Dijagnoza i liječenje Gaucherove bolesti

Gaucherova bolest je najčešća bolest u skupini bolesti koja je karakterizirana nakupljanjem lipida u lizosomima. Učestalost bolesti iznosi 1:40-60.000 stanovnika te bi u Hrvatskoj trebalo biti oko 20-30 bolesnika s Gaucherovom bolešću. Uzrok te bolesti je autosomni recesivni nasljedni defekt u sintezi enzima glukocerebrozidaze što uzrokuje smanjenje ili nedostatak aktivnosti enzima u razgradnji sfingolipida. Bolest je u uznapredovalom stadiju izrazito teška i može dovesti do nastanka invalidnosti, a u nekim slučajevima je i smrtonosna ako se ne započne s pravodobnim liječenjem. Bolest se dijeli u tri tipa. Tip I. ili tzv. neneuropatski oblik najčešći je u Europi, dok su neuropatski oblici tip II. i tip III. mnogo rjeđi (5-10%). Tip II. i tip III. karakterizirani su zahvaćenošću središ njeg živčanog sustava i dijagnosticiraju se u dojenačkoj dobi. Bolest se manifestira pomjenama na različitim organima. Najčešće su zahvaćeni slezena, jetra, koštani sustav, pluća i mozak. Kako je riječ o bolesti nakupljanja, moguće su manifestacije bolesti i na drugim organima. Gaucherova bolest jednostavno se dijagnosticira mjerenjem aktivnosti enzima u leukocitima ili fibroblastima. Aktivnost bolesti može se ocijeniti mjerenjem hitotriozidaze u serumu. Današnji zlatni terapijski standard je primjena enzimske zamjenske terapije. Primjenjuje se lijek imigluceraza (Cerezyme®) koji je zapravo rekombinirani oblik glukocerebrozidaze. Lijek učinkovito sprječava progresiju simptoma i omogućava normalan život bolesnicima s Gaucherovom bolešću. Jednogodišnja terapija za jednog bolesnika iznosi između 150-200.000 eura, te je 2002. godine u suradnji s Ministarstvom zdravstva Republike Hrvatske i Hrvatskim zavodom za zdravstveno osiguranje započet program tzv. liječenja skupom terapijom. U taj program uključeni su bolesnici s nasljednim metaboličkim bolestima, bolesnici s nedostatkom adenozin deaminaze, bolesnici s kroničnom mijeloičnom leukemijom, bolesnici s AIDS-om, bolesnici s multiplom sklerozom, juvenilnim artritisom i bolesnice s karcinomom ovarija. Dosad je u Hrvatskoj dijagnosticirano 11-ero bolesnika s Gaucherovom bolešću. Svi su bolesnici u odrasloj dobi, a 7-ero ih je zasad na enzimskoj zamjenskoj terapiji primjenom imigluceraze. Prema sadašnjim rezultatima primjena imigluceraze dovodi do smanjenja slezene i jetre te normalizacije broja trombocita i eritrocita i smanjenja bolno koštanih kriza. Primjena lijeka ne dovodi do poboljšanja koštanih promjena, ali sprječava daljnju progresiju koštanih promjena. Stoga se danas drži da se s liječenjem Gucherove bolesti mora početi što prije, odnosno odmah nakon postavljene dijagnoze, kako bi se spriječile ireverzibilne promjene na organima i organskim sustavima. UVOD
Rijetke bolesti su definirane kao one koje imaju učestalost manju od 5:10.000 stanovnika (1). Gaucherova bolest je naj- češća bolest nakupljanja lipida u lizosomima (2). Učestalost bolesti iznosi 1:40-60.000 stanovnika (3). Sama dijagnostika bolesti je komplicirana zbog različ ite kliničke slike. Bolest se dijeli na tri tipa. U Europi je akutni i neuropatski oblik bolesti (tip II. i III.) izrazito rijedak (5-10% slučajeva), dok je češći neneuropatski oblik (tip I.) (4). Najveću učestalost bolesti imaju Židovi Aškenazi (5). Uzrok bolesti je autosomno recesivni nasljedni defekt u sintezi enzima glukocerebrozidaze, što uzrokuje smanjenje ili nedostatak aktivnosti enzima u razgradnji sfingolipida (6). Enzimski defekt uzrokuje nakupljanje lipida, što dovodi do pojave hepatosplenomegalije, adinamije, promjena na kostima te promjena u laboratorijskim nalazima i krvnoj slici (6). Enzimska zamjenska terapija za Gaucherovu bolest u primjeni je već desetak godina (7). Terapija je doživotna, a primjenjuje se lijek imugluceraza (Cerezyme®) kao intravenska infuzija. Primjena imigluceraze dovodi do normalizacije laboratorijskih nalaza i krvne slike te do smanjenja volumena jetre i slezene te poboljšanja koštano-zglobnog statusa (7).

ETIOLOGIJA I PATOGENEZA
U bolesnika s Gaucherovom bolešću nedostaje enzim glukocerebrozidaza, koji hidrolizira glukozilceramid u glukozu i ceramid što dovodi do nakupljanja glukozilceramida u lizosomima stanica retikulo- endotelnog sustava (8). Stanice bujaju te imaju karakterističan izgled, pa se nazivaju Gaucherove stanice. To su zapravo makrofazi koji su prepuni lipida i lako se dijagnosticiraju u razmazu sternalnog punktata. Gaucherove stanice nastaju od histiocita u slezeni, Kupfferovih stanica u jetri, makrofaga u koštanoj srži i periadventskih stanica u Virchow-Robinovom prostoru mozga. Te stanice nekontrolirano zauzimaju prostor u koštanoj srži i crvenoj pulpi slezene, sinusoidama jetre i medularnom dijelu i sinusoidama limfnih čvorova. Postoje tri tipa Gaucherove bolesti (tablica 1).


Neneuropatski oblik (tip I.) karakteriziran je kroničnim tijekom, a klinički se prezentira hepatosplenomegalijom, zahvać enošću koštano-zglobnog sustava i hematološkim promjenama, ali bez zahvać enosti središnjeg živčanog sustava. Vrijeme kliničke manifestacije bolesti varira od ranog djetinstva do kasne životne dobi. Akutni neuropatski oblik Gaucherove bolesti (tip II.) karakteriziran je teškim oštećenjima središnjeg živčanog sustava, što dovodi do rane smrti bolesnika. Kronični neuropatski oblik Gaucherove bolesti (tip III.) karakteriziran je blažim neurološkim promjenama te je manje progresivan nego tip II. Gaucherova bolest je uzrokovana mutacijom u genskom kodiranju sinteze enzima glukocerebrozidaze (9). Najčešća genetska mutacija u tipu I. je zamjena jednog para baza na kodonu 370 (10). Ta se mutacija nalazi u oko 70% Židova Aškenazi koji boluju od Gaucherove bolesti (11). U bolesnika s Gaucherovom bolešću kod kojih je nađena mutacija na kodonu 370 zadržana je, iako vrlo mala, aktivnost enzima u lizosomima, tj. u bolesnika postoji manja endogena produkcija enzima glukocerebrozidaze. Većina bolesnika s teškim oblikom bolesti (tip II. i III.) ima barem jedan alel u kojem je došlo do zamjene baza na kodonu 444. U tih bolesnika praktički ne postoji endogena produkcija enzima.

KLINIČKI SIMPTOMI I PROGNOZA BOLESTI
Bezbolna splenomegalija najčešći je prvi znak postojanja Gaucherove bolesti u sva tri oblika. Veličina i povećanje slezene kroz određeno vremensko razdoblje dobro su mjerilo za ocjenu same progresije bolesti. Većina bolesnika razvije hipersplenizam s pancitopenijom i sklonošću spontanom krvarenju. Infiltracija crvene pulpe Gaucherovim stanicma uzrokuje infarkte slezene i nastajanje ožiljaka. Infarkt slezene može uzrokovati bolove u lijevom hemiabdomenu. Iako je hepatosplenomegalija čest klinički nalaz u bolesnika s Gaucherovom bolešću, u njih se vrlo rijetko razvije ciroza i zatajenje jetre. Koštane promjene su najozbiljnija komplikacija u bolesnika s tipom I. i III. Gaucherove bolesti. To je ujedno i najčešći uzrok invalidnosti u bolesnika s Gaucherovom bolešću. Naj- češća rana koštana deformacija je nemoguć nost remodeliranja distanog dijela femura tzv. Erlen-Meyerov deformitet. Gotovo sve kosti zahvaćene su bolešću te se dijagnosticira osteopenija, osteonekroza, stanjenje korteksa kosti, demineralizacija kosti te degenerativne promjene na kostima. Više od 2/3 bolesnika s Gaucherovom bolešću tip I. i III. ima koštano-zglobne promjene. Za ove bolesnike karakteristi- čne su tzv. bolno koštane krize uzrokovane mikroskopskim infarktima u kostima. Splenomegalija i hipersplenizam s anemijom, leukopenijom i trombocitopenijom najčešći su rani simptomi Gaucherove bolesti (12).

Kako nije riječ o životno ugro- žavajućim simptomima, oni godinama ostaju neprepoznati jer se obično ne vezuju za Gaucherovu bolest. Stoga u bolesnika u kojih postoje navedeni simptomi, a ne mogu se objasniti drugim kliničkim stanjima, valja posumnjati na Gaucherovu bolest. Bolesnici s Gaucherovom bolešću imaju u serumu povećanu razinu angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) i imunoglobulina (13). Neki bolesnici mogu imati žućkastosmeđe pigmentacije na licu i donjem dijelu nogu. Većina bolesnika s Gaucherovom bolešću nema klinič kih simptoma zahvaćenosti srca i plu- ća (14, 15). Bubrežna funkcija u tih bolesnika je normalna. U bolesnika s Gaucherovom bolešću opisani su slučajevi monoklonalne ili poliklonalne gamapatije, multiplog mijeloma, leukemije, Hodgkinove bolesti, karcinoma bronha i cerebralnog astrocitoma. Jedna od pretpostavki je da zbog disfunkcije makrofaga izostaje nadzor imunološkog sustava (16). Na Gaucherovu bolest valja sumnjati u svim slučajevima neobjašnjive splenomegalije ili zahvaćenosti drugih organa, posebice koštano-zglobnog sustava. U djece je potrebno isključiti Gaucherovu bolest u svim slučajevima hepatosplenomegalije ili neurodegenerativnih promjena (17). Za definitivnu dijagnozu Gaucherove bolesti treba utvrditi aktivnost glukocerebrozidaze u leukocitima i kulturi kožnih fibrobla- sta. Razina serumske hitotriozidaze dobar je parametar za ocjenu učinkovitosti lije- čenja odnosno progresije bolesti (18). Za prenatalnu dijagnostiku upotrebljavaju se amniociti i korionske resice (19). Zbog ograničenja metode enzimski esej nije moguće primijeniti u probiranju nosilaca gena ni u prenatalnoj dijagnostici. U tim slučajevima kao i u objektivizaciji mutacija primjenjuju se metode molekularne genetike (20).


DIJAGNOSTIKA I PRAĆENJE TERAPIJE
Normalizacija ili poboljšanje hematološ kih parametara prvi su klinički znak učinkovitosti enzimske zamjenske terapije. U tablici 2 prikazani su laboratorijski parametri praćenja bolesnika s Gaucherovom bolešću.

TERAPIJA
Za razliku od drugih genetskih bolesti za Gaucherovu bolest postoji učinkovita terapija rekombiniranom imiglucerazom. Dosad je više od 3500 bolesnika širom svijeta liječeno ovim lijekom (21). Terapija imiglucerazom izrazito je učinkovita u bolesnika s tipom I. Gaucherove bolesti, dok za tip II. i III. rezultati pokazuju neučinkovitost lijeka u središnjem živčanom sustavu zbog nemogućnosti prolaza imigluceraze kroz krvno-moždanu barijeru (22). Prije ere enzimske zamjenske terapije anemija i trombocitopenija u tipu I. Gaucherove bolesti liječene su splenektomijom (23). Prema sadašnjim rezultatima splenektomija ima kratkotrajan učinak i na duže vremensko razdoblje dovodi do ubrzane progresije bolesti na koštano- zglobnom sustavu (24). Stoga se danas, bez obzira na veličinu slezene, splenektomija ne preporučuje kao terapijski pristup u liječenju Gaucherove bolesti. U rijetkih bolesnika u kojih je došlo do zatajenja jetre simultana transplantacija jetre i koštane srži može spasiti bolesnikov život (25, 26). Transplantacija koštane srži primjenjivala se kao metoda liječenja prije enzimske zamjenske terapije, te je ona da- nas rijetka u liječenju bolesnika s Gaucherovom bolešću (27). Transplantacija koštane srži terapija je izbora u liječenju bolesnika s Gaucherovom bolešću koji imaju teške, za život opasne nuspojave primjene enzimske zamjenske terapije.

A ) E n z i m s k a z a m j e n s k a t e r a p i j a
Od 1992. godine do danas više od 5000 bolesnika liječeno je primjenom enzima imigluceraze (Cerezyme®, Genzyme corp. SAD) (7, 28). Prema dosadaš njim iskustvima liječenje tipa I. Gaucherove bolesti primjenom placentarne imigluceraze ili rekombinirane imigluceraze jednako je učinkovito, te omogućava bolesnicima normalan život (29, 30). Prema pilot studiji i farmakokinetskim studijama doza od 60 i.j/kg tjelesne mase pokazala se najučinkovitija u poboljšanju hematoloških parametara i smanjenju volumena jetre i slezene (6). Hematološki odgovor vidi se u roku od 12 tjedana nakon početka terapije. Veličina jetre i slezene normalizira se nakon 1-2 godine od početka terapije. Masivna splenomegalija reagira sporije na terapiju te je u tih bolesnika potrebno 4-5 godina do normalizacije veličine slezene. U nekih bolesnika s izrazitom splenomegalijom nikad se ne postigne potpuno smanjenje slezene do fiziološ kih granica. Zbog visoke cijene terapije različite studije pokušale su odgovoriti na pitanje je li bolje primjenjivati manje ali učestalije doze, nego primijeniti standardnu dozu od 60 i.j/kg tjelesne mase svakih 14 dana. (31, 32). Pokazalo se da se može postići smanjenje slezene ako se primijeni doza od 20 i.j./kg tjelesne mase svakih 14 dana (33). Niže doze (< 20 i.j./kg tjelesne mase), kad se i učestalije primjenjuju, nisu pokazale učinkovitost kao više doze primijenjene u istim vremenskim intervalima (32, 33). Također se u randomiziranoj studiji nije pokazalo da učestalije doziranje lijeka (3 puta na tjedan vs. jedan put na tjedan) smanjuje ukupnu dozu a ni ukupnu cijenu liječenja bolesnika s Gaucherovom bolešću (34). Prema tim rezultatima danas se drži da se djeca i odrasli dijele u dvije rizične skupine u kojih se primjenjuje imigluceraza u dozi od 60 ili 30 i.j./kg tjelesne mase svakih 14 dana (tablica 4 i 5).
Nakon postizanja terapijskog učinka u bolesnika se može primijeniti individualizacija doze uz pomno praćenje učinkovitosti smanjenja doze lijeka na samu bolest (35). U tablici 6 prikazani su kriteriji za ocjenu učinkovitosti liječenja. U bolesnika s visokim rizikom incijalna doza lijeka je 60 IU/kg do postizanja terapijskog učinka definiranog u tablici 6. Nakon postizanja terapijskog učinka doza se smanjuje za 10 IU/kg svakih 6 mjeseci do doze održavanja od 30 IU/kg. Ako se tijekom smanjivanja doze, odnosno prilagodbe doze bolesniku utvrdi progresija bolesti, prekida se sa smanjenjem doze te se nastavlja s dozom od 60 IU/kg. Ako se redovitim praćenjem utvrdi progresija bolesti na dozi održavanja, doza se povećava na 60 IU/kg.

U bolesnika s niskim rizikom bolesti incijalna doza je 30 IU/kg do postizanja terapijskog učinka definiranog u tablici 6. Nakon postizanja terapijskog učinka doza se smanjuje za 10 IU/kg svakih 6 mjeseci do doze održavanja od 15 IU/kg. Ako se tijekom smanjivanja doze, odnosno prilagodbe doze bolesniku utvrdi progresija bolesti, prekida se sa smanjenjem doze te se nastavlja s dozom od 60 IU/kg. Ako se redovitim praćenjem utvrdi progresija bolesti na dozi održavanja, doza se povećava na 60 IU/kg. Od lipnja 2001. godine do danas u Zavodu za hematologiju Klinike za unutra- šnje bolesti Kliničkog bolničkog centra Zagreb dijagnosticirano je 11-ero odraslih bolesnika s Gaucherovom bolešću. Dosad je u program enzimske zamjenske terapije uključeno 7-ero bolesnika. U 4-ero bolesnika primijenjena je inicijalna doza od 30 i.j./kg tjelesne mase, a u 3-je bolesnika 60 i.j./kg tjelesne mase. U svih bolesnika, dok su primali enzimsku zamjensku terapiju, utvrđeno je smanjenje slezene te pobolj- šanje hematoloških parametara. Tijekom primjene rekombinirane imigluceraze (Cerezyme ®) ni u jednog bolesnika nije bilo značajnijih nuspojava koje bi zahtijevale medicinsku intervenciju. U jedne bolesnice lijek je primjenjivan tijekom trudnoće bez ikakvih nuspojava ili posljedica na dijete. To je iskustvo sukladno objavljenim istraživanjima (36, 37).


B ) I n h i b i c i j a s i n t e z e s u p s t r a t a
U posljednje vrijeme u tijeku su istra- živanja na području razvoja lijekova koji bi inhibirali sintezu supstrata, tj. peroralni inhibitor glukosiltransferaze (Zavesca®, OGS, Engleska). Cilj tog lijeka je smanjiti biosintezu te na taj način smanjiti akumulaciju glukocerebrozida (38). Nakon 12 mjeseci primjene lijeka došlo je do značajnog smanjenja razine hitotriozidaze u serumu te volumena slezene, dok su se hematološ ki parametri statistički neznačajno poboljšali. Najčešća nuspojava primjene ovog lijeka su učestale proljevaste stolice koje su se javile u 79% bolesnika ubrzo nakon početka liječenja. Prema prvim rezultatima istraživanja potrebno je još dodatno evaluirati učinkovitost liječenja, posebno u svjetlu djelotvornosti i sigurnosti. Zasad enzimska zamjenska terapija ostaje kao zlatni terapijski standard u liječenju bolesnika s Gaucherovom bolešću.

C ) T r a n s p l a n t a c i j a h e m a t o p o - e t s k i h s t a n i c a
Transplantacija koštane srži široko je primjenjivana u liječenju bolesnika s Gaucherovom bolešću. Primjena ovog načina liječenja dovodi do nestanka ili smanjenja simptoma bolesti, a Gaucherove stanice nestaju iz koštane srži (2, 7). Značajno je naglasiti da za razliku od enzimske zamjenske terapije transplantacija hematopoetskih matičnih stanica ima povoljan učinak na neuropatski oblik bolesti. Kako transplantacija hematopoetskih matičnih stanica ima svoje rizike i smrtnost, posebice od reakcije transplantata protiv primatelja, danas je ova metoda ograničena na liječenje bolesnika s tipom III. bolesti u kombinaciji s enzimskom zamjenskom terapijom, kao i u liječenju tipa I. bolesti u slučajevima kad je došlo do razvoja neželjenih učinaka opasnih za život.

D ) C i j e n a l i j e č e n j a
Imugluceraza učinkovito sprječava progresiju simptoma i omogućava normalan život bolesnicima s Gaucherovom bo- lešću. Kako je riječ o rekombiniranoj tehnologiji, liječenje je izuzetno skupo. Jednogodiš nja terapija za jednog bolesnika iznosi između 150-200.000 eura, te je 2002. godine u suradnji s Ministarstvom zdravstva Republike Hrvatske i Hrvatskim zavodom za zdravstveno osiguranje započet program tzv. liječenja skupom terapijom. U taj program uključeni su bolesnici s nasljednim metaboličkim bolestima, bolesnici s nedostatkom adenozin deaminaze, bolesnici s kroničnom mijeloi- čnom leukemijom, bolesnici s AIDS-om, bolesnici s multiplom sklerozom, juvenilnim artritisom i bolesnice s karcinomom ovarija. Tijekom 2003. i 2004. godine lista bolesti i lijekova uključenih u ovaj program značajno je proširena, a u 2005. godini liječenje nasljednih metaboličkih bolesti i nedostatka adenozin demainase potpuno je izdvojeno iz bolničkih prorač una i direktno se financira iz Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje.

ZAKLJUČAK

Gaucherova bolest je nasljedna metabolič ka bolest koja se danas uspješno liječi enzimskom zamjenskom terapijom. Primjena rekombinirane imigluceraze učinkovito sprječava progresiju bolesti te poboljš ava kvalitetu života bolesnika. Primjena imigluceraze dovodi do normalizacije velične jetre i slezene te hematoloških parametara. Na žalost, lijek ne može ukloniti promjene koje su se tijekom vremena dogodile na koštano-zglobnom sustavu, primjerice kolaps kralješka ili avaskularnu nekrozu glave femura, ali može uspješno prevenirati nastanak progresije bolesti. Enzimska zamjenska terapija danas je zlatni standard u liječenju bolesnika s Gaucherovom bolešću, a njome se u Hrvatskoj zasad liječi 7-ero bolesnika. Terapija je učinkovita bez značajnijih nuspojava.

LITERATURA
1. Hillcoat BL. Rare diseases and “orphan” drugs. Med J Aust 1998;169:69-70.
2. Elstein D, Abrahamov A, Hadas-Halpern I, Zimran A. Gaucher’s disease. Lancet 2001;358:324-7.
3. Charrow J, Esplin JA, Gribble TJ, Kaplan P, Kolodny EH, Pastores GM, Scott CR, Wappner RS, Weinreb NJ, Wisch JS. Gaucher disease: recommendations on diagnosis, evaluation, and monitoring.
Arch Intern Med 1998;158:1754-60. 4. Kingma W. Gaucher disease: an overview of clinical characteristics and therapy. J Intraven Nurs 1996;19:79-82.
5. Morales LE. Gaucher’s disease: a review. Ann Pharmacother 1996;30:381-8.
6. NIH Technology Assesment Panel on Gaucher Disease. Gaucher disease: current issues in diagnosis and treatment. J Am Med Assoc 1996;275:548-53.
7. Schiffmann R, Brady RO. New prospects for the treatment of lysosomal storage diseases. Drugs 2002;62:733-42.
8. Dweck A, Blickstein D, Elstein D, Zimran A. Thrombocytosis associated with enzyme replacement therapy in Gaucher disease. Acta Haematol 2002;108:94-6.
9. Brady RO, Kanfer JN, Bradley RM, Shapiro D. Demonstration of a deficiency of glucocerebroside- cleaving enzyme in Gaucher’s disease. J Clin Invest 1966;45:1112-5.
10. Zhao H, Grabowski GA. Gaucher disease: perspectives on a prototype lysosomal disease. Cell Mol Life Sci 2002;59:694-707.
11. Zimran A, Elstein D, Levy-Lahad E, Zevin S, Hadas-Halpern I, Bar-Ziv Y, Foldes J, Schwartz AJ, Abrahamov A. Replacement therapy with imiglucerase for type 1 Gaucher’s disease. Lancet 1995;345:1479-80.
12. Elstein D, Hadas-Halpern I, Azuri Y, Abrahamov A, Bar-Ziv Y, Zimran A. Accuracy of ultrasonography in assessing spleen and liver size in patients with Gaucher disease: comparison to computed tomographic measurements. J Ultrasound Med 1997;16:209-11.
13. Poll LW, Koch JA, Willers R, Aerts H, Scherer A, Haussinger D, Modder U, vom Dahl S. Correlation of bone marrow response with hematological, biochemical, and visceral responses to enzyme replacement therapy of nonneuronopathic (type 1) Gaucher disease in 30 adult patients. Blood Cells Mol Dis 2002;28:209-20.
14. Belmatoug N, Launay O, Carbon C. Pulmonary hypertension in type 1 Gaucher’s disease. Comite d’Evaluation du Traitement de la Maladie de Gaucher. Lancet 1998;352:240.
15. Beutler E. Gaucher’s disease. N Engl J Med 1991;325:1354-60.
16. Casal JA, Lacerda L, Perez LF, Pinto RA, Clara Sa Miranda M, Carlos Tutor J. Relationships between serum markers of monocyte/macrophage activation in type 1 Gaucher’s disease. Clin Chem Lab Med 2002;40:52-5.
17. Elstein D, Abrahamov A, Dweck A, Hadas-Halpern I, Zimran A. Gaucher disease: pediatric concerns. Paediatr Drugs 2002;4:417-26.
18. Hollak CE, van Weely S, van Oers MH, Aerts JM. Marked elevation of plasma chitotriosidase activity. A novel hallmark of Gaucher disease. J Clin Invest 1994;93:1288-92.
19. Wraith JE. Lysosomal disorders. Semin Neonatol 2002;7:75-83.
20. Weinreb NJ, Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores G, Rosenbloom BE, Scott CR, Wappner RS, Zimran A. Effectiveness of enzyme replacement therapy in 1028 patients with type 1 Gaucher disease after 2 to 5 years of treatment: a report from the Gaucher Registry. Am J Med 2002;113:112-9.
21. Grabowski GA, Leslie N, Wenstrup R. Enzyme therapy for Gaucher disease: the first 5 years. Blood Rev 1998;12:115-33.
22. Niederau C, vom Dahl S, Haussinger D. First long-term results of imiglucerase therapy of type 1 Gaucher disease. Eur J Med Res 1998;3:25-30.
23. Schiffmann R, Mankin H, Dambrosia JM, Xavier RJ, Kreps C, Hill SC, Barton NW, Rosenthal DI. Decreased bone density in splenectomized Gau-
24. Hermann G, Pastores GM, Abdelwahab IF, Lorberboym AM. Gaucher disease: assessment of skeletal involvement and therapeutic responses to enzyme replacement. Skeletal Radiol 1997;26:687-96.
25. Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores G, Rosenbloom BE, Scott CR, Wappner RS, Weinreb NJ, Zimran A. The Gaucher registry: demographics and disease characteristics of 1698 patients with Gaucher disease. Arch Intern Med 2000;160:2835-43.
26. Smanik EJ, Tavill AS, Jacobs GH, Schafer IA, Farquhar L, Weber FL Jr, Mayes JT, Schulak JA, Petrelli M, Zirzow GC, et al. Orthotopic liver transplantation in two adults with Niemann-Pick and Gaucher’s diseases: implications for the treatment of inherited metabolic disease. Hepatology 1993;17:42-9.
27. Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM. Treatment of Gaucher’s disease. N Engl J Med 1993;328:1564-5.
28. Effectiveness of enzyme replacement therapy in 1028 patients with type 1 Gaucher disease after 2 to 5 years of treatment: a report from the Gaucher Registry. Am J Med 2002;113:112-9.
29. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease. Semin Hematol 2004;41(4 Suppl 5):4-14.
30. Weinreb NJ, Aggio MC, Andersson HC, Andria G, Charrow J, Clarke JT, Erikson A, Giraldo P, Goldblatt J, Hollak C, Ida H, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores GM, Pires R, Prakesh-Cheng A, Rosenbloom BE, Scott CR, Sobreira E, Tylki-Szymanska A, Vellodi A, vom Dahl S, Wappner RS, Zimran A; International Collaborative Gaucher Group (ICGG). Gaucher disease type 1: revised recommendations on evaluations and monitoring for adult patients. Semin Hematol 2004;41(4 Suppl 5):15-22.
31. Elstein D, Abrahamov A, Hadas-Halpern I, Meyer A, Zimran A. Low-dose low-frequency imiglucerase as a starting regimen of enzyme replacement therapy for patients with type I Gaucher disease. QJM 1998;91:483-8.
32. Elstein D, Abrahamov A, Itzchaki M, Zimran A. Commentary: low-dose high-frequency enzyme replacement therapy prevents fractures without complete suppression of painful bone crises in patients with severe juvenile onset type I Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis1998;24:303-8.
33. Grinzaid KA, Geller E, Hanna SL, Elsas LJ 2nd. Cessation of enzyme replacement therapy in Gaucher disease. Genet Med 2002;4:427-33.
34. Schwartz IV, Karam S, Ashton-Prolla P, Michelin K, Coelho J, Pires RF, Pereira ML, Giugliani R. Effects of imilglucerase withdrawal on an adult with Gaucher disease. Br J Haematol 2001;113:1089.
35. Andersson HC, Charrow J, Kaplan P, Mistry P, Pastores GM, Prakesh-Cheng A, Rosenbloom BE, Scott CR, Wappner RS, Weinreb NJ; International Collaborative Gaucher Group U.S. Regional Coordinators. Individualization of long-term enzyme replacement therapy for Gaucher disease. Genet Med 2005;7:105-10.
36. Rosnes JS, Sharkey MF, Veille JC, Mueller- Heubach E. Gaucher’s disease in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 1996;51:549-58.
37. Sherer Y, Dulitzki M, Levy Y, Livneh A, Shoenfeld Y, Langevitz P. Successful pregnancy outcome in a patient with Gaucher’s disease and antiphospholipid syndrome. Ann Hematol 2002;81:161-3.
38. Cox T, Lachmann R, Hollak C, Aerts J, van Weely S, Hrebicek M, Platt F, Butters T, Dwek R, Moyses C, Gow I, Elstein D, Zimran A. Novel oral treatment of Gaucher’s disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 2000;355:1481-5.

Ključne riječi:
Kategorija: Pregled
Broj: Vol. 49, No 3, srpanj - rujan 2005
Autori: M. Mrsić
Referenca rada:
DOI: