Genski poremećaji serumskih lipoproteina

U ovom je članku prikazan sustavni pregled literaturnih podataka o dijagnostičkim kriterijima, pobolu i pomoru te mogućnostima liječenja porodične hiperkolesterolemije, porodične pogrješke apolipoproteina B 100, poligenske hiperkolesterolemije, porodič ne hipertrigliceridemije, porodičnog nedostatka lipoprotein lipaze, porodičnog nedostatka apoproteina C II., porodičnog nedostatka jetrene lipaze, porodične miješane hiperlipidemije, hiperlipoproteinemije tipa III., abetalipoproteinemije, hipobetalipoproteinemije, tangierske bolesti, porodičnog nedostatka LCAT-a, bolesti ribljih očiju, moždanotetivne ksantomatoze, bolesti nakupljanja estera kolesterola, Wolmanove bolesti, Smith-Lemli-Opitzovog sindroma, porodičnog nedostatka kolesterola 7 alfa hidroksilaze, porodične hipoalfalipoproteinemije, porodične hiperalfalipoproteinemije i sitosterolemije. Klinički je od tih bolesti najvažnija porodična hiperkolesterolemija koja je ujedno i najčešći monogenski poremećaj u ljudi. Uzrokovana je mutacijama (do danas ih je opisano više od 700) gena koji daje uputu za sintezu receptora LDL, zbog čega dolazi do smanjenja sinteze tih receptora ili pak do njihove izmijenjene funkcije, pa je ometeno njihovo vezivanje i kasnija razgradnja čestica LDL. Stoga je ova bolest obilježena vrlo povećanim koncentracijama ukupnog i kolesterola LDL u krvi, koji uzrokuju preuranjenu aterosklerozu, odnosno smrtonosnu ili nesmrtonosnu koronarnu bolest. U članku je posebno naglašen povećani rizik preuranjene ateroskleroze i koronarne bolesti u ostalim genski uzrokovanim hiperkolesterolemijama, posebice u porodičnoj pogrješci apo B 100, homozigotima za apo E2, poligenskoj hiperkolesterolemiji i porodičnoj miješanoj hiperlipidemiji, kao i povećani rizik za pankreatitis zbog hipertrigliceridemije u porodičnom nedostatku lipoprotein lipaze i apo C II. te porodičnoj hipertrigliceridemiji. Genski poremećaji serumskih lipoproteina uzrokovani su prirođenim nasljednim pogrješkama metabolizma lipoproteina. Mogu se razdijeliti na hiperkolesterolemije, hipertrigliceridemije i miješane hiperlipidemije te ostale genski uzrokovane dislipidemije.

GENSKE HIPERKOLESTEROLEMIJE Kod gotovo svih genskih hiperkolesterolemija postoji povećanje ukupnog kolesterola te kolesterola LDL. Postoji samo jedan poremećaj u kojem je povećan kolesterol HDL, pa je stoga povećan ukupni kolesterol u krvi, no takve su osobe izuzetno rijetke, tako da je za praktične svakodnevne potrebe vjerojatnost da je ukupni kolesterol povećan zbog povećanja kolesterola HDL zanemariva. Klinički je od svih tih bolesti najvažnija porodična hiperkolesterolemija.

P o r o d i č n a h i p e r k o l e s t e r o l e m i j a Najčešća je od svih monogenskih nasljednih bolesti u ljudi uopće. Heterozigoti se u pučanstvu javljaju učestalošću od 1:500, dok je homozigotni oblik rijedak, tj. 1:1 000 000 živorođene djece. Procjenjuje se da na svijetu živi oko 10 milijuna ljudi s ovom bolešću, a u Hrvatskoj oko 9000. Bolest se nasljeđuje autosomno dominantno. Uzrokovana je mutacijom gena koji daje uputu za sintezu receptora LDL (1). Prve su spoznaje govorile da gen zauzima oko 45 kb na kromosomu 19 (19p13.3) i sastoji se od 18 eksona i 17 introna (2). Dosad je dokazano više od 700 različitih mutacija toga gena (3, 4). Nedavno je otkriveno da ovu bolest, čini se, mogu uzrokovati i promjene na jednom ili dva druga genska lokusa, tj. na kromosomu 1 odnosno 10 (5, 6), a otkriven je i recesivni oblik porodične hiperkolesterolemije o kojem se još i sad ne zna gotovo ništa (7). Budući da je riječ o nepostojanju ili nedostatku, odnosno funkcionalnoj pogrješci (heterozigoti) receptora LDL, čestice LDL bogate kolesterolom ne mogu biti unesene i razgrađene u stanicama. Stoga se one nagomilavaju u krvi, pa dolazi do povećanja količine ukupnog i kolesterola LDL u krvi (7-12 mmol/L u heterozigota, a 12-20 mmol/L pa i znatno više u homozigota), tj.do hiperlipoproteinemije tip II.a prema Fredericksonu. Pri tome su lipidni kriteriji koji upućuju na moguću porodičnu hiperkolesterolemiju sljedeći: ukupni kolesterol u srodnika prvog reda bolesnika s dokaza- nom bolešću >5,3 za one mlađe od 18 godina, za one u 20-tim godinama života >6,2, za one u 30-tim >7,0 a za one iznad 40 godina >7,5 mmol/L. U onih koji nemaju bliskih srodnika s dokazanom bolešću kriterij je >7,0 za dob ispod 18 godina, > 7,5 za dob iznad 20, >8,8 za dob iznad 30 te > od 9,3 mmol/L za dob iznad 40 godina (8). Koncentracije triglicerida su u pravilu normalne a kolesterol HDL je normalan ili smanjen. Zbog nedostatka kolesterola u stanicama, u njima se povećava aktivnost reduktaze HMG-CoA, pa je povećana i endogena sinteza kolesterola, poglavito u hepatocitima. Kolesterol kojeg u krvi ima mnogo uzrokuje prerani i intenzivni razvitak ateroskleroze. Odlaganjem estera kolesterola iz LDL-a u tkivne makrofage oni se pretvaraju u “pjenaste stanice” te zajedno s kristalima kolesterola nastalim izvan stanica u 50% heterozigota tvore ksantome. Ksantomi su čvoraste, bezbolne potkožne nakupine žute boje a nalaze se na tetivama. Najčešće su smješteni na Ahilovim tetivama (neki bolesnici imaju česte tenosinovitise Ahilovih tetiva), tetivama koljena, lakta i dorzuma šake. Ksantomi se u bolesnika ili njegovog/njenog roditelja, djeteta, djeda/bake, ujaka/ujne ili strica/ tetke smatraju ključnim za postavljanje kliničke dijagnoze uz ukupni kolesterol >7,5 u odraslih ili >6,7 u djece ispod 16 godina ili pak kolesterol LDL iznad 4,9 u odraslih odnosno >4,0 u djece (9, 10). Međutim, ksantomi su relativno rijetki prije 40-tih godina života pa stoga taj kriterij nije koristan pri otkrivanju ove bolesti u djece i mladih. Odlaganjem kolesterola u rahlo tkivo vjeđa u 20% bolesnika s ovom bolešću nastaju žućkaste nakupine na nazalnim dijelovima vjeđa – ksantelazme koje, međutim, nisu patognomonične za bolest. Odlaganjem kolesterola u rožnicu nastaje bjelkasti prsten uz rub šarenice - arcus corneae koji se u homozigota katkad može vidjeti već prije 20. godine života. Homozigoti u adolescenciji mogu imati poliartritis, dok je u heterozigota on rijedak. Za razliku od mnogih drugih hiperlipidemija, ovi bolesnici u pravilu nisu pretili već su, štoviše, često mršavi, a uglavnom nemaju arterijsku hipertenziju ni dijabetes. Konačna dijagnoza porodične hiperkolesterolomije postavlja se analizom DNK-a. Molekulsko testiranje, osim što je to izrazito skupo, relativno je jednostavno i pouzdano u zemljama sa samo jednom ili nekoliko mutacija koje dovode do porodične hiperkolesterolemije. Međutim, u većini zemalja s velikom genskom heterogenošću, pa tako i u Hrvatskoj, u mnogih se odraslih bolesnika tim pristupom ne uspije dokazati mutacija (11, 12). Ipak, analiza DNK je značajno točnija metoda nego postavljanje dijagnoze samo prema koncentraciji ukupnog kolesterola u krvi (13).
Zbog svih gore navedenih razloga, samo malo laboratorija na svijetu provodi probir za porodičnu hiperkolesterolemiju, iako je pokazano da stupnjeviti probir ima smisla i financijski je isplativ (14), a program otkrivanja srodnika bolesnika s ovom bolešću pokazao se uspješnim u Velikoj Britaniji, Nizozemskoj i Islandu (11, 15, 16).
Bolest se očituje već u djetinjstvu (homozigoti) ili kasnije (heterozigoti) ozbiljnim aterosklerotičnim promjenama na arterijama. One su najizraženije na aorti i koronarnim arterijama, što se manifestira koronarnom bolešću srca, anginom pektoris i/ili infarktom miokarda. Rizik smrti od koronarne bolesti u tih je bolesnika veći čak do 100 puta nego u ostalih odraslih osoba (9). 50% heterozigota za ovu bolest umire prije pedesete godine života od akutnog infarkta miokarda ili ga prebole, dok žene umiru, odnosno prebole infarkt prosječno 10 godina kasnije. Homozigoti imaju izražene aterosklerotične promjene već u dobi od 10 godina i umiru od infarkta miokarda gotovo redovito prije 20. godine života, gdjekad već i u ranom djetinjstvu. Stoga je važno te bolesnike, osobito dječake, otkriti već u ranom djetinjstvu i odmah ih početi liječiti (17, 18, 19).
Prije se smatralo da liječenje treba u djece započeti dijetom, i to tek nakon druge godine života, a zatim nastaviti uz dijetu ionskim izmjenjivačima (20). Danas se, međutim, usprkos još i sad nedostatnim podatcima, smatra da se svi bolesnici s porodič nom hiperkolesterolemijom zbog njihove izrazite ugroženosti obvezno trebaju liječiti inhibitorima HMG-CoA reduktaze - statinima, i to odrasli većim dozama, kako bi se smanjio njihov pobol i pomor od kardiovaskularnih bolesti (21, 22, 23, 24). Međutim, čak ni veće doze statina u kombinaciji s inhibitorom apsorpcije kolesterola u crijevima - ezetimibom nerijetko nisu dostatne da se normalizira koncentracija ukupnog i kolesterola LDL u homozigota i težih oblika heterozigotne porodične hiperkolesterolemije (25). U takvih je bolesnika stoga uz uzimanje statina potrebno provoditi aferezu (26, 27, 28). Svojedobno se preporučivalo presađivanje jetre kao zadnja opcija, no posljednjih se nekoliko godina taj pristup liječenju u literaturi ne spominje (29). Genska terapija, od koje se mnogo očekivalo, dosad se baš nije pokazala djelotvornom (30, 31).
P o r o d i č n a p o g r j e š k a a p o B 1 0 0 To je autosomno dominantna monogenska bolest u kojoj je promijenjena struktura apo B 100 pa se čestice LDL ne mogu vezivati za receptore LDL (32). Zbog toga se one ne razgrađuju već se njihova količina u krvi povećava, a time se povećava i koncentracija kolesterola u krvi. Klasični je oblik ove bolesti uzrokovan mutacijom 3500. aminokiseline apo B 100, pri čemu je glutamin zamijenjen argininom (10). Takva se mutacija u populaciji javlja s učestalošću od 1 : 600. U tih je bolesnika, dakle, povišena količina ukupnog kolesterola i kolesterola LDL u krvi, a učestalost i kliničko očitovanje u mnogih je heterozigota podjednako onome u heterozigota za porodičnu hiperkolesterolemiju, iako uglavnom imaju nešto niže koncentracije kolesterola u krvi (33). Takav se fenotip pripisuje kompenzacijskim mehanizmima kao što je povećano vezivanje ostatnih čestica VLDL za receptore LDL, ovisno o apoproteinu E (34). Liječenje se provodi statinima ili, ako se njima ne uspije normalizirati razina ukupnog kolesterola i kolesterola LDL u krvi, aferezom (28).

P o l i g e n s k a h i p e r k o l e s t e r o l e m i j a Više gena sudjeluje u regulaciji metabolizma kolesterola. Ako postoji promjena bilo kojeg od njih, a osobito ako tome pridonose i čimbenici okoline, posebno prehrana s dosta zasićenih masnih kiselina i kolesterola, može se povećati koncentracija kolesterola u krvi. Oko 5% pu- čanstva ima povećanu koncentraciju kolesterola ili mu je na gornjoj granici (iznad 95. percentile), a to je uzrokovano baš takvim genskim pogrješkama. U tih se bolesnika ateroskleroza pojavljuje ranije nego u drugih osoba, ali nemaju ksantoma. Neki od tih bolesnika, međutim, imaju umjereno povećanu i količinu triglicerida u krvi. Liječenje se provodi dijetom sa što manje zasićenih masti životinjskog podrijetla, a ako se time ne normalizira koncentracija ukupnog kolesterola i kolesterola LDL u krvi – statinima (35).

GENSKE HIPERTRIGLICERIDEMIJE
U tim poremećajima metabolizma lipoproteina postoji hipertrigliceridemija (povećanje hilomikrona i/ili VLDL-a ili pak obiju vrsta lipoproteina istodobno) što se očituje kao hiperlipoproteinemija tip I., IV. i V. prema Fredericksonu.

P o r o d i č n a h i p e r t r i g l i c e r i d e m i j a Poremećaj se nasljeđuje autosomno dominantno, ali se obično očituje tek u odrasloj dobi. Fenotipski se može očitovati kao hiperlipoproteinemija tip IV. ili tip V. prema Fredericksonu. Pojavljuje se u 0,2-0,3% pučanstva. Točna priroda genske pogrješke još nije utvrđena. Povećana je sinteza VLDL-a i smanjena razgradnja tih čestica pa je njihova koncentracija u plazmi povećana, dok je količina LDL-a normalna. Aktivnost lipoprotein lipaze je normalna. Trigliceridi u krvi su izrazito povišeni (obično od 10-40 mmol/L pa i više) ili, što je čak češće, umjereno poviš eni (2,5 – 8,5 mmol/L) uz normalan ili umjereno povišeni ukupni kolesterol u krvi a smanjeni kolesterol HDL. Članovi porodica tih bolesnika često imaju hiperinzulinemiju, odnosno inzulinsku rezistenciju i smanjeno podnošenje glukoze. Još je nejasno do koje mjere ovaj poremećaj djeluje aterogeno (36). U liječenju je ključna apsolutna apstinencija od alkohola te dijeta bez slatkiša uz redukciju kruha i tjestenine. Ako se time ne uspije normalizirati koncentracija triglicerida u krvi, uz dijetu treba uzimati fibrate, a po potrebi još i riblje masne kiseline omega-3 (37).

P o r o d i č n i n e d o s t a t a k l i p o p r o t e i n l i p a z e
Riječ je o autosomno recesivnom poremeć aju koji se očituje u novorođenač koj dobi ili kasnije. Javlja se u jedne od milijun osoba. Zbog izmijenjene genske upute smanjena je aktivnost lipoprotein lipaze ili je uopće nema (38). Posljedica toga je da se ne mogu metabolizirati hilomikroni, pa im se povećava koncentracija u plazmi, tj. nastane hiperlipoproteinemija tip I. prema Fredericksonu. Koncentracije triglicerida u krvi su izrazito povećane, odnosno podjednake su onima u porodičnoj hipertrigliceridemiji. Bolest se najčešće očituje pojavom čestih i nerijetko nekrotizirajućih pankreatitisa koji se mogu javiti već u djetinjstvu. Naime, prolazom velike količine hilomikrona kroz kapilare gušterače na njih djeluje mala količina pankreasne lipaze, koja dolazi iz okolnog tkiva. Stoga se djelomično hidroliziraju trigliceridi i fosfolipidi hilomikrona pa nastaju masne kiseline i lizolecitin. Oni oštećuju membrane stanica gušterače, pa iz njih izlazi više lipoproteinske lipaze, što uzrokuje kemijski izazvanu upalu. Međutim, ima bolesnika koji ni pri koncentracijama triglicerida većim od 100 mmol/L ne razviju pankreatitis. Odlaganjem triglicerida iz hilomikrona u histiocite kože nastaju narančasti čvorići - eruptivni ksantomi, koji su obično okruženi eritemom zbog lokalne kemijski izazvane upale. Pojavljuju se na stražnjici, trupu i mjestima izloženim pritisku. Eruptivni ksantomi mogu gdjekad uputiti na ovu bolest u najranijoj životnoj dobi ako se pojavljuju vezano uz dojenje. Trigliceridi se odlažu i u fagocite retikuloendotelnog sustava, pa nastaje hepatosplenomegalija te nakupljanje pjenastih stanica u koštanoj srži (39). Kod jačeg povećanja triglicerida u krvi (iznad 11 mmol/L) zbog krvi bjeličaste poput vrhnja postoji lipemia retinalis - blijeda mrežnica oka sa žućkastonarančastim krvnim žilama. Objavljeno je samo jedno istraživanje koje upućuje na to da bi ovaj poremećaj mogao dovesti do preuranjene ateroskleroze, odnosno koronarne bolesti (40). Dijagnoza se, osim po kliničkoj slici i podatcima o toj bolesti u obitelji, najjednostavnije i najjeftinije postavlja na osnovi izgleda plazme - bjelkasti čvrsti masni prsten koji se stvori na vrhu epruvete nakon prekonoćnog stajanja pri 4oC i dokazom hilomikrona u elektroforezi lipoproteina nakon 12 sati gladovanja. Može se dokazati također nedostatkom aktivnosti lipoprotein lipaze nakon stimulacije heparinom (heparin normalno potiče lučenje lipoproteinske lipaze s endotelnih površina). Liječenja zapravo nema, no bolesnici moraju biti na dijeti sa što manje masnoća, a postoje podatci da u nekih bolesnika može pomoći uzimanje ribljih masnih kiselina omega-3 (41, 42).

P o r o d i č n i n e d o s t a t a k a p o p r o t e i n a C I I .
To je rijetka autosomno recesivna bolest koja se očituje u djetinjstvu ili kasnije (43). Zbog nedostatka apo C II., koji aktivira lipoprotein lipazu, nema aktivacije enzima, iako ga ima dovoljno. Stoga se ne razgrađuju hilomikroni i VLDL, već se nakupljaju u plazmi uz izrazito povećanje koncentracije triglicerida u krvi. Očituje se klinički kao hiperlipoproteinemija tip I. ili tip V. prema Fredericksonu. Homozigoti imaju česte pankreatitise, a heterozigoti ih nemaju (imaju tek umjereno poveć ane trigliceride). Nemaju ni eruptivnih ksantoma, ali razlog tome nije poznat. Trigliceridi se mogu taložiti i u tkivo mozga, izazivajući encefalopatiju već u ranoj dječjoj dobi (44). Dijagnoza se postavlja dokazivanjem povećanja količine hilomikrona i/ili VLDL-a elektroforezom lipoproteina, a dokazuje utvrđivanjem nedostatka apo C II. elektroforezom na gelu. Transfuzija svježe smrznute plazme (koja sadrži dosta apo C II.) dovodi do značajnog smanjenja triglicerida u krvi.

P o r o d i č n i n e d o s t a t a k j e t r e n e l i p a z e
To je vrlo rijedak autosomno recesivni poremećaj koji nastaje zbog mutacije gena za jetrenu triglicerid lipazu (45). Često je povećana količina čestica HDL2, jer jetrena lipaza sudjeluje u prijetvorbi HDL2 u HDL3. Usprkos tome i ovaj se poremećaj povezuje s preuranjenom aterosklerozom.

GENSKE MIJEŠANE HIPERLIPIDEMIJE
U miješanim hiperlipoproteinemijama povećana je koncentracija i kolesterola i triglicerida. Oni su ili podjednako pove- ćani (hiperlipoproteinemija tip III.) ili je više povećana količina kolesterola (porodič na kombinirana hiperlipoproteinemija) ili pak triglicerida (nedostatak LCAT-a i tzv. “bolest ribljih očiju”).

P o r o d i č n a m i j e š a n a h i p e r l i p o p r o t e i n e m i j a
Prije se smatralo da se nasljeđuje autosomno dominantno, no danas to više nije tako (46). Bolest se u pravilu uoči tek u odrasloj dobi. Pojavljuje se u čak oko 1% europskog pučanstva. Može se manifestirati kao hiperlipoproteinemija tip II.a, II.b ili IV. prema Fredericksonu, već prema tome jesu li povećani VLDL, LDL ili obje vrste lipoproteina istodobno. Vrsta poremeć aja lipoproteina se tijekom života mo- že i mijenjati. Iako o tome postoje različ ite pretpostavke, točna priroda genske pogrješke nije poznata (47), a u posljed- nje se vrijeme nastanak ove bolesti povezuje s genom za tzv. „upstream” stimulacijski čimbenik 1 (48). Zbog povećanog lučenja apo B100 i utjecaja na promet slobodnim masnim kiselinama, većina bolesnika ima neosjetljivost na inzulin, odnosno metabolički sindrom, a mnogi i dijabetes tipa 2. Sinteza i lučenje VLDL-a su povećani, a u nekih je bolesnika povećana i njihova konverzija u IDL i LDL. Stoga su povećani i kolesterol i trigliceridi u krvi. Koncentracija kolesterola HDL u krvi je uglavnom snižena. Ksantomi i druge kožne promjene nastaju tek vrlo rijetko, ali je izrazito povećan rizik nastanka ateroskleroze. Stoga ne čudi što se ovaj poremećaj može dokazati u čak 10-20% bolesnika koji su preživjeli preuranjeni infarkt miokarda. Kod liječenja je ključno da pretili bolesnici smršave, ali se svi bolesnici moraju pridržavati dijete s malo zasićenih masti životinjskog podrijetla i izbjegavati slatkiše, kruh i tjesteninu.

H i p e r l i p o p r o t e i n e m i j a t i p I I I . ( p o r o d i č n a d i s b e t a l i p o p r o t e i n e m i j a )
Nasljeđuje se pretežito autosomno recesivno a klinički se očituje u jedne od pet do deset tisuća osoba. Očituje se obično poslije 20. godine života u muškaraca, a nakon menopauze u žena. Poremećaj nastaje zbog promjena na genu koji daje upute o sintezi apoproteina E. Hiperlipoproteinemija tip III. nastaje samo u osoba koje su homozigoti za alel E2 pa zato imaju izmijenjenu strukturu apo E, kod koje se na položaju 158 umjesto arginina nalazi cistein. Kako je apo E nužan za vezanje IDL-a i ostatnih čestica hilomikrona za receptore na jetrenim stanicama i njihov katabolizam u tim stanicama, ove se čestice ne mogu razgraditi, već se nakupljaju u krvi kao i VLDL, pa je u krvi povećana koncentracija kolesterola (obi- čno 7-12 mmol/L) i triglicerida (obično 5-20 mmol/L). Koncentracija kolesterola HDL u krvi je u pravilu niska. Iako ovu gensku pogrješku zapravo ima svaka sto sedamdeseta osoba, samo u 1-2% onih koje je imaju dolazi do stvarne nemogu- ćnosti razgradnje IDL-a i posljedične hiperlipidemije te drugih kliničkih znakova bolesti (49). Te su osobe često pretile i istodobno imaju dijabetes tipa 2, smanjeno podnošenje glukoze (oko 50% bolesnika) ili hipotireozu. Stoga se smatra da su uz pogrješku strukture apo E za kliničko očitovanje potrebni dodatni čimbenici koji mijenjaju katabolizam. Heterozigoti koji imaju pogrješku apo E najčešće nemaju kliničkih očitovanja ni tegoba, ali ako se mutacija nalazi na domeni odgovornoj za vezivanje za receptore (amino kiseline 124-150), i u njih dolazi do klinič kih znakova poremećaja. Klinički se poremećaj očituje tuberoeruptivnim ksantomima, palmarnim strijama (narančastožućkasti tračci po dlanovima), a nastaje i arcus corneae. Mogu se pojaviti i ksantelazme, ali nisu tipične za ovaj poremećaj. Ključna je, međutim, pojava preuranjene i jako izražene ateroskleroze, koja uz koronarne zahvaća i velike arterije mozga i periferne arterije. Stoga su vrlo česti infarkt miokarda, ishemijski moždani udar, klaudikacije i gangrene okrajina, koji se obično javljaju u četrdesetim ili pedesetim godinama života (50). Dijagnoza se postavlja na temelju elektroforeze lipoproteina, na kojoj se može uočiti tzv. „široka beta” te odre- đivanjem genotipa apo E. Treba napomenuti da se pri genotipizaciji apo E otkrivaju i osobe koje imaju alel E4, koji je relativno čest a povezan je s kasnim očitovanjem Alzheimerove bolesti (51). Pretili bolesnici obvezatno moraju smršavjeti, a oni koji nisu pretili ili su smršavjeli liječe se prvenstveno dijetom sa što manje masnoća i ugljikohidrata te fibratima.

OSTALI GENSKI UZROKOVANI POREMEĆAJI SERUMSKIH LIPOPROTEINA
A b e t a l i p o p r o t e i n e m i j a i h i p o b e t a l i p o p r o t e i n e m i j a U ovoj se bolesti zbog genske pogrješke ne sintetizira, odnosno smanjeno se sintetizira apoprotein B, zbog čega ne nastaju hilomikroni ni VLDL, a zbog toga nedostaju i čestice LDL koje nastaju iz VLDL-a (52). Važnu ulogu u nastanku bolesti igra i mutacija gena za mikrosomsku bjelančevinu koja je prijenosnik triglicerida („microsomal triglyceride transfer protein – MTP” (53, 54). Razina kolesterola i triglicerida u krvi je stoga smanjena, a u abetalipoproteinemiji se u krvi nalazi samo HDL. Abetalipoproteinemija se očituje u ranom djetinjstvu malapsorpcijom masti iz hrane, što uzrokuje steatoreju i nedostatak vitamina topljivih u masti. Zbog nedostatka vitamina E nastaju neuropatija, miopatija, ataksija i retinitis pigmentosa. Promijenjen je omjer kolesterola i fosfolipida u membranama eritrocita, pa nastaje akantocitoza. Koncentracija kolesterola i triglicerida u krvi izrazito je snižena, a elektroforezom lipoproteina uoči se da nedostaju VLDL i LDL. Jedino liječenje je davanje vitamina E radi supstitucije i pod tom terapijom bolesnici su u pravilu klinički zdravi i dožive normalan životni vijek. Homozigoti za hipobetalipoprotenimiju mogu imati tegobe slične onima u abetalipoproteinemiji. Heterozigoti nemaju kliničkih tegoba.

T a n g i e r s k a b o l e s t
Bolest je dobila ime jer je prvi put otkrivena u obiteljima izoliranog pučanstva otoka Tangier u Virginiji, USA. Naslje- đuje se autosomno recesivno a očituje u djetinjstvu. Smatra se da je riječ o mutaciji membranske bjelančevine ABCA1 koja sudjeluje u prijenosu viška kolesterola i fosfolipida iz stanica i njihovom vezivanju za apoprotein A I. te nastanku čestica HDL (55). Koncentracija HDL-a u krvi stoga je izrazito niska. Zbog nedostatka HDL-a koji normalno prenosi kolesterol iz perifernih tkiva u jetru i omogućuje njegov katabolizam, nakuplja se esterificirani kolesterol u stanicama retikuloendotelnog sustava. To uzrokuje pojavu poveć anih krajnika narančastožute boje, hepatosplenomegalije, periferne neuropatije i zamućenja rožnice. Smanjena je koli- čina kolesterola, a normalna ili povećana triglicerida u krvi, no bolesnici uglavnom nemaju preuranjenu aterosklerozu. Dijagnoza se postavlja određivanjem lipoproteina i koncentracije apo A I. Liječenje je samo simptomatsko.
P o r o d i č n i n e d o s t a t a k l e c i t i n – k o l e s t e r o l – a c i l t r a n s f e r a z e ( L C A T )
Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno a poremećaj se očituje u mlađoj odrasloj dobi ili kasnije. Zbog mutacije gena za LCAT dolazi do smanjene aktivnosti tog enzima ključnog za esterifikaciju slobodnog kolesterola i nastanak čestica HDL, pa se u plazmi i u tkivima nagomilavaju neesterificirani kolesterol i fosfatidilkolin. Zbog toga je koncentracija HDL-a u krvi niska (hipoalfalipoproteinemija), ali su sve lipoproteinske čestice izmijenjena sastava. Koncentracija ukupnog kolesterola može biti smanjena, normalna ili povišena, ali je uvijek smanjen esterificirani, a povećan neesterificirani kolesterol. Povećana je također koncentracija VLDL-a i triglicerida. Iako je jako smanjena količina zaštitnih HDL-a, preuranjena ateroskleroza se javlja, no to nije pravilo, začudo, osobito ne u homozigota (56). Pojačan prijelaz neesterificiranog kolesterola u stanične membrane uzrokuje i promjene krvnih žila glomerula te zatajivanje bubrega. Isti mehanizam može uzrokovati zamućenje rožnice i hemolitič ku anemiju. Liječi se dijetom sa smanjenom količinom masnoća, a prema potrebi valja presaditi bubreg.

“ B o l e s t r i b l j i h o č i j u ”
Ovaj je rijetki poremećaj, koji se nasljeđ uje autosomno recesivno, prozvan po zamućenjima rožnice koja dovode do ošte- ćenja vida, a nalikuju onima u porodičnom nedostatku LCAT-a, no mnogo su jače izražena. Patofiziološki je i u ovoj bolesti posrijedi nedostatak LCAT-a, uzrokovan mutacijom gena koji daje uputu za sintezu ovog enzima, no drukčijom nego kod porodič nog nedostatka LCAT-a, a točna priroda mutacije otkrivena je tek nedavno (57, 58, 59). Koncentracija kolesterola HDL u krvi je izrazito niska. Ovi bolesnici nemaju anemije ni oštećenja bubrega.

M o ž d a n o – t e t i v n a k s a n t o m a t o z a
Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno a poremećaj se opaža u mlađoj odrasloj dobi. Nastaje zbog mutacije gena koji daje uputu za sterol-27-hidroksilazu, a to je enzim koji hidroksilira različite supstrate sterola, pa između ostalog omogućuje prijetvorbu kolesterola u žučne kiseline. Zbog smanjenja sinteze žučnih kiselina u jetri dolazi do povećanja sinteze kolesterola i kolestanola i njihova odlaganja u mijelinsku tvar velikog i malog mozga, leđne moždine i živaca. Posljedica su demencija i različiti neurološki poremećaji, primjerice progresivna cerebralna ataksija i pareza živaca leđne moždine. Nakupljanje u tetivama uzrokuje ksantome, a u očnoj leći kataraktu (60). Uzročnog liječenja nema, no čini se da davanje kenodeoksikolne kiseline, a posebice u kombinaciji sa statinom i aferezom, usporava napredovanje bolesti (61).

B o l e s t n a k u p l j a n j a e s t e r a k o l e s t e r o l a i W o l m a n o v a b o l e s t
To su vrlo rijetke autosomno recesivne bolesti što nastaju zbog mutacije gena koji daje uputu za sintezu lizosomske kisele lipaze. Zbog nedostatka tog enzima dolazi do nakupljanja estera kolesterola i triglicerida u stanicama raznih tkiva. Nedostatak ovog enzima uzrokuje dva fenotipa: smrtonosnu Wolmanovu bolest, koja se očituje već u ranom djetinjstvu hepatosplenomegalijom i bolesnici od nje u pravilu umiru prije prve godine života, te bolest nakupljanja estera kolesterola, koja je blažeg tijeka i često ostaje nezamijećena sve do odrasle dobi. Takvi pak bolesnici, osim povećane koncentracije kolesterola u stanicama, imaju preuranjenu atereosklerozu (62).

S m i t h – L e m l i – O p i t z o v s i n d r o m
Bolest je uzrokovana mutacijom gena koji daje uputu za sintezu enzima 7-dehidrokolesterol reduktaza (DHCR7), koji je važan pri posljednjem stupnju biosinteze kolesterola, jer reducira dvostruku svezu C7-8 7-dehidrokolesterola pa nastaje kolesterol. To je prvi sindrom s malformacijama u ljudi za koji je dokazano da ga uzrokuje prirođena pogrješka metabolizma kolesterola. Do danas je opisano oko 100 mutacija koje uzrokuju ovaj sindrom (63). Zbog pogrješke u sintezi kolesterola u homozigota je niska koncentracija kolesterola u krvi, ali i vrlo mala količina kolesterola u stanicama, što dovodi do malformacija i mentalne retardacije. Prema nekima, davanje kolesterola djeci s tom pogrješkom možda poboljšava simptome bolesti.

P o r o d i č n i n e d o s t a t a k k o l e s t e r o l 7 a l f a h i d r o k s i l a z e
Riječ je o monogenskom poremećaju citokroma P 7A1 (CYP7A1) koji daje uputu za sintezu kolesterol 7 alfa hidroksilaze, enzima koji katalizira prvi stupanj katabolizma kolesterola i sinteze žučnih kiselina. Zbog toga i u heterozigota s delecijskom mutacijom dolazi do nedostatka ovog enzima i posljedične hiperkolestrolemije već u dječjoj dobi, a neki bolesnici imaju i hipertrigliceridemiju te preuranjenu pojavu žučnih kamenaca (64, 65). Javlja se i preuranjena ateroskleroza (66). Bolest se nasljeđuje kodominantno.

P o r o d i č n a h i p o a l f a l i p o p r o t e i n e m i j a
Nasljeđuje se autosomno dominantno ili kodominantno, a može biti uzrokovana osim mutacijom gena za LCAT (što se onda naziva porodičnim nedostatkom LCAT-a), mutacijom gena za apo A I. ili pak ABCA1 gena (“ATP binding casette AI” (67, 68, 69). Bolest je, ako je nastala zbog ove dvije genske pogrješke, obilje- žena vrlo niskim koncentracijama zaštitnog kolesterola HDL u krvi uz u pravilu normalnu koncentraciju ukupnog kolesterola i triglicerida, a bez kliničkih znakova nedostatka LCAT-a ili tangierske bolesti. Zbog vrlo sniženog kolesterola HDL, rizik preuranjene ateroskleroze i koronarne bolesti povećan je već u dječjoj dobi (70). Međutim, opisane su i obitelji u kojima usprkos ovom poremećaju nije bilo preuranjene ni učestalije ateroskleroze

P o r o d i č n a h i p e r a l f a l i p o p r o t e i n e m i j a ( p o r o d i č n i n e d o s t a t a k C E T P - a )
To je vrlo rijedak poligenski poreme- ćaj kod kojega zbog nedostatka bjelan- čevine prijenosnika estera kolesterola (“cholesteryl-ester transfer-protein” – CETP) dolazi do povećanih koncentracija zaštitnog kolesterola HDL u krvi (72). Naime, CETP prenosi esterificirani kolesterol iz čestica HDL u VLDL, IDL, pa onda i u LDL, pri čemu istodobno trigliceridi prelaze u HDL. Taj je obrnuti prijenos kolesterola važan fiziološki mehanizam prevencije ateroskleroze. Stoga bi se moglo očekivati da osobe koje imaju ovaj poremećaj nisu ni u kakvom povećanom riziku od koronarne bolesti, već su, štoviše, zaštićene od ateroskleroze, no opisani su i bolesnici koji su imali ubrzanu aterosklerozu (73).

S i t o s t e r o l e m i j a
Bolest je uzrokovana pogrješkom upute za sintezu kazetnih prijenosnika koji vežu ATP G5 i G8 (ABCG5 i ABCG8) a očituje se u djetinjstvu (65). Zbog pove- ćane apsorpcije sitosterola i ostalih biljnih sterola iz hrane i smanjenog uklanjanja putem žuči, oni se nakupljaju u plazmi i tetivama. Na tetivama se stoga pojavljuju ksantomi a u plazmi je povećana koncentracija biljnih sterola. Koncentracija kolesterola u krvi je normalna ili nešto poveć ana, a trigliceridi su normalni. U homozigota se javlja preuranjena ateroskleroza (74). Liječi se dijetom sa što manje biljnih sterola i kolesterola.

LITERATURA
1. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. U: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8 izd., New York, McGraw-Hill; 2001. str. 2863-913.
2. Sudhof TC, Goldstein JL, Brown MS, Russel DW. The LDL receptor gene: a mosaic of exons shared with different proteins. Science 1985;228: 815-22.
3. Heath KE, Gahan M, Whittall RA, Humphries SE. Low-density lipoprotein receptor gene (LDLR) world-wide website in familial hypercholesterolaemia: update, new features and mutation analysis. Atherosclerosis 2001;154:243-6.
4. Muller PY, Miserez AR. Large heterogeneity of mutations in the gene encoding the low-density lipoprotein receptor in subjects with familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2004;(Suppl 5):1-5.
5. Varret M, Rabes JP, Saint JB, Cenaro A, Marinoni JC, Civeira F. A third major locus for autosomal dominant hypercholesterolaemia maps to 1p34.1-p32. Am J Med Genet 1999;64:1378-87.
6. Hunt SC, Hopkins PN, Bulka K, McDermott MT, Thorne TL, Wardell BB. Genetic localization to chromosome 1p32 of the third locus for familial hypercholesterolemia in a Utah kindred. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1089-93.
7. Arca M, Zuliani G, Wilund K, Campagna F, Fellin R, Bertolini S. Autosomal recessive hypercholesterolaemia in Sardinia, Italy, and mutations in ARH: a clinical and molecular genetic analysis. Lancet 2002;359:841-7.
8. Williams RR, Hunt SC, Schumacher C, Hegele RA, Leppert MF, Ludwig EH. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993;72:171-6.
9. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. BMJ 1991;303:893-6.
10. WHO-Human Genetics Program. Division of Noncommunicable Diseases. Familial Hypercholesterolemia – Report of a second WHO Consultation, WHO, Geneva, 1999.
11. Heath KE, Humphries SE, Middelton-Price H, Boxer M. A molecular genetic service for diagnosing individuals with familial hypercholesterolaemia (FH). Eur J Hum Gen 2001;9:244-52.
12. Heath KE, Gudnason V, Humphries SE, Seed M. The type of mutation in the low density lipoprotein receptor gene influences the cholesterol-lowering response of the HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1999;143: 41-54.
13. ten Asbroek AHA, Marang-van de Mheen PJ, Defesche JC, Kastelein JJP, Gunning-Schepers LJ. Results from a family and DNA based active identification programme for familial hypercholesterolaemia. J Epidemiol Community Health 2001;55:500-2.
14. Marks D, Wonderling D, Thorogood M, Lambert H, Humphries SE, Neil HAW. A cost-effectiveness analysis of different approaches to screening for familial hypercholesterolaemia. BMJ 2002;324:1303-6.
15. Umans-Eckenhausen MAW, Defesche JC, Sijbrands EJG, Scheerder RLJM, Kastelein JJP. Review of first 5 years of screening for familial hypecholesterolaemia in The Netherlands. Lancet 2001;357:165-8.
16. Thorsson B, Sigurdsson G, Gudnason V. Systematic family screening for familial hypercholesterolemia in Iceland. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:335-8.
17. Kwiterovich PO Jr. Identification and treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia in children and adolescents. Am J Cardiol 1993;72: 30D-70D.
18. Ose L, Tonstad S. The detection and management of dyslipidaemia in children and adolescents. Acta Paediatr 1995;84:1213-5.
19. Dumić M , Špehar Uroić A, Francetić I, Puretić Z, Matišić D, Kes P , Reiner Ž. Trogodišnji dječak – homozigot za autosomno dominantnu familijarnu hiperkolestrolemiju. Lij Vjesn 2005;(Supl 3):79.
20. Hennermann JB, Herwig J, Marz W, Asskali F, Bohles HJ. Lipid and lipoprotein profiles in children with familial hypercholesterolaemia: effects of therapy. Eur J Pediatr 1998;157:912-8.
21. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Mortality in treated heterozigous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management. Atherosclerosis 1999;142:105-12.
22. Stein EA, Illingworth DR, Kwiterovich PO,Jr, Liacouras CA, Siimes MA, Jacobson MS. Efficacy and safety of lovastatin in adolescent males with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. JAMA 1999;281:137-44.
23. Smilde TJ, van Wissen S, Wollerheim H, Trip MD, Kastelein JJP, Stalenhoef AFH. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double- blind trial. Lancet 2001;357:577-81.
24. Reiner Ž. Statini u primarnoj i sekundarnoj prevenciji koronarne bolesti, Medicus 2003;12:85-90.
25. Gagne C, Gaudet D, Bruckert E. Efficacy and safety of Ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia. Circulation 2002; 105:2469-75.
26. Thompson GR, Mahler VM, Matthews S, Kitano Y, Neuwirth C, Shortt MB. Familial hypercholesterolaemia regression study: a randomised trial of low-density-lipoprotein apheresis. Lancet 1995;345:811-6.
27. Park JW, Merz M, Braun P. Effect of HELP-LDL-apheresis on outcomes in patients with advanced coronary atherosclerosis and severe hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1998;139:401-9.
28. Kes P, Reiner Ž. Extracorporeal treatment for refractory hyperlipidemia. Acta Med Croatica 1999;53:83-92.
29. Stangl MJ, Beuers U, Schauer R, Lang T, Gerbes A, Briegel J. Die allogene Lebertransplantation – eine Form der „Gentherapie“ bei metabolishen Erkrankungen. Muenchener Ergebnisse und Uebersicht. Chirurg 2000;71:808-19.
30. Grossman M, Raper SE, Kozarsky K, Stein EA, Engelhardt JF, Muller DW. Successful ex vivo gene therapy directed to liver in a patient with familial hypercholesterolaemia. Nat Genet 1994;6:335-41.
31. Grossman M, Rader DJ, Muller DW, Kolansky DM, Kozarsky K, Clark BJ,III. A pilot study of ex vivo gene therapy for homozygous familial hypercholesterolaemia. Nat Med 1995;1:1148-54.
32. Tybjaerg-Hansen A, Humphries S. Familial defective apolipoprotein B-100: a single mutation that causes hypercholesterolaemia and premature coronary artery disease. Atherosclerosis 1992;96:91-107.
33. Hansen PS, Defesche JC, Kastelein JJP. Phenotypic variation in patients heterozygous for familial defective apolipoprotein B (FDB) in three European countries. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17:741-7.
34. Miserez AR, Keller W. Differences in the phenotypic characteristics of subjects with familial defective apolipoprotein B-100 and familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15:1719-29.
35. Reiner Ž. Promjena načina života – ključni čimbenik u liječenju hiperlipidemija. Medicus 2000;9:49-58.
36. Genest J. Lipoprotein disorders and cardiovascular risk. J Inherit Metab Dis 2003;26:267-87.
37. Reiner Ž, Salzer B. The effects of omega-3 fatty acids on serum lipoproteins and apoproteins in patients with hyperlipoproteinaemia. Period Biol 1993;95:484.
38. Sing K, Ballantyne CM, Ferlic L. Lipoprotein lipase gene mutations, plasma lipid levels, progression/ regression of coronary atheroslerosis, response to therapy, and future clinical events: lipoproteins and coronary atherosclerosis study. Atherosclerosis 1999;144:435-42.
39. Nierman MC, Rip J, Twish J, Meulenberg JJ, Kastelein JJ, Stroes ES, Kuivenhoven JA. Gene therapy for genetic lipoprotein lipase deficiency: from promise to practice. Neth J Med 2005;63:14-9.
40. Benlian P, De Gennes JL, Foubert L. Premature atherosclerosis in patients with familial chylomicronemia caused by mutations in the lipoprotein lipase gene. N Engl J Med 1996;375:848-54.
41. Connor WE, DeFrancesco C, Connor SL. n-fatty acids from fish oil: Effects on plasma lipoproteins and hypertriglyceridemic patients. Ann NY Acad Sci 1993;683:16-34.
42. Tedeschi-Reiner E, Reiner Ž. Omega-3 masne kiseline u prevenciji kardiovaskularnih bolesti. Medix 2002;8:29-30.
43. Fojo SS, Brewer HB Jr. The familial hyperchylomicronemia syndrome. JAMA 1991;265:904-8.
44. Wilson CJ, Oliva CP, Maggi F, Catapano AL, Calandra S. Apolipoprotein C-II deficiency presenting as a lipid encephalopathy in infancy. Ann Neurol 2003;53:807-10.
45. Connelly PW, Hegele RA. Hepatic lipase deficiency. Crit Rev Clin Lab Sci 1998;35:547-72.
46. Pajukanta P, Nuotio I, Terwilliger JD, Porkka KV, Ylitalo K, Pihlajamaki J. Linkage of familial combined hyperlipidaemia to chromosome 1q21-q23. Nat Genet 1998;18:369-73.
47. Aouizerat BE, Allayee H, Cantor RM, Davis RC. A genome scan for familial combined hyperlipidemia reveals evidence of linkage with a locus on chromosome 11. Am J Human Genet 1999;65:397-412.
48. Choon H, Xin Y, Hopkins PN, Cawthon RM, Hasstedt SJ, Hunt SC. Upstream stimulatory factor 1 associated with familial combined hyperlipidemia, LDL cholesterol, and triglycerides. Hum Genet 2005;16 (e-objava prije tiskanja)
49. Smelt AH, de Beer F. Apolipoprotein E and familial dysbetalipoproteinemia: clinical, biochemical, and genetic aspects. Sem Vasc Med 2004;4:249-57.
50. Wilson PW, Schaefer EJ, Larson MG, Ordovas JM. Apolipoprotein E alleles and risk of coronary disease. A meta-analysis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:1250-5.
51. Poirier J. Apolipoprotein E, cholesterol transport and synthesis in sporadic Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 2005;26:355-61.
52. Whitfield AJ, Barrett PH, von Bockxmeer FM, Burnett JR. Lipid disorders and mutations in the APOB gene. Clin Chem 2004;50:1725-32.
53. Di Leo E, Lancellotti S, Penacchioni JY, Cefalu AB, Averna M, Pisciotta L, Bertolini S, Calandra S, Gabelli C, Tarugi P. Mutations in MTP gene in abeta- and hypobeta-lipoproteinemia. Atherosclerosis 2005;180:311-8.
54. Stein O, Stein Y. Lipid transfer proteins and atherosclerosis. Atherosclerosis 2005;178:217-30.
55. Soumian S, Albrecht C, Davies AH, Gibbs RG. ABCA1 and atherosclerosis. Vasc Med 2005;10:109-19.
56. Ayyobi AF, McGladdery SH, Chan SJ, Mancini GB, Hill JS, Frohlich J. Lecitin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency and risk of vascular disease: 25 year follow-up. Atherosclerosis 2004;177:361-6.
57. Klein HG, Lohse P, Pritchard PH. Two allelic mutations in the lecitin-cholesterol acyltransferase gene associated with the fish eye syndrome. J Clin Invest 1992;89:499-506.
58. Miida T, Zhang B, Obayashi K, Seino U, Zhu U, Ito T, Nakamura Y, Okada M, Saku K. T13M mutation of lecitin-cholesterol.acyltransferase gene causes fish-eye disease. Clin Chim Acta 2004;343:201-8.
59. Calabresi L, Pisciotta L, Constantin A, Frigerio I, Eberini I. The molecular basis of lecitin: cholestrol: acyltransferase deficiency syndromes. A comprehensive study of molecular and biochemical findings in 13 unrelated Italian families. Arteriocler Thromb Vasc Biol 2005;30 (e-objava prije tiskanja)
60. Mogadashian MH. Cerebrotendinous xanthomatosis: clinical course, genotypes and metabolic backgrounds. Clin Invest Med 2004;27:42-50.
61. Dotti MT, Lutjohann D, von Bergman K, Federico A. Normalisation of serum cholesterol concentration in a patient with cerebrotendinous xanthomatosis by combined treatment with chenodeoxycholic acid, simvastatin and LDLK apheresis. Neurol Sci 2004;25:185-91.
62. Boldrini R, Devito R, Biselli R, Filocamo M, Bosman C. Wolman disease and cholesteryl ester storage disease diagnosed by histological and ultrastructural examination of intestinal and liver biopsy. Pathol Res Pract 2004;200:231-40.
63. Correa-Cerro LS, Portir FD. 3 beta-hydroxysterol Delta 7-reductase and the Smith-Lemli-Opitz syndrome. Mol Genet Metab 2005;84:112-26.
64. Pullinger CR, Eng C, Salen G, Shefer S, Batta AK. Human cholesterol-7 alpha-hydroxylase (CYP7A1) deficiency has a hypercholesterolemic phenotype. J Clin Invest 2002;110:109-17.
65. Pullinger CR, Kane JP, Malloy MJ. Primary hypercholesterolemia: genetic causes and treatment of five monogenic disorders. Expert Rev Cardiovasc Ther 2003;1:107-19.
66. Beigueux A, Hofman AF, Young SC. Human CYP7A1 deficiency: progress and enigmas. J Clin Invest 2002;110:29-31.
67. Hovingh GK, Van Wijland MJ, Brownlie A, Bisoendial RJ, Heyden MR, Kastelein JJ, Groen AK. The role of ABCA1 transporter and cholesterol efflux in familial hypoalphalipoproteinemia. J Lipid Res 2003;44:1251-5.
68. Pisciotta L, Hamilton-Craig I, Tarugi P, Bellocchio A. Familial HDL deficiency due to ABCA1 gene mutation with or without other genetic lipoprotein disorders. Atherosclerosis 2004;172:309-20.
69. Hovingh GK, de Groot E, van der Steeg W, Boekholdt SM, Hutten BA, Kuivenhoven JA, Kastelein JJ. Inherited disorders of HDL metabolism and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2005;16:139-45.
70. Genest J, Bard J.M., Fruchart JC. Familial hypoalphalipoproteinemia in premature coronary artery disease. Arteriroscler Thromb 1993;13:1728-37.
71. Rader DJ, Ikewaki K, Duverger N. Very low high-density lipoproteins without coronary atherosclerosis. Lancet 1993;342:1455-8.
72. Asztalos BF, Horvath KV, Kajinami K, Nartsupha C, Cox CE, Batista M, Schaefer EJ, Inazu A, Mabudri H. Apolipoprotein composition of HDL in cholesteryl ester transfer protein deficiency. J Lipid Res 2004;45:448-55.
73. Nagano M, Yanoshita S, Hirano K, Takano M, Maruyama T. Molecular mechanisms of cholesteryl ester transfer protein deficiency in Japanese. J Atheroscler Thromb 2004;11:110-21.
74. Wang J, Joy T, Myamin D, Frohlich J, Hegele RA. Phenotypic heterogeneity of sitosterolemia. J Lipid Res 2004;49:2361-7.

Ključne riječi:
Kategorija: Pregled
Broj: Vol. 49, No 3, srpanj - rujan 2005
Autori: Ž. Reiner
Referenca rada:
DOI: