Procjena koštane pregradnje pomoću biokemijskih pretraga klinička primjena i značenje

Aktivnost koštanih stanica osteoblasta i osteoklasta moguće je pratiti mjerenjem nekih analita u krvi ili mokraći koji nastaju tijekom koštane pregradnje. Iskustvo dokumentirano u suvremenoj stručnoj literaturi upućuje na to da su biokemijski pokazatelji koštane pregradnje specifični za koštana zbivanja i omogućuju uvid u promjene koštanog metabolizma. Najbolje je istraženo praćenje učinka liječenja osteoporoze za koje postoje kliničke preporuke. U ostalim stanjima s poremećajem koštanog metabolizma i zloćudnim bolestima koje zahvaćaju kostur, mjerenje biokemijskih pokazatelja koštane pregradnje pridonosi dijagnostici i praćenju učinka liječenja. Kod tumačenja rezultata ovih pretraga potrebno je uzeti u obzir osobitosti njihove biološke varijabilnosti. UVOD
Mjerenje bjelančevina i peptida koji su rezultat fizioloških aktivnosti osteoblasta i osteoklasta prihvatljiv su i jednostavan način procjene koštane pregradnje u rutinskoj kliničkoj praksi. Biokemijski pokazatelji koštane pregradnje mjere se u serumu i mokraći, a postoje oni koji upu- ćuju na izgradnju, odnosno razgradnju kosti. Određivanje biokemijskih pokazatelja koštane pregradnje, odnosno poznavanje intenziteta koštane pregradnje, omogućuje zaključivanje i o kakvoći ko- štanog tkiva, jer je ubrzanje koštane pregradnje nepovoljno za kakvoću koštanog tkiva. Smatra se da je i procjena rizika prijeloma moguća na temelju mjerenja gustoć e kosti i biokemijskih pokazatelja ko- štane pregradnje (1).
Koštana pregradnja je povezani slijed zbivanja koštane razgradnje i koštane izgradnje. Započinje aktivacijom osteoklasta, koju slijede osteoblasti tvoreći organizacijsku i funkcionalnu jedinicu, tzv. temeljno višestanično ustrojstvo (engl. BMU, basic multicellular unit) u prosječnom vremenskom trajanju od 4-8 mjeseci (2). Procjenjuje se da je u kosturu odrasle osobe istodobno aktivno oko milijun ovakvih jedinica koje izvrše zamjenu, tj. obnavljanje 8-10% koštanog tkiva na godinu. Na taj se način popravljaju mikroskopski prijelomi i napuknuća koštanoga tkiva (3, 4). Koštana razgradnja je postupak kojim osteoklasti stvaraju uvjete kiselog mikrookoliš a, a koji pogoduje otapanju minerala koštanog tkiva s posljedicom nastanka udubina na koštanom tkivu (slika 1). Osteoklastni enzimi cijepaju sastojke koštanog matriksa sa stvaranjem dijelova kolagenih vlakana: N-terminalni (Ntx) i C-terminalni telopeptidi (Ctx) kolagena tip I. i prstenaste piridinolinske spojeve kolagenih molekula (slika 2) (1, 2, 5). Za obavljanje pretraga koštane pregradnje postoje komercijalni kompleti reagensa. U stanju zdravlja osteoblasti u potpunosti ispune novim osteoidom udubine koje su napravili osteoklasti. Mezenhimne preteče osteoblasta se novače na mjesta resorpcije i diferenciraju u osteoblaste koji stvaraju osteokalcin, kolagen tip I. i koštanu alkalnu fosfatazu (2, 3). Mjerenje ovih tvari u krvi, tj. N- i C-terminalnog propeptida kolagena tip I. (slika 3) u korelaciji je s brzinom izgradnje kosti. Završna faza koštane izgradnje je mineralizacija osteoida, koja se odvija kroz ulaganje kristala hidroksiapatita u organski matriks te susljedno rast tih kristala (1, 6). U zdravih jedinki odnos koštane razgradnje i izgradnje je u ravnoteži uz preduvjet primjerene ishrane, tjelovježbe i postizanje puberteta. Vršna koštana masa se ostvari oko 30. godine života. Nakon toga se godišnje gubi oko 0,4% koštane mase, a 1-2% godišnje u prvih desetak godina nakon menopauze. U postmenopauzi i sa starenjem dolazi do poremećaja ravnoteže koštane razgradnje i izgradnje s posljedičnim smanjenjem koštane mase i osteoporozom. Glavni čimbenici etiopatogeneze osteoporoze su: povećana aktivacija BMU-a zbog povećane aktivacije osteoklasta, smanjena aktivnost osteoblasta i nedostatno stvaranje kosti. U kortikalnoj se kosti povećava šupljikavost, a gredice spužvaste kosti se stanjuju i prekidaju. Nakupljanje ovakvih mikroskopskih oštećenja stvara predispoziciju nastanka prijeloma i kod malih opterećenja i sila. Zbog povezanosti koštane razgradnje i izgradnje, svaka se promjena odražava na obje skupine biokemijskih pokazatelja (tablica 1, 6).



U p o r a b a b i o k e m i j s k i h p o k a z a - t e l j a k o š t a n e p r e g r a d n j e u k l i - n i č k o j p r a k s i
Otkrivanje bolesnika s ubrzanom koštanom razgradnjom U osoba s ubrzanom koštanom pregradnjom biokemijski pokazatelji koštane pregradnje su povećani u krvi i mokraći. Istraživanja na skupinama bolesnika pokazala su da se na temelju mjerenja pokazatelja koštane pregradnje može procijeniti brzina smanjenja koštane mase (1). Studija provedena tijekom 5 godina u skupini predmenopauznih i postmenopauznih žena je pokazala da je na temelju mjerenja nekih pokazatelja pregradnje i drugih biokemijskih pretraga (ukupna alkalna fosfataza, osteokalcin, hidroksiprolin, kalcijurija) te nalaza denzitometrije moguće procijeniti budući gubitak ko- štane mase u pojedinačnog bolesnika (7). Međutim, većina istraživača smatra da zasad ne postoji dovoljno znanstvenih dokaza za mogućnost primjene ovih pretraga u otkrivanju pojedinačnih bolesnika s osteoporozom (1).
Povezanost ubrzane koštane pregradnje i povećanog rizika prijeloma Pouzdano se zna da je ubrzana koštana pregradnja procijenjena na temelju biokemijskih pokazatelja koštane pregradnje povezana s povećanim rizikom prijeloma kosti. Međutim, nije moguće isključivo na temelju biokemijskih pretraga predvidjeti sklonost prijelomu, pa one nisu zamjenska metoda za mjerenje gustoće kosti (1, 8).
Pokazatelji pregradnje omogućuju procjenu učinkovitosti liječenja osteoporoze prije promjene gustoće kosti Promjene gustoće kosti tijekom lije- čenja osteoporoze su male i iznose oko 2% na godinu, a toliko iznosi i preciznost denzitometrije. Promjene biokemijskih pokazatelja koštane pregradnje su od 30-70% već 3-6 mjeseci nakon započetog liječenja osteoporoze. Promjene biokemijskih pretraga su brze, što omogućuje i bolji pristup liječenja osteoporoze (1).

T u m a č e n j e i o g r a n i č e n j a p r i m j e n e b i o k e m i j s k i h p o k a z a t e l j a k o š t a n e p r e g r a d n j e
Značajno ograničenje uporabe ovih biokemijskih pretraga proizlazilo je iz njihove velike varijabilnosti. Tehnološki je razvoj omogućio veću specifičnost metoda mjerenja i nadzor predanalitičkih i analitič kih uzorka varijabilnosti. Primjerice, značajan učinak uzimanja hrane i vremena uzorkovanja pridonosi 34%, odnosno 14% varijabilnosti rezultata. Kod procjene učinka liječenja osteoporoze pojedinog bolesnika primjenjuje se parametar najmanje značajne razlike, tj. biološke promjene zbog liječenja izračunate iz podataka biološke i analitičke varijabilnosti. Ova promjena iznosi prosječno 30-40% od početne vrijednosti za liječenje osteoporoze antiresorpcijskim lijekovima, uz manje razlike, ovisno o vrsti liječenja i primijenjenom pokazatelju. Provjera učinka liječenja vrši se za bisfosfonate 3 mjeseca, a za hormonsko nadomjesno liječenje 6 mjeseci nakon započinjanja (1, 9). Analiza provedena na objavljenim studijama primjene kalcijevih pripravaka pokazala je značajnu korelaciju s pokazateljima koštane izgradnje i razgradnje zbog povoljnog učinka kalcija na koštanu pregradnju, ali i moguću primjenu ovih pretraga u praćenju liječenja kalcijem (10). Karakteristike predanalitičke varijabilnosti Najvažniji čimbenici predanalitičke varijabilnosti su: životna dob, spol, nedavni prijelomi, imobilizacija, dnevna kolebanja i tjelovježba. – U djece i tijekom tjelesnog rasta pokazatelji su pregradnje kosti 2-10 puta veći nego u odraslih osoba. Povišenje također postoji i u perimenopauzi. U starijih osoba zbog smanjenja bubrež ne funkcije može doći do nakupljanja ovih tvari.


– Spolne se razlike očituju uglavnom zbog razlike u veličini kostura muškaraca i žena.
– Cijeljenje prijeloma uzrokuje povećanje koštane pregradnje koja može trajati do godine dana nakon prijeloma.
– Imobilizacija (primjerice zbog prijeloma ili teške bolesti) povećava koštanu razgradnju već nakon 2 dana, a nakon tjedan dana do 40%.
– Intenzitet koštane pregradnje je podlož an dnevnom kolebanju s većim vrijednostima pokazatelja ujutro (2-8 h) i nižim poslije podne i navečer (13-23 h). Amplituda kolebanja je veća za pokazatelje razgradnje nego izgradnje, a razlikuje se i ovisno o vrsti pokazatelja.
– Akutna tjelovježba povisuje pokazatelje izgradnje i razgradnje za 15-40% u trajanju od 24-72 sata, i taj je podatak važan pri tumačenju rezultata nalaza.
– Ishrana nema učinka na koncentraciju, odnosno aktivnost pokazatelja ko- štane pregradnje s iznimkom izlučivanja hidroksiprolina mokraćom.
Neki čimbenici biološke varijabilnosti su neizbježni, primjerice dob, spol, menopauza i bolest, a pri tumačenju nalaza uzima se u obzir njihov učinak na koštanu pregradnju. Utjecaj dnevnih kolebanja i tjelovježbe je moguće izbjeći kod uzorkovanja i na taj način smanjiti znatnu biološ ku varijabilnost ovih pretraga (9). Predanalitička varijabilnost proizlazi iz uzorkovanja, pripreme i obrade uzorka te pohrane. Veća je varijabilnost analita u mokraći nego u krvi, a prolaskom kroz bubreg podložni su izmjenama, tj. nastaju “slobodni oblici”. Pretrage u mokraći je potrebno korigirati prema izlučivanju kreatinina, koje je također pod utjecajem mnogih čimbenika (ishrana, dnevna kolebanja, bolest, bubrežna funkcija itd.). Nepravilna pohrana uzorka može dovesti do raspadanja analita. Primjerice, piridinolini su osjetljivi na UV svjetlo, a osteokalcin je stabilan na sobnoj temperaturi tek nekoliko sati. Predanalitičke pogrješke koje proizlaze iz intraindividualne varijabilnosti teško je kontrolirati, a obuhvaćaju dnevna kolebanja i ona iz dana u dan. Dnevna kolebanja, koja u prosjeku pridonose 10% ukupnoj varijabilnosti, mogu se izbjeći uzorkovanjem uvijek u isto doba dana. Varijabilnost iz dana u dan iznosi 20% i može se smanjiti uzimanjem prosječne vrijednosti rezultata kroz 3-5 dana (9). Analitička varijabilnost (= nepreciznost ponavljanog mjerenja istog uzorka) tehnološkim napretkom i automatizacijom je znatno poboljšana i iznosi 3-10%. Poteškoće proizlaze iz činjenice da postoje razni proizvođači reagencija za istu pretragu, upotrebljavaju se različita protutijela za različite epitope, različite analite i različite metode. To dodatno otežava tumačenje rezultata pretraga između različ itih laboratorija, a uzrokom su varijacija od 39% za N-terminalni telopeptid, 30% za piridinoline, 16-48% za koštanu alkalnu fosfatazu, a 68-71% za osteokalcin je klinički neprihvatljivo. Iz ovih se razloga ne preporuča uspoređivati rezultate različitih laboratorija za praćenje jednog bolesnika ().
Općenite preporuke koje pridonose smanjenju predanalitičke i analitičke varijabilnosti (9):
– višekratno uzorkovanje tijekom nekoliko dana uvijek u isto doba,
– aritmetička sredina višekratnog uzorkovanja (primjerice iz 2-3 uzorka uzeta kroz 3-5 dana),
– uzeti u obzir čimbenike izlučivanja kreatinina,
– prednost imaju analize u krvi u odnosu na mokraću,
– adekvatna pohrana uzoraka (zaštita od svjetla),
– standardizacija laboratorijskih metoda zahtijeva postojanje referentne metode, referentnog materijala i validaciju metode za kalibraciju te kontrolu kvalitete,
– proizvođači reagencija moraju smanjiti varijacije u proizvodnji.
Brojna su klinička istraživanja potvrdila opravdanost primjene i koristi biokemijskih pokazatelja koštane pregradnje, te se primjenjuju u ispitivanju učinkovitosti lijekova u populacijskim skupinama. Klinička primjena i tumačenje rezultata pretraga pokazatelja pregradnje u obradi pojedinačnog bolesnika imaju i dalje ograničenja i nedostatke (11, 12).

D o k a z i v a n j e p o r e m e ć a j a k o š t a - n o g m e t a b o l i z m a u p e d i j a t r i j i i g e n e t i č k i m b o l e s t i m a
Tijekom više godina primjene biokemijskih pokazatelja koštane pregradnje prikupljene su mnoge spoznaje u humanoj medicini i izvan područja liječenja osteoporoze. Potrebno je napomenuti da su skupine tih bolesnika najčešće male i da iskustva istraživača nisu uvijek podudarna. U nastavku slijede literaturni navodi novih spoznaja iz područja pokazatelja koštane pregradnje. U nekim najučestalijim bolestima probavnog sustava dječje dobi dokazano je (13, 14). U djece oboljele od celijakije čest je nalaz smanjene koštane mase i pokazatelja koštane izgradnje, te je tijekom liječenja (dijeta bez glutena) došlo do njihova poboljšanja. Razgradnja kosti u ovih je bolesnika bila povećana, bez obzira na primjenu dijetetskih mjera. U upalnim stanjima debelog crijeva češći je nalaz smanjene gustoće kosti u Crohnovoj bolesti nego u ulceroznom kolitisu, ali nisu vršena istraživanja pokazatelja koštane pregradnje. Smanjena koštana masa je uočena i u bolesnika sa cističnom fibrozom, a poremećaj pregradnje kosti je ovisio o dobi bolesnika. U djece prije puberteta samo je koštana razgradnja bila ubrzana, dok je u onih u pubertetu izgradnja kosti bila snižena, a razgradnja poveć ana (15).
Vrlo su vrijedne spoznaje dobivene za neke rijetke bolesti. Primjerice, u sedmero bolesnika s fibroznom displazijom je na temelju pokazatelja koštane pregradnje dokazan povoljan učinak liječenja bisfosfonatima smanjenjem koštane pregradnje (16). Slični su rezultati uočeni i za bolesnike s Klinefelterovim sindromom, u kojih je primjena bisfosfonata omogućila popravljanje koštane mase i smanjenje koštane pregradnje (17). Sa sličnom su svrhom obavljana mjerenja pokazatelja pregradnje u bolesnika s multiplim mijelomom, u kojih se primjenom bisfosfonata usporava ponajprije koštana razgradnja (18). Pokazatelji pregradnje su povišeni u multiplom mijelomu sukladno težini bolesti, a razgradnja kosti može biti prognostički važna za preživljenje i donoš enje odluke o antiresorpcijskom lije- čenju (19). Liječenje esencijalne trombocitemije primjenom interferona također uzrokuje promjene koštanog metabolizma (20). Ubrzana koštana pregradnja je vrlo vjerojatno uzrokom smanjene ko- štane mase i u sindromu Prader-Willi (21). U Turnerovom sindromu je ubrzana koštana pregradnja uzrokom smanjene koštane mase u ovih bolesnika neovisno o životnoj dobi i stupnju razvoja prema Tanneru (22). Poremećaj koštane pregradnje je dokazan u bolestima nakupljanja glikogena, sa smanjenom koštanom masom, smanjenom koštanom izgradnjom, a povećanom razgradnjom zbog poremećaja sprege koštanih zbivanja (23). Galaktozemija uzrokuje slični poremeć aj sa smanjenom koštanom pregradnjom (24). Povećana aktivnost ukupne i koštane alkalne fosfataze smatra se dijagnostič ki važnom u hipofosfatemičnoj osteomalaciji, osobito uz niske koncentracije osteokalcina (25). U bolesnika s osteogenesis imperfectom postoji znatna raznolikost težine kliničke slike, ali ustanovljavanje ubrzane koštane pregradnje bilo je temeljem primjene bisfosfonata radi zaustavljanja razgradnje kosti. Većina je istraživanja bila provedena u djece, u kojih je tumačenje rezultata biokemijskih pokazatelja koštane pregradnje otežano zbog oskudnih iskustava o referentnim vrijednostima i inteferencije prijeloma (26). Istraživanje koje je provedeno u 39 odraslih osoba u kojih nije bilo prijeloma u proteklih 12 mjeseci potvrdilo je povećane vrijednosti pokazatelja koštane pregradnje u odnosu na zdravu populaciju (27). Ostale bolesti u kojih je mjerenje pokazatelja koštane pregradnje omogućilo dokazivanje poremećaja ko- štanog metabolizma uključuje reumatoidni artritis te u tih bolesnika uz radiografsko snimanje pridonosi prepoznavanju teških slučajeva (28). Neki istraživači pak ne smatraju klinički opravdanim rutinsko mjerenje pokazatelja pregradnje u bolesnika s reumatoidnim artritisom baš zbog slabe prognostičke vrijednosti ovih pretraga, unatoč dobroj podudarnosti s koštanom masom (29). Novije spoznaje o pra- ćenju koštanog poremećaja kod kronič noga bubrežnog zatajenja upućuju na oprez pri tumačenju rezultata procjene koštane pregradnje, jer su oni zbir ubrzane koštane pregradnje i smanjenog izlučivanja (glomerularne retencije) tvari vezanih za metabolizam kosti (30). Vrlo su zanimljiva iskustva proučavanja koštanog metabolizma u astronauta tijekom i nakon boravka u bestežinskom stanju. Na temelju biokemijskih pokazatelja koštane pregradnje utvrdilo se da je gubitak ko- štane mase tijekom boravka u svemiru posljedica ubrzane razgradnje kosti. Nekoliko tjedana nakon povratka na Zemlju koštana izgradnja bila je znatno povećana (31). Potreba za ranim otkrivanjem napredovanja bolesti i koštanih metastaza u zloćudnim stanjima potaknula je brojna istraživanja pokazatelja pregradnje kosti s različitim iskustvima, ali bez jednoznačnih preporuka (4, 2). Primjerice, C h u n g i s u r . su pokazali da mjerenje razgradnje kosti u mokraći kod karcinoma pluća ima dijagnostičku vrijednost otkrivanja metastaza (32).
Osteoprotegerin i RANKL (ligand čimbenika jezgrine pobude, engl. receptor activator of nuclear factor-kappa B) bjelančevine su koje su važni čimbenici regulacije koštanog metabolizma. U procesu diferencijacije RANKL se veže se za membranski receptor osteoklasta RANK te potiče diferencijaciju i aktivaciju osteoklasta. Vezanjem za isti receptor, osteoprotegerin ima suprotan učinak, tj. sprje- čava diferencijaciju i aktivaciju osteoklasta. Mjerenjem ovih tvari u eksperimentalne svrhe pokušava se bolje razumjeti koštani metabolizam. Utvrđena je podudarnost vrijednosti osteoprotegerina i standardnih pokazatelja koštane pregradnje, primjerice korelacija s koštanom izgradnjom, a što se tumači zaštitnom ulogom osteoprotegerina (33). Ove su analize obavljane radi tumačenja fizioloških uvjeta promjena koštanog metabolizma u menopauzi (34) ili u atletičarki (35). Dosadaš nja iskustva mjerenja osteoprotegerina i RANKL-a omogućuju dodatno razumijevanje procesa koštanog tkiva, ali nisu dostatna za odluku i preporuku o primjeni ovih analita u kliničkoj praksi. Tijekom višegodišnje primjene mjerenja biokemijskih pokazatelja koštane pregradnje prikupljeno je dovoljno dokumentiranog iskustva koje upućuje na to da su ove pretrage specifične za koštano tkivo i dostatno osjetljive u praćenju promjena koštanog metabolizma. U svakodnevnoj kliničkoj praksi, s iznimkom pra- ćenja liječenja osteoporoze antiresorpcijskim lijekovima, ograničenja biološke varijabilnosti i nedostatne standardizacije komercijalnih metoda određivanja znače relativna ograničenja u primjeni u ostalim područjima humane medicine. Iskustva u primjeni biokemijskih pokazatelja koštane pregradnje upućuju na njihovu neprijepornu ulogu u praćenju liječenja osteoporoze, za što postoje mnogobrojna istraživanja i znanstveni dokazi kliničkog značenja. Važno je istaknuti da su klinička istraživanja pokazala kako se mjerenjem ovih analita može dobiti uvid u koštanu pregradnju i njene promjene u mnogim drugim stanjima i bolestima koje uključuju poremećaj metabolizma kosti (36). Postojeća ograničenja koja proizlaze ponajprije iz biološke varijabilnosti ovih analita, ali i nedostatne standardizacije komercijalnih metoda određivanja, prepreka su definiranju jednoznačnih preporuka za njihovu primjenu izvan područja liječenja osteoporoze. Racionalan pristup u rutinskom korištenju biokemijskih pokazatelja pregradnje kosti omogućava spoznaje o metabolizmu kosti, ali u tumač enju nalaza potrebno je uzeti u obzir postojeća ograničenja. Daljnji razvoj i istraživanja ovog područja poboljšat će u bliskoj budućnosti dijagnostiku i praćenje bolesti poremećaja koštanog metabolizma u djece i odraslih.

LITERATURA
1. Srivastava AK, Vliet EL, Lewiecki EM, Maricic M, Abdelmalek A, Gluck O, Baylink DJ. Clinical use of serum and urine bone markers in the management of osteoporosis. Curr Med Res Opin 2005; 21:1015-26.
2. Delmas PD, Eastell R, Garnero P, Seibel MJ, Stepan J. Committee of scientific advisors of the International Osteoporosis Foundation. The use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. Osteoporosis Int 2000;11 Suppl 6: S2-17.
3. Harada S, Rodan GA. Control of osteoblast function and regulation of bone mass. Nature 2003;423:
4. Mundy GR. Bone remodeling. U: M.J. Favus, ur. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999, str. 30-8.
5. Rodan GA. The development and function of the skeleton and bone metastases. Cancer 2003;97(3 Suppl):726-32.
6. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003;423: 337-42.
7. Lian JB, Stein GS, Canalis E, Gehron Robey P, Boskey AL. Bone formation: Osteoblast lineage cells, growth factors, and the mineralization process. U: M.J. Favus, ur. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999, str. 14-29.
8. Löfman O, Magnusson P, Toss G, Larsson L. Common biochemical markers of bone turnover predict future bone loss: A 5-year follow-up study. Clinica Chimica Acta 2005;356:67-75.
9. Miller PD, Hochberg MC, Wehren LE, Ross PD, Wasnich RD. How useful are measures of BMD and bone turnover? Curr Med Res Op 2005;21:545-54. 10. Bernardi D, Zaninotto M, Plebani M. Requirements for improving quality in the measurement of bone markers. Clinica Chimica Acta 2004;346: 79-86.
11. Weisman SM, Matkovic V. Potential use of biochemical markers of bone turnover for assessing the effect of calcium supplementation and predicting fracture risk. Clinical Therapeutics 2005;27: 299-308.
12. Kušec V, Šmalcelj R. Značenje biokemijskih pokazatelja koštane pregradnje u bolesnika na kroničnoj dijalizi i nakon transplantacije bubrega. Acta Med Croat 2004;58:51-7.
13. Kušec V. Biokemijski pokazatelji pregradnje kosti - klinička primjena i ograničenja. Liječ Vjesn 2005 (u tisku)
14. Harpavat M, Keljo DJ, Regueiro MD. Metabolic bone disease in inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 2004;38:218-24.
15. von Tirpitz C, Reinshagen M. Management of osteoporosis in patients with gastrointestinal diseases. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:869-76. 16. Mora S, Barera G. Bone mass and bone metabolism in pediatric gastrointestinal disorders. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;39:129-40.
17. Parisi MS, Oliveri B, Mautalen CA. Effect of intravenous pamidronate on bone markers and local bone mineral density in fibrous dysplasia. Bone 2003;33:582-8.
18. Stepan JJ, Burckhardt P, Hana V. The effects of three-month intravenous ibandronate on bone mineral density and bone remodeling in Klinefelter’s syndrome: the influence of vitamin D deficiency and hormonal status. Bone 2003;33:589-96.
19. Hernanadez JM, Suquia B, Queizan JA, Fisac RM, Sanchez JJ, Fernandez-Calvo FJ, Garcia-Sanz R, Olivier C, Barez A, Calmuntia MJ, Garcia-Frade J, Portero JA, Lopez R, Aguilera C, Navajo JA, San-Miguel JF. Bone remodelation markers are useful in the management of monoclonal gammopathies. Hematol J 2004;5:480-8.
20. Terpos E, Politou M, Rahemtulla A. The role of markers of bone remodeling in multiple myeloma. Blood Rev 2005;19:125-42.
21. Kusec R, Kusec V, Gisslinger B, Wolosczczuk W, Gisslinger H. Bone metabolism during interferon- alpha treatment of essential thrombocythemia. Wien Klin Wochenschr 2004;116:37-41.
22. Vestergaard P, Kristensen K, Bruun JM, Ostergaard JR, Heickendroff L, Mosekilde L, Richelsen B. Reduced bone mineral density and icreased bone turnover in Prader-Willi syndrome compared with controls matched for sex and body mass index- a cross-sectional study. J Pediatr 2004; 144:614-9.
23. Gallicchio CT,Figueiredo-Alves ST, Prendin Torora R, Mendonca LM, Farias ML, Guimaraes MM. Effect of puberty on the relationship between bone markers of turnover and bone mineral density in Turner’s syndrome. Horm Res 2004;61:193-9.
24. Cabrera-Abreu J, Crabtree NJ, Elias E, Fraser W, Cramb R, Alger S. Bone mineral density and markers of bone turnover in patients with glycogen storage disease types I, III and IX. I Inherit Metab Dis 2004;27:1-9.
25. Panis B, Forget PPh, van Kroonenburgh MJPG, Vermeer C, Menheere PP, Nieman FH, Rubio- Gozalbo ME. Bone metabolism in galactosemia. Bone 2004;35:982-7.
26. Ros I, Alvarez L, Guantabens N, Peris P, Monegal A, Vazquez I, Cerda D, Ballesta AM, Munoz-Gomez J. Hypophosphatemic osteomalacia: a report of five cases and evaluation of bone markers. J Bone Miner Metab 2005;23:266-9.
27. Primorac D, Rowe DW, Mottes M, Barišić I, Antičević D, Mirandola S, Gomez Lira M, Kalajuzić I, Kušec V, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta at the beginning of bone and joint decade. Croatian Medical Journal 2001;42:393-415.
28. Braga V, Gatti D, Rossini M, Colapietro F, Battaglia E, Viapiana O, Adami S. Bone turnover markers in patients with osteogenesis imperfecta. Bone 2004;34:1013-6.
29. Garnero P, Delmas PD. Noninvasive techniques for assessing skeletal changes in inflammatory arthritis: bone biomarkers. Curr Opin Rheumatol 2004;16:428-34.
30. Loddenkemper K, Bohl N, Perka C, Burmester GR, Buttgereit F. Correlation of different bone markers with bone density in patients with rehumatic diseases on glucocorticoid therapy. Rheumatol Int 2005;11 (e- objava prije tiskanja).
31. Reichel H, Roth HJ, Schmidt-Gayk H. Evaluation of serum beta-carboxy-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen as marker of bone resorption in chronic hemodialysis patients. Nephron Clin Pract 2004;98:c112-8.
32. Smith SM,Wastney mE, O’Brien KO, Morkukov BV, Larina IM, Abrams SA, Davis- Street JE, Oganov V, Shackelford LC. Bone markers, calcium metabolism, and calcium kinetics during extended-duration space flight on the Mir space station. J Bone Miner Res 2005;20:208-18.
33. Chung JH, Park MS, Kim YS, Chang J, Kim JH, Kim SK, Kim SK. Usefulness of bone metabolic markers in the diagnosis of bone metastasis from lung cancer. Yonsei Med J 2005;46:388-93.
34. Indridason OS, Franzson L, Sigurdsson G. Serum osteprotegerin and its relationship with bone mineral density and markers of bone turnover. Osteoporos Int 2005;16:417-23.
35. Liu JM, Zhao HY, Ning G, Zhao YJ, Chen Y, Zhang Zh, Sun LH, Xu MY, Chen JL. Relationships between the changes of serum levels of OPG and RANKL with age, menopause, bone biochemical markers and bone mineral density in Chinese women aged 20-75. Calcif Tissue Int 2005;76:1-6.
36. Herrmann M, Herrmann W. The assessment of bone metabolism in female elite endurance athletes by biochemical bone markers. Clin Chem Lab Med 2004;42:1384-9.

Ključne riječi:
Kategorija: Pregled
Broj: Vol. 49, No 3, srpanj - rujan 2005
Autori: V. Kušec
Referenca rada:
DOI: