijekom akutne febrilne bolesti. Jednostavne febrilne konvulzije karakterizirane su tipičnom dobi pojave konvulzija, uglavnom su kratkotrajne, traju kraće od 10 minuta, generalizirane toničko-kloničke, sa samo jednim napadajem tijekom pojedine akutne bolest (2, 11). Osim konvulzivne atake, kliničkom slikom dominira osnovna febrilna bolest, najčešće akutni respiratorni infekt gornjih dišnih putova. Tjelesna temperatura prije pojave konvulzivnog napadaja najčešće prelazi 38,5º C (2). Usporedbom bolesnika s prvom atakom febrilnih konvulzija s odgovarajućom kontrolnom skupinom, kod prvih je nađena značajno viša tjelesna temperatura prije hospitalizacije (37).

D i j a g n o s t i č k a o b r a d a

Kod svakih febrilnih konvulzija najvažnije je utvrditi uzrok febriliteta i isključiti meningitis. Također je potrebno isključiti alternativne uzroke konvulzija, neovisno o pratećem febrilitetu. U rutinsku dijagnostičku obradu pripadaju kompletna krvna slika (KKS) sa sedimentacijom eritrocita (SE), GUK, elektroliti (Na, K, Cl, Ca, P, Mg), acidobazni status (ABS), urin i ORL pregled, te prema potrebi mikrobiološki screening.
Najteže je svakako postaviti indikaciju za lumbalnu punkciju. Djeca mlađa od 18 mjeseci (otvorena velika fontanela) posebno su problematična, jer prateći znakovi meningitisa mogu biti samo blago izraženi. Svake febrilne konvulzije u dojenčeta mlađeg od 6 mjeseci smatraju se posljedicom meningitisa dok se ne dokaže suprotno. Postojanje meningitisa nije vjerojatno ako se djetetovo kliničko stanje ubrzo nakon napadaja konvulzija u febrilitetu poboljša. Prema podatcima iz literature, u skupini od 503-je djece koja su imala akutni meningitis niti jedno dijete nije imalo febrilne konvulzije (citirano u 2). Slično tome, od 309-ero djece koja su lumbalno punktirana nakon napadaja febrilnih konvulzija, 10-ero (3,2%) je imalo akutni virusni ili bakterijski meningitis, pri čemu su svi oni imali znakove teške bolesti koji su upućivali na meningitis. Još je šestoro djece imalo slične teške simptome, ali s negativnim nalazom lumbalne punkcije.
Pri Odjelu za neuropedijatriju Klinike za dječje bolesti, Zagreb, postoji restriktivan stav u pogledu dijagnostičke lumbalne punkcije kod djece koja su hospitalizirana zbog atake konvulzija u febrilitetu. U pravilu se dijete ne punktira u razdoblju unutar 24 sata od početka febriliteta, jer postoji velika mogućnost lažno negativnog nalaza, osim u slučaju postojanja jasnih znakova iritacije meninga. Ako se nakon 24 sata trajanja febriliteta, unatoč započetom simptomatskom i etiološkom liječenju, stanje djeteta ne poboljšava, odnosno još se dodatno pogoršava, indicira se lumbalna punkcija.
U dodatnoj dijagnostičkoj obradi bolesnika na našem odjelu redovito se snima EEG u afebrilnom stanju, čiji uredan nalaz potvrđuje dijagnozu febrilnih konvulzija, ali nema prognostičku vrijednost, jer ne predviđa ni ponovno javljanje febrilnih konvulzija niti pojavu epilepsije. Prema literaturi, ne postoji opravdani razlog za izvođenje dijagnostičkog EEG-a nakon prve ili druge atake febrilnih konvulzija (38, 39).
Slikovne metode prikaza središnjeg živčanog sustava, CT i MRI, ne primjenjuju se u rutinskoj obradi bolesnika s febrilnim konvulzijama, što je u skladu s podatcima iz literature (2).

T e r a p i j a

Jednostavne febrilne konvulzije po svojoj su definiciji kratkotrajne, pa će s velikom vjerojatnošću već prestati kada dijete bude doveženo u hitnu pedijatrijsku ambulantu. Ako se dijete dovede u napadaju febrilnih konvulzija, bilo jednostavnih ili složenih, valja ga prekinuti. U tu se svrhu primjenjuje diazepam rektalno u dozi 0,3-0,5mg/kg (40).
Dijete s febrilnim konvulzijama u našoj se klinici redovito kratkotrajno hospitalizira kako bi se razmotrila potreba za lumbalnom punkcijom te započelo etiološko i simptomatsko liječenje osnovne bolest. Jednostavne febrilne konvulzije te prve složene febrilne konvulzije, uz uredan EEG u afebrilnom stanju, ne zahtijevaju daljnje specifično liječenje. Ali ako je bila riječ o recidivu složenih febrilnih konvulzija, kod kojih je i nalaz EEG-a u afebrilnom stanju specifično promijenjen, uvodi se profilaksa antiepilepticima. Kontinuirana profilaksa phenobarbitalom i valproatom, kao i intermitentna profilaksa diazepamom u febrilitetu, pokazale su se učinkovite u prevenciji recidiva febrilnih konvulzija (41, 42, 43, 44, 45, 46).
Američka pedijatrijska akademija (American Academy of Pediatrics, AAP) izdala je 2000. godine praktične smjernice za liječenje, tj. profilaksu jednostavnih febrilnih konvulzija (47). Učinjena je meta analiza objavljenih radova o profilaksi jednostavnih febrilnih konvulzija antiepileptičkom terapijom (48, 49). Unatoč pokazateljima smanjenog rizika od recidiva febrilnih konvulzija uz kontinuiranu profilaksu phenobarbitalom ili valproatom, odnosno uz intermitentnu profilaksu diazepamom, ista se ne preporučuje, jer je potencijalna toksičnost antiepileptičke terapije mnogo veća u odnosu na nizak rizik koji sa sobom nose jednostavne febrilne konvulzije (dosad nisu dokazane dugoročne štetne posljedice febrilnih konvulzija, kao što su strukturalno oštećenje SŽS-a, prijevremena smrt ili problemi učenja).
Dosad se kao mjera za sprječavanje recidiva febrilnih konvulzija preporučala intenzivna antipireza radi sniženja tjelesne temperature ispod 38,5 ºC rektalno. Prema podatcima iz literature, upotreba antipiretika radi sprječavanja recidiva febrilnih konvulzija nije se pokazala učinkovitom (2), stoga se smatra kako je jedini cilj antipiretske terapije da dijete lakše podnese bolest. Savjetovanje i edukacija roditelja o prirodi febrilnih konvulzija najvažniji je dio liječenja. Nužno je roditelje upozoriti na mogućnost recidiva febrilnih konvulzija, na njihovu benignu narav te odličnu dugoročnu prognozu. Procijenimo li da je to potrebno i moguće, roditeljima se može preporučiti upotreba klizme diazepama od 5mg za prekidanje recidiva febrilnih konvulzija. To će roditeljima dati dodatni osjećaj sigurnosti i smanjiti anksioznost u neizbježnom iščekivanju recidiva konvulzija.

P r o g n o z a

Febrilne konvulzije većinom imaju odličnu prognozu. Recidivi febrilnih konvulzija u narednim akutnim febrilnim bolestima javljaju se u 21-54% djece, neovisno o tipu febrilnih konvulzija (36, 50, 51, 52, 53, 54). Od ukupnog broja djece koja su doživjela recidiv febrilnih konvulzija najveći je udio onih koji su imali samo jedan recidiv (32%), a najmanji sa tri ili više recidiva (7%) (51). Rizični faktori za pojavu recidiva febrilnih konvulzija jesu dob pojave prvog napadaja febrilnih konvulzija, broj febrilnih epizoda, niža tjelesna temperatura kod prvog napadaja i anamneza febrilnih ili afebrilnih konvulzija kod srodnika prvog reda (50, 51, 53). Rizik za razvoj epilepsije kod jednostavnih febrilnih konvulzija relativno je nizak i iznosi 1-3,3%, dok je kod složenih febrilnih konvulzija značajno viši, 6-17% (8, 50, 54, 55, 56, 57). Noviji rezultati 12-godišnjeg praćenja djece s febrilnim konvulzijama pokazala su češću pojavu epilepsije (6%) kod djece s anamnezom febrilnih konvulzija, pri čemu nije nađena statistički značajna razlika između jednostavnih i složenih febrilnih konvulzija (58). Pritom je relativni rizik za razvoj epilepsije nakon pojave febrilnih konvulzija četiri puta veći u odnosu na zdravu populaciju. S druge strane gledano, kod djece koja boluju od epilepsije 10-15% je imalo barem jednu epizodu febrilnih konvulzija (59, 60). Epilepsija se u ranijoj dobi javlja kod djece koja su imala složene febrilne konvulzije.
Kod djece kod koje se razvije epilepsija nakon febrilnih konvulzija, najčešće je riječ o epilepsiji temporalnog režnja (TLE), a rjeđe o generaliziranoj epilepsiji (GE) i drugim vrstama epilepsije (40%:36%:24%) (61). Pritom je nađena snažna povezanost između TLE-a i prijašnjih parcijalnih i prolongiranih febrilnih konvulzija, odnosno GE-a i kratkih, generaliziranih febrilnih konvulzija. Povezanost febrilnih konvulzija i generaliziranih epilepsija potvrđena je otkrivanjem autosomno dominantno nasljednog epileptičkog sindroma nazvanog generalizirana epilepsija s febrilnim konvulzijama plus (Generalized Epilepsy with Febrile Seizures plus, GEFS+), kod kojeg u istoj obitelji postoji veći broj članova koji su imali febrilne konvulzije, febrilne konvulzije plus sa ili bez absence napadaja, mioklonih ili atoničkih napadaja, odnosno mioklono-astatsku epilepsiju (62). S druge strane, digensko nasljeđe na kromosomima 18qter i 1q25-q31 nađeno je kao vrlo vjerojatno u obitelji u kojoj se javljaju febrilne konvulzije i TLE (17). Kako je u uvodu navedeno, niti jednom studijom nije pokazan negativan učinak febrilnih konvulzija na razvoj kognitivnih funkcija, ili na rast i razvoj općenito. Dvije najveće prospektivne studije, National Perinatal Colaborative Study u SAD-u i British Child Health and Education Study, koje su pratile djecu od rođenja do dobi 7 odnosno 10 godina, pokazale su da djeca s preboljelim febrilnim konvulzijama imaju jednaka akademska dostignuća, intelekt i ponašanje kao sva druga djeca (56, 63).

ZAKLJUČAK

Febrilne konvulzije su najčešće epileptički napadaji, uglavnom benignog tijeka. U svakog drugog bolesnika mogu recidivirati, ali tek u svakog desetog tri ili više puta. Rijetko su praćene kasnijom pojavom epilepsije. Iako patogenetski mehanizam nije poznat, postoje dokazi značajnog utjecaja nasljeđa.
Za dijagnozu je najčešće dovoljna anamneza i klinički pregled, a liječenje se svodi na liječenje osnovne bolesti i antipiretičke mjere. Ne preporučuju se intermitentna ni kontinuirana antiepileptička profilaksa febrilnih konvulzija, a za prekidanje konvulzivnog napadaja daje se diazepam rektalno.
Kod pojave febrilnih konvulzija najznačajnije je ispravno pristupiti roditeljima, nastojati im pomoći u prevladavanju doživljenog šoka i straha od smrti djeteta te ih naknadno podrobno upoznati s febrilnim konvulzijama i "naoružati" znanjem za slučaj njihova recidiva.

LITERATURA

1. Consensus Development Panel: Febrile seizures: long-term management of children with fever-associated seizures. Pediatrics 1980;66:1009-12.
2. Camfield P, Camfield C, Kurlemann G. Febrile seizures. U: Roger J, Bureau M, Dravet Ch, Genton P, CA Tassinari, Wolf P (ur.): Epileptic syndromes, 3rd edition. John Libbey, Eastleigh, 2002;145-52.
3. Hauser WA, Kurland LT. The epidemiology of epilepsy in Rochester, Minnesota, 1935 through 1967. Epilepsia 1975;16:1-66. 4. Nelson KB, Ellenberg JH. Prognosis in children with febrile seizures. Pediatrics 1978;61:720-7.
5. Verity CM, Butler NR, Golding J. Febrile convulsions in a national cohort followed up from birth. II–Medical history and intellectual ability at 5 years of age. Br Med J (Clin Res Ed) 1985;290:1311-5.
6. Pavlovic MV, Jarebinski MS, Pekmezovic TD, Marjanovic BD, Levic ZM. Febrile convulsions in a Serbian region: a 10-year epidemiological study. Eur J Neurol 1999;6:39-42.
7. Verburgh ME, Bruijnzeels MA, van der Wouden JC, van Suijlekom-Smit LW, van der Velden J, Hoes AW, Offringa M. Incidence of febrile seizures in The Netherlands. Neuroepidemiology 1992;11:169-72.
8. Verity CM, Golding J. Risk of epilepsy after febrile convulsions: a national cohort study. BMJ 1991;303:1373-6.
9. Forsgren L, Sidenvall R, Blomquist HK, Heijbel J. A prospective incidence study of febrile convulsions. Acta Paediatr Scand 1990;79:550-7.
10. Hauser WA. The prevalence and incidence of convulsive disorders in children. Epilepsia 1994;35:S1-6.
11. Haslam RHA: Febrile seizures. U: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB. Ur.: Nelson textbook of pediatrics, 16th edition., Philadelphia: WB Saunders 2000;1818:9.
12. Deng CT, Zulkifli HI, Azizi BH. Febrile seizures in Malaysian children: epidemiology and clinical features. Med J Malaysia 1994;49:341-7.
13. Bethune P, Gordon K, Dooley J, Camfield C, Camfield P. Which child will have a febrile seizure? Am J Dis Child 1993;147:35-9.
14. Tsuboi T. Genetic analysis of febrile convulsions: twin and family studies. Hum Genet 1987;75:7-14.
15. Maher J, McLachlan RS. Febrile convulsions in selected large families: a single major-locus mode of inheritance? Dev Med Child Neurol 1997;97:79-84….