Endoskopsko liječenje vezikoureteralnog refluksa u djece – naši rani rezultati

Endoskopsko liječenje vezikoureteralnog refluksa Defluxom je prije nekoliko godina postalo vrlo popularna metoda u svim vodećim svjetskim centrima. Deflux je spoj dvaju polisaharida, dextranomera i hijaluronske kiseline, kojem dosad nije poznata niti jedna nuspojava, odnosno komplikacija pri njegovoj primjeni. Otprilike prije godinu dana metodu smo uveli i u našu ustanovu te dosad njome liječili 60 refluksnih uretera. Naši rani rezultati, nakon tromjesečnog praćenja, pokazuju visok postotak nestanka refluksa (90%), što uz kratkotrajnu hospitalizaciju i nepostojanje komplikacija nameće endoskopsko liječenje defluxom kao alternativu dugotrajnoj uroprofilaksi i operacijskom liječenju. UVOD

Vezikoureteralni refluks (VUR) malformacija je mokraćnog sustava koja zahvaća oko 1% sve djece i nosi visoki rizik lezije bubrežnog parenhima (1, 2). Najčešće je povezan s upalom mokraćnog sustava, koja može dovesti do stvaranja ožiljaka bubrežnog parenhima te dugoročno hipertenzije i bubrežnog zatajenja (3-5). Endoskopsko liječenje VUR-a pomoću tvari koje uvećavaju tkivo ("tissue-augmenting substances") postalo je alternativa dosadašnjim načinima liječenja, tj. operacijskim zahvatima i dugotrajnoj uroprofilaksi (6). Dosad su se za endoskopsko liječenje primjenjivala različita sredstva koja su imala brojne komplikacije. U literaturi je opisano stvaranje granuloma, migracija u različita tkiva, alergijske reakcije, a navodi se i potencijalna opasnost od prijenosa bolesti i od maligniteta nakon više godina (6). Zbog navedenih mogućih komplikacija, endoskopsko liječenje VUR-a dosad nije bilo svugdje prihvaćeno pa tako ni u našoj ustanovi. No uvođenje Defluxa prije nekoliko godina temeljno je promijenilo pristup djetetu s vezikoureteralnim refluksom. Deflux (Q-Med AB, Uppsala, Švedska) je spoj dvaju polisaharida, "cross-linked" dextranomera i hijaluronske kiseline, kojemu dosad nije poznata niti jedna nuspojava, odnosno komplikacija pri njegovom endoskopskom injiciranju (6, 7). Stoga smo se prije godinu dana i u našoj ustanovi odlučili započeti primjenu Deflux metode u liječenju djece s VUR-om.
Svrha ovog rada je prikazati naše rane rezultate endoskopskog liječenja vezikoureteralnog refluksa pomoću Deflux metode.

MATERIJALI I METODE

Temeljno načelo endoskopskog liječenja VUR-a je injektiranje odgovarajuće tvari u mokraćni mjehur ispod refluksnog ušća, radi osiguranja solidne podloge ispod refluksirajućeg ušća, produžetka submukozne dužine uretera i time spriječi povrat mokraće prema bubregu (6, 8). Osim submukoznog tijeka, spominje se i ''ukotvljenje'' ili ''usidrenje'' ušća uretera i time spriječi refluks (8, 11). Dodatni čimbenik je vjerojatno i suženje ušća, nakon injiciranja aloplastičnog materijala. Postupak SDIN (Subureteric Deflux Injection) radili smo u općoj anesteziji, pod strogim kirurškim načelima asepse i uz pomoć videokamere. Služili smo se cistoskopom od 9,5 Ch (Wolf, Njemačka) s ravnim radnim kanalom. Također smo upotrijebili rigidne (metalne) igle koje se provlače kroz radni kanal cistoskopa. Deflux smo injicirali oko 2-3 mm distalno od ušća, na ''6 sati'' u submukozu. Oko 0,5-1 mL (prosječno 0,8 mL) Defluxa injicira se tako da se kreira kugla, obično promjera 1-1,5 cm, na vrhu koje je ušće. Tehnika injiciranja je slična za sve tvari a postupak su prvi razvili O˘ D o n e l i P u r i (8-10). Prosječno trajanje endoskopskog postupka iznosi oko 3 minute, a opća anestezija (odnosno, sveukupni postupak) oko 10 minuta. Hospitalizacija svakog djeteta trajala je jedan dan. Prije otpusta svakom je djetetu obavljen UZV bubrega i mokraćnog mjehura kojim se provjeravala eventualna opstrukcija.

Prema literaturi uspjehom endoskopskog liječenja smatra se nestanak VUR-a ili njegovo smanjenje na I. stupanj. Neuspjehom se drži ako perzistira VUR II. stupnja i više (7). Prva kontrola provodi se 3 mjeseca nakon endoskopskog postupka mikcijskom cistouretrografijom ili DRNC-om. Dosad nismo liječili djecu s neurogenim mjehurom, Hutchovim divertiklom i ureterocelom. Liječili smo dvoje djece s dvostrukim ureterom, odnosno ušćem, koja još nisu dospjela za prvu kontrolu. Da bismo sustavno pripremili djecu za ovaj postupak, proveli endoskopsko liječenje te na odgovarajući način pratili djecu, sastavili smo algoritam, odnosno "Postupnik bolesnika za endoskopsko liječenje VUR-a Defluxom (SDIN)", kojim je standardiziran postupak pripreme i desetogodišnjeg praćenja liječene djece.

REZULTATI

Tijekom godine dana endoskopskim načinom liječili smo 40-ero djece s VUR-om, odnosno 60 refluksnih uretera. Ženske djece je bilo 25, a muške 15, u dobi od 10 mjeseci do 12 godina (prosječna dob 4,2 godine). Od toga je dosad kod 31 djeteta (46 refluksnih uretera) obavljena prva kontrola, odnosno provjera uspjeha nakon prvog injektiranja. Analizom 31 djeteta (23 ženskog i 8 muškog spola), odnosno 46 endoskopski liječenih uretera, utvrdili smo da je bilo 5 uretera s I. stupnjem, 14 s II., 21 ureter s III. i 6 uretera s IV. stupnjem (po IRSC klasifikaciji). Na kontrolni pregled nam još nije došlo dijete kojemu smo endoskopski liječili V. stupanj VUR-a. Uspjeh smo postigli kod 100% refluksa I. i II. stupnja, 90,5% (19/21) refluksa III. stupnja, odnosno 66,6% (4/6) refluksa IV. stupnja. Ukupno je refluks nakon prvog injektiranja nestao kod 89,1% (41/46) liječenih uretera. Rezultati su prikazani u tablici 1.
Ni kod jednog djeteta nisu uočene rane komplikacije nakon endoskopskog postupka (opstrukcija, hematurija ili infekcija).

RASPRAVA

Svrha liječenja vezikoureteralnog refluksa je sprječavanje infekcije mokraćnog sustava s mogućim posljedicama za bubrežni parenhim. Dosadašnje liječenje konzervativnim ili kirurškim načinom ima brojne nedostatke. Konzervativno liječenje dugotrajnom antibiotskom profilaksom temelji se na sprječavanju upala mokraćnog sustava za vrijeme trajanja VUR-a. Ovakav pristup je skup, često dovodi do razvoja bakterijske rezistencije, nuspojava lijekova, zahtijeva dugogodišnje praćenje, česte kontrole i ponavljano izlaganje djeteta dijagnostičkim pretragama (osobito radiološkim). Kirurško liječenje je metoda izbora samo za refluks visokog stupnja, zahtijeva višednevnu hospitalizaciju. Operacijska trauma ima svoje rizike i nedostatke. Stoga se dugo pokušavalo naći alternativnu, manje invazivnu i jednostavnu metodu rješavanja ove, jedne od najčešćih malformacija mokraćnog sustava u djece. Prije dvadesetak godina u mnogim svjetskim centrima uvelo se liječenje VUR-a endoskopskim načinom (11). Usavršavanjem ove metode postupak je postao minimalno invazivan, opća anestezija vrlo kratka a boravak djeteta u bolnici sveo se na jedan dan. Osim toga, postupak se može i ponoviti nekoliko puta, a kod neuspješnog rezultata još ipak postoji mogućnost operacijskog zahvata (12). U različitim eksperimentalnim studijama bez većeg uspjeha su se primjenjivali polivinil-alkohol pjena, tekuće biološko staklo, autologna mast, autologna hrskavica, kalcij hidroksiapatit u gelu i još neke druge tvari (6). U kliničkoj praksi dosad su se najviše rabili Polytetrafluoroethylen (Teflon, Polytef), Polydimethysiloxan (silikonska pasta, Macroplastique) i goveđi kolagen ("cross-linked bovine collagen", Zyderm, Zyplast, Contigen, GAX-35. GAX-65) (6, 10, 13, 15). Uspješnost liječenja ovim tvarima ne razlikuje se bitno od Defluxa. Njegova osnovna prednost je neškodljivost za organizam, jer je riječ o biorazgradljivoj tvari neživotinjskog podrijetla, bez imunoloških i alergijskih svojstava te bez mogućnosti migracije u druge organe. S obzirom na mogućnost prijenosa bolesti preko bjelančevina životinjskog (goveđeg) podrijetla, stvaranja granuloma, migracije ili metastaza stranog tijela po organizmu (15, 16), FDA (Food and Drug Administration) u Sjedinjenim Američkim Državama nije odobrio niti jedan od dosadašnjih preparata za endoskopsku primjenu. U našoj ustanovi, zbog opisanih komplikacija dosadašnjih tvari, također nismo uvodili ovu metodu.
Deflux, prvi preparat odobren od FDA, dextran je u hijaluronskoj kiselini. To su mikrokuglice dextranomera od 80-120mm u gelu hijaluronske kiseline neživotinjskog podrijetla. Dextran se godinama rabi u medicini kao Debrisman, za čišćenje rana (17), a hijaluronska kiselina je primjenjivana u očnoj kirurgiji (18). Do sada nisu zamijećene nikakve komplikacije ovih biorazgradivih preparata. Hijaluronska kiselina nestaje iz tijela za 1-2 tjedna, nakon čega urastaju fibroblasti i kolagen (18). Učinjena kugla se na taj način sastoji od endogenog tkiva, stabilizira u volumenu i dugotrajni su rezultati dobri. Nakon jedne godine volumen se smanji za oko 25% (14, 19). Potrebno je istaknuti da kod Defluxa ne postoji alergijska reakcija, opasnost od maligniteta, mogućnost prijenosa bolesti (kao kod bjelančevina životinjskog podrijetla), ni stvaranje granuloma i migracije u udaljene organe i tkiva (6, 15, 16, 19, 20)
Naše iskustvo s Defluxom nije veliko, ali nas ohrabruju prvi rezultati, kojima smo na malom broju djece postigli gotovo 90% izlječenja nakon prve injekcije. Niti jedno dijete nije imalo ranu komplikaciju. Naši rezultati potvrđuju rezultate drugih svjetskih centara s velikim brojem liječene djece, u kojima oko 70-80% VUR-a nestane nakon prve i 80-90% nakon druge injekcije (6, 7, 21). Visok postotak nestanka refluksa, kratkotrajna hospitalizacija i odsutnost komplikacija nameću endoskopski način liječenja kao metodu izbora i alternativu dugotrajnoj antibiotskoj uroprofilaksi i operacijskim zahvatima. Danas se na stručnim i znanstvenim skupovima u svijetu, na kojima se proučava problem liječenja VUR-a, postavlja pitanje etičnosti onih medicinskih središta koja nisu počela primjenjivati i ovu metodu liječenja.
Unatoč činjenici da su dosadašnji rezultati pokazali kako Deflux nema štetnih utjecaja na organizam, potrebno je dugogodišnje praćenje da bi se utvrdila učestalost infekcija mokraćnog sustava i procijenila progresija ožiljčenja bubrežnog parenhima u djece nakon SDIN-a. Stoga smo u našoj ustanovi započeli prospektivnu dugogodišnju studiju kojom želimo utvrditi dugoročnu uspješnost liječenja VUR-a. Studiju planiramo proširiti na ostala medicinska središta u Hrvatskoj. Tek dugogodišnje praćenje većeg broja bolesnika, uz timski rad, može nam objektivno prikazati ulogu endoskopskog liječenja VUR-a pomoću Defluxa u djece.

LITERATURA

1. Jabcobson SH, Hansson S, Jakobson B. Vesico-ureteric reflux: occurence and long-term risks. Acta Paediatr 1999;431:22-30.
2. Riccabona M. Management of recurrent urinary tract infection and vesicoureteral reflux in children. Curr Opin Urol 2000;10:25-8.
3. Bailey RR, Lynn KL, Smith AH. Long-term follow up of infants with gross vesicoureteral reflux. J Urol 1992;148:1709-11.
4. Bailey RR, Lynn KL, Robson RA. End-stage reflux nephropathy. Ren Fail 1994;16:27-35.
5. Lenaghan D, Whitaker JG, Jensen F. The natural history of reflux and long-term effects of reflux on the kidney. J Urol 1976;115:728-30.
6. Läckgren G, Wählin N, Stenberg A. Endoscopic treatment of children with vesico-ureteric reflux. Acta Paediatr 1999;431:62-71.
7. Läckgren G, Wählin N, Sköldenberg E, Stenberg A. Long-term follow up of children treated with dextranomer/hyaluronic acid copolimer for vecicoureteral reflux. J Urol 2001;166:1887-92.
8. O˘Donnell B, Puri P. Treatment of vesicoureteric reflux by endoscopic injection of Teflon. Br Med J 1984;289:7-9.
9. O˘Donnell B, Puri P. Technical refinements in endoscopic correction of vesicoureteral reflux. J Urol 1988;140:1101-2.
10. Puri P. Ten year experience with subureteric Teflon (polytetrafluoroethylene) injection (STING) in treatment of vesico-ureteric reflux. Br J Urol 1995;75:126-31.
11. Matouschek E. Die Behandlung des vesikorenalen Refluxes durch transurethrale Einspritzung von Teflon Paste. Urologe A 1981;20:263-4.
12. Puri P. Endoscopic correction of vesicoureteral reflux. Curr Opin Urol 2000;10:593-7.
13. Capozza N, Particolo M, Lais A, Matarazzo E, Caione P. Endoscopic treatment of vesico-ureteral reflux: twelve years expirience. Urol Int 2001;67:228-31.
14. Stenberg, A, Läckgren G. A new bioimplant Deflux System for the endoscopic treatment of vesicoureteral reflux. Experimental and clinical results. J Urol 1995;154:800-3.
15. Malizia AA, Reiman HM, Myers RP. Migration and granulomatous reaction after periurethral injection of Polytef (Teflon). JAMA 1984;251:3277-81.
16. Rames RA, Aaronson IA. Migration of Polytef paste to the lung and brain folowing intravesical injection for the corection of reflux. Pediatr Surg Int 1991;6:239-40.
17. Falk J, Tollerz G. Chronic tissue response to implantation of Debrisan; an experimental study. Clin Therapy 1977;1:151-8.
18. Balazs EA. Sodium hyaluronate in vesicosurgery. From HEALON: A guide to its use in ophtalmic surgery. London: John Wiley & Sons 1983;1:5-28.
19. Stenberg ÄM, Larsson E, Lindholm A, Ronnaeus B, Stenberg A, Läckgren G. Experimental studies of an injectable dextranomer-based imolant. Hystopathology, volume changes and DNA analysis. In: Postmenopausal disorders with special reference to urinary incontinence. Acta Universitatis Uppsaliensis. Disertation 1998;III:1-15.
20. Stenberg ÄM, Sundin A, Larsson BS, Läckgren G, Stenberg A. Lack of distant migration after injection of 125 Iodine-labelled dextranomer based imolant into rabbit bladder. J Urol 1997;158:1937-41.
21. Oswald J, Riccabona M, Lusuardi L, Bartsch G, Radmayr C. Prospective comparison and 1-year follow-up of a single endoscopic subureteral polydimethylsiloxane versus dextranomer/hyaluronic acid copolymer injection for treating vesicoureteral reflux in children. Urology 2002;60:894-7; discusion 898.