Spinalna mišićna atrofija – molekularna genetika u dijagnostici i terapiji

Spinalna mišićna atrofija je autosomno recesivna bolest karakterizirana degeneracijom donjeg alfa-motoneurona. Bolest uzrokuje mutacija gena SMN1 koji se nalazi na kromosomu 5q, čiji produkt je protein SMN (survival motor neuron). Gen SMN2 je kopija gena SMN1, ali njegovom transkripcijom i translacijom nastaje samo 10-15% funkcionalnog proteina SMN zbog „tihe“ mutacije unutar gena i isključenja egzona 7 iz translacijskog procesa. Mehanizam je poznat kao alternativni splicing. SMN2 je moćan modifi kator bolesti. Broj SMN2 kopija je značajan za težinu bolesti. Terapijski cilj je povećanje ekspresije i funkcije proteina SMN. Protusmjerni oligonukleotidi (AON) usmjereni su na uključivanje egzona 7 u SMN2 mRNA, popravak defekta RNA, aktivaciju transkripcije SMN2 te sprječavanja degradacije SMN-a, što dovodi do stvaranja stabilnog i funkcionalnog proteina. Ekspresija proteina SMN1 povećava se i u perifernim tkivima i u središnjem živčanom sustavu nakon i.m. primjene gena SMN pomoću adenovirusnog vektora AAV9, značajno produljujući preživljavanje u eksperimentalnih životinja sa SMA-om. Ova jednostavna i praktična metoda prijenosa gena potencijalno je značajna za liječenje degenerativnih bolesti motoneurona u djece i odraslih.

Opširnije