Prevalencija Downovog sindroma i dob trudnica u srednjoj Dalmaciji

Prikazani su rezultati epidemiološkog istraživanja Downovog sindroma (trisomija 21) u srednjoj Dalmaciji. Prevalencija trisomije 21 za razdoblje 1988.-1992. u odnosu na dob trudnica, kao i općoj populaciji, bez obzira na dob roditelja, bila je 12,9:10,000 ili 1:775, što je vrlo blizu vrijednostima srednje pravalencije Centralnog registra EUROCAT-a: 11,85:10,000 ili 1:884 među živorođ enim i mrtvorođenim ispitanicima. Nađene razlike - viša prevalencija u općoj populaciji - 14,5:10,000 (1980.-1992.) i 17,2:10,000 (1990.-1999.) te niža učestalost Downovog sindroma kod trudnica sa 30 i više godina među populacijom registara EUROCAT-a - rezultat je razlike u prenatalnoj dijagnozi trisomije 21 (PND) s prekidom trudnoće. Među našim ispitanicima nije registriran niti jedan slučaj PND trisomije 21 s prekidom trudnoće, dok je od ukupnog broja registriranih trisomija 21 u registrima EUROCAT-a više od 20% otkriveno PND s prekidom trudnoće i ubrojeno u ukupnu prevalenciju te kromosomopatije, pa zbog toga i navedene razlike. Poznato je da što se ide više prema ranijim stadijima trudnoće, to se češće susreću trisomije 21, od kojih znatan postotak bude spontano odbačen prije 22. tjedna gestacije, odnosno završi kao spontani pobačaj. Svi bolesnici među ispitanicima imali su slobodni tip trisomije 21, čija je učestalost tijesno povezana sa životnom dobi majke pri porođaju. Zbog te činjenice, uz PND s prekidom trudnoć e, za uspješno preveniranje Downovog sindroma bitno je educirati i poticati buduće roditelje da planiraju potomstvo u ranijem reproduktivnom razdoblju, svakako prije 35. godine života, kako bi se bitno smanjio rizik rađanja djeteta pogođenog Downovim sindromom, opterećenog teškim zdravstvenim i drugim problemima. UVOD
Trisomija 21 je najčešća i medicinski najznačajnija aberacija autosomnih kromosoma, koja se klinički iskazuje slikom Downovog sindroma. Taj sindrom ima na tipičan način izmijenjen fenotip, bitno različit od fenotipa zdrave braće i sestara ili druge djece, obilježen psihomotornom retardacijom te mnogobrojnim anomalijama različitih organa i organskih sustava, poglavito srčanim manama. Navedene promjene rezultat su viška genomske mase u svim tjelesnim stanicama, izuzev u mozaičnom obliku, gdje uz trisomične postoje i stanice s normalnim genomom. Na temelju epidemioloških ispitivanja u svijetu i kod nas učestalost DS-a u općoj populaciji kreće se oko 1:700 novorođene djece (1-11). Ovisno o vrsti aberacije i zahvaćenim kromosomima, na citogenetičkoj razini razlikuju se četiri tipa DS-a s identičnim ili vrlo sličnim fenotipom, ali s različitim rizikom za ponavljanje te anomalije kod djece istih roditelja. Citogenetički se razlikuju: slobodni (regularni), translokacijski zbog nove mutacije, translokacijski koji se baštini od roditelja i mozaični (miksoplodija) tip.
1. Slobodna trisomija 21 susreće se u oko 90-95% bolesnika s DS-om. Ona nastaje nerazdvajanjem homolognih kromosoma 21. para tijekom gametogeneze jednog od roditelja, češće majke, poglavito starije životne dobi, pri čemu nastaju gamete sa 24, odnosno 22 kromosoma. Gameta sa 22 kromosoma obično propadne, a gameta sa 24 kromosoma sposobna je za oplodnju i oplodnjom s normalnom gametom (23 kromosoma) nastaje zigota, prva stanica ljudskog zametka s diploidnim brojem od 47, umjesto normalno sa 46 kromosoma. Naime, umjesto dva homologna kromosoma na 21. paru nalazi se i treći koji je višak kromosomskog materijala.

Kad se kod probanda nađe regularni oblik trisomije 21, prema iskustvu rizik za sljedeće dijete je 1-2% ili 1:100-1:50. Majka koja ima dijete s ovim oblikom DS-a, bez obzira na svoju dob, 5 puta je izložena većoj opasnosti da opet rodi dijete s DS-om nego žena iste dobi kojoj dijete nije bolovalo od te anomalije (1). 2. Translokacijski tip trisomije 21 nalazi se u oko 4-5% bolesnika s Downovim sindromom. Translokacijska (nenasljedna) trisomija 21 s DS-om nastaje zbog nove mutacije tijekom mejoze jednog od roditelja (oba roditelja imaju normalan kariotip), što rezultira stvaranjem ga- mete s nebalansiranom translokacijom kromosoma, pa će oplodnjom s normalnom gametom nastati trisomija s DS-om. Rizik za sljedeće dijete isti je kao kod regularnog tipa trisomije 21, tj. 1:100-1:50, neovisno o dobi majke.
3. Nasljedni translokacijski tip trisomije 21 s DS-om javlja se kad je jedan od roditelja mirni nositelj balansirane translokacije kromosoma (oba roditelja imaju normalni fenotip). U ovom slučaju dijete je naslijedilo od roditelja translocirani kromosom s viškom kromosomskog materijala s posljedičnom klinič kom slikom DS-a. Bolesnik s DS-om ima normalan broj kromosoma 46, samo je jedan kromosom nenormalnog izgleda i veličine, sastavljen od kromosoma 21 i još jednog kromosoma grupe G ili D, zbog čega sve tjelesne stanice imaju višak genomske mase. Rizik za ponovno rađanje djeteta s DS-om je izrazito velik i kreće se od 10 do 100%, što ovisi o vrsti kromosoma zahvaćenih translokacijom njihovih roditelja.
Ako je npr. majka nositelj balansirane translokacije nehomolognih akrocentrič nih kromosoma D/G ili G/G, teoretski je podjednak rizik (1:3) da će fetus imati trisomiju 21 s nebalansiranom translokacijom, balansiranu translokaciju kao i majka ili normalni kariotip (nebalansirana translokacija s monosomijom 21 djeluje letalno već na početku trudnoće). Budući da se fetusi s trisomijom 21 često spontano pobace, rizik za rađanje djeteta s nebalansiranom translokacijom i trisomijom 21 s DS-om manji je od teoretskog i prema iskustvu kreće se oko 10% ili 1:10, neovisno o životnoj dobi majke. Rođena djeca tih majki češće imaju balansiranu translokaciju ili normalan kariotip kao i majka. Kad je otac mirni nositelj translokacije, rizik za potomstvo je manji i kreće se oko 4% ili 1:25 (1). Ako je majka ili otac mirni nositelj translokacije homolognih akrocentričnih kromosoma, npr. 21/21, tijekom mejoze stvarat će se samo nebalansirane gamete koje sadrže oba duga (q) kraka 21. para sposobne za oplodnju i gamete koje nemaju nijedan homologni kromosom 21. para i koje obično propadnu. Oplodnjom prve gamete s normalnom nastaje zigota, odnosno osoba s trisomijom 21 i DS-om. U ovom slučaju rizik za rađanje djece s nebalansiranom translokacijom i DS-om je 100% (1).
CILJ RADA
Utvrditi incidenciju i prevalenciju Downovog sindroma na definiranom područ ju srednje Dalmacije tijekom petogodiš njeg razdoblja u općoj populaciji i u odnosu na životnu dob trudnica. Usporediti dobivene podatke s podatcima EUROCAT-a, kako bi se utvrdilo postoje li značajne razlike u pojavljivanju trisomije 21 u našoj, u odnosu na druge ispitivane sredine, te identificirati čimbenike moguće razlike u pojavnosti ove kromosomopatije.
ISPITANICI I METODE
Ovim radom obuhvaćeno je 23,967-ero djece rođene u petogodišnjem razdoblju od 1. siječnja 1988. do 31. prosinca 1992. godine, od roditelja stalno nastanjenih na definiranom području srednje Dalmacije koje obuhvaća: Split, Solin, Kaštela, Trogir, Sinj i dio Dalmatinske zagore, o kojoj zdravstvenu skrb vode navedeni gradovi, te otoke Čiovo, Brač i Hvar. Retrospektivno smo pregledali cjelokupnu medicinsku dokumentaciju poimenič no svakog djeteta, a izvori podataka bili su sljedeći: rodilišta, odjeli za neonatologiju, odjel za patologiju (pregled obdukcijskih nalaza), dječji dispanzeri, dječji odjeli, ustanove za mentalno retardiranu djecu, rutinska zdravstvena statistika. Kod svakog djeteta s trisomijom 21 uzeti su ovi podatci: nadnevak i mjesto rođenja, živorođeno, mrtvorođeno, poro- đajna masa i dužina, spol, dob, zvanje, zanimanje i adresa roditelja, kad, od koga i u kojoj zdravstvenoj ustanovi je postavljena, odnosno verificirana citogenetička dijagnoza trisomije 21 i o kojem je tipu bila riječ, rezultati liječenja i nazivi ustanove u kojoj je liječenje provedeno. U ovom radu slijedili smo preporuke projekta EUROCAT-a o dijagnostičkim kriterijima i metodi epidemiološkog istra- živanja i registriranja dobivenih podataka, tako da će naši podatci biti komparabilni s podatcima obuhvaćenim mrežom regionalnih registara projekta EUROCAT-a.
REZULTATI
U ispitivanoj populaciji bilo je 23,832-je (9,44%) živorođenih i 135-ero (0,56%) mrtvorođenih.
Među ispitanicima poimenično je registrirano 31 dijete s trisomijom 21 i klinič kom slikom Downovog sindroma. Na- đena prevalencija među ispitanicima, bez obzira na dob majki kod porođaja, bila je 12,9:10,000 ili 1:775 novorođenih. Omjer spolova muško - žensko bio je 1:0,8. Jedno dijete s DS-om je mrtvorođ eno (1:135 mrtvorođenih ), a od 30-ero živorođene djece s DS-om 8-ero je (26,7%) umrlo tijekom dojenačke dobi. Neposredni uzrok smrti kod 6-ero bolesnika bile su srčane mane, a od ostalih anomalija kao uzrok smrti u jednog bolesnika bila je atrezija ezofagusa, a u drugog stenoza duodenuma. Od 31 bolesnika s DS-om 13-ero (43%) imalo je srčanu manu. Jedna trudnica u dobi od 28 godina rodila je jednojajčane blizance, oba s trisomijom 21 slobodnog (regularnog) tipa.
RASPRAVA
Poznato je da se podatci rutinske zdravstvene statistike ne mogu koristiti ni za grubu procjenu incidencije i prevalencije trisomije 21 (DS), kao i ostalih nasljednih i prenatalno stečenih i na rođenju nazočnih (prirođenih) bolesti (2, 3, 4, 5, 6). Pojedinačna epidemiološka istraživanja, zbog neujednačenih kriterija u prikupljanju podataka i time nemogućnosti međusobnog uspoređivanja, kao i zbog nemogućnosti osiguravanja dovoljno velikih populacija ispitanika za niz nasljednih bolesti s vrlo niskom incidencijom i prevalencijom, ne pridonose znatnijem poboljšanju uvida u stvarnu sliku optereć enja ljudskih populacija, pa tako i naše, nasljednim i prirođenim bolestima. Ovaj bitan nedostatak i problem preventivne medicine nastoji se riješiti osnivanjem EUROCAT-a (Europski registar kongenitalnih anomalija i blizanaca). Prema definiciji EUROCAT-a kongenitalnim anomalijama ( KA) smatramo prirođ ene malformacije, kromosomske aberacije, nasljedne metaboličke bolesti i ostale genetičke bolesti (7, 8, 9). Projekt EUROCAT-a utemeljen je 1979. godine pod pokroviteljstvom tadašnje Europske zajednice radi toga da na temelju standardiziranih dijagnostič kih kriterija i jedinstvenog načina (metode) registriranja KA omogući komparaciju epidemioloških podataka među genetičkim registrima različitih regija i zemalja i time osigura sustavno i kontinuirano praćenje (nadzor) pojavnosti, prirode i kretanja nasljednih i prirođenih bole- sti u populacijama obuhvaćenim ovim projektom (8).
Danas EUROCAT obuhvaća 19 europskih zemalja s mrežom od 39 regionalnih registara koji nadziru više od 1 milijun porođaja na godinu, što čini 25% svih porođaja u Europi. Osiguravanjem velikog broja ispitanika ovaj projekt omogućava da se utvrdi realna stopa opterećenja pučanstva s KA-om koje se javljaju s vrlo niskom incidencijom. Hrvatska je umrežena u projekt EUROCAT-a 1983. godine kao 21. regionalni registar Zagreb, koji obuhvaća sjeverozapadni dio Hrvatske (Varaždin, Koprivnica, Rijeka i Istra). Sustavno i kontinuirano epidemiološ ko praćenje (nadzor) KA-a značajan je doprinos boljem razumijevanju etiologije, a time i uspješnije prevencije nasljednih i prirođenih bolesti koje su u većini slučajeva jedva dostupne iole uspješnijem liječenju.
Dobar primjer potrebe i korisnosti epidemiološ kih istraživanja je baš trisomija 21 (DS). Naime, na temelju svih dosadaš njih epidemioloških istraživanja, uočeno je da je jedini poznati čimbenik koji mijenja učestalost Downovog sindroma životna dob majke, a možda i oca u trenutku začeća. Iz navedenih podataka (tablica 1) vidljivo je da rizik rađanja djece s trisomijom 21 (slobodnog tipa) polagano raste do 34. godine života, a od 35. godine incidencija DS-a naglo se povećava. Novorođenčad majki u dobi od 35-39 godina su oko 3,5 puta, a majki u dobi od 40 i više godina oko 15,5 puta češće bila pogođena DS-om od novorođenčadi majki mlađih od 35 godina. Rizik rađanja djece s trisomijom 21 slobodnog tipa oko 2,7 puta je veći kod trudnica sa 30 i više godina negoli kod majki u dobi do 30 godina. Međutim, suprotno očekivanju, niti jedna od 57 (0,3%) trudnica u dobi od 45 i više godina nije rodila dijete s Downovim sindromom.
Gotovo identična povezanost incidencije Downovog sindroma sa životnom dobi trudnica nađena je i kod ispitivane populacije obuhvaćene projektom EUROCAT-a, kako se vidi iz podataka na tablici 2.
Iz navedenih podataka (tablica 2) može se uočiti da je učestalost DS-a među trudnicama EUROCAT-a u dobi od 30 i više godina znatno niža negoli kod naših trudnica iste životne dobi. Uzrok tim razlikama je visoka stopa prenatalne dijagnoze (PND) trisomije 21 s prekidom trudnoće (PT) u većini zemalja obuhva- ćenim projektom EUROCAT-a, dok među našim ispitanicima, kao i u Registru Zagreb (1983.-1992.) nije registriran niti jedan slučaj PND trisomije 21 s prekidom trudnoće.
Prevalencija Downovog sindroma u ispitivanim populacijama, bez obzira na dob majki, kretala se kako slijedi: a) Srednja Dalmacija (1988.-1992.) : 12,9:10,000 ili 1:775 b) Registar Zagreb (1983.-1992.) : 12,8:10,000 ili 1:781 (1990.-1999.) : 10,8:10,000 ili 1:926 c) EUROCAT (1980.-1992.) : 14,5:10,000 ili 1:690 (1990.-1999.) : 17,2:10,000 ili 1:580 Prema prikazanim podatcima vidi se da je srednja prevalencija Downovog sindroma u Centralnom registru EUROCAT-a za navedena razdoblja viša od prevalencije DS-a među ispitanicima, kao i u Registru Zagreb.
Razlike u prevalenciji DS-a među navedenim sredinama rezultat su razlike u stopi PND trisomije 21 s prekidom trudnoć e, jer su u prevalenciju DS-a, osim živorođenih i mrtvorođenih, ubrojeni i svi slučajevi te anomalije s PND i prekidom trudnoće.
Prema podatcima Središnjeg registra EUROCAT-a (1980.-1992.), od ukupnog broja registriranih ispitanika s Downovim sindromom 19% registrirano je PND s prekidom trudnoće, tako da je prevalencija te kromosomopatije među živorođenim i mrtvorođenim bila 11,85:10,000 ili 1:884, a za razdoblje 1990.-1999. od nađene prevalencije 17,2:10,000 ili 1:580 nemamo podataka o postotku PND sa PT-om, međutim razumno je vjerovati da je viša prevalencija posljedica sve više stope PND trisomije 21 s prekidom trudnoć e u većini sredina umreženih u projekt EUROCAT-a, a nipošto stvarnog porasta te anomalije u ispitivanim populacijama. Naime, poznato je da što se više ide prema ranijim stadijima trudnoće, to se češće susrećemo s kromosomskim aberacijama, pa tako i trisomijom 21, koja bi u znatnom postotku bila odbačena prije 22 tjedna gestacije.
ZAKLJUČAK
Nađena prevalencija Downovog sindroma među ispitanicima, kako u odnosu na dob trudnica, tako i u općoj populaciji, bez obzira na dob roditelja, sukladna je s prosječnom prevalencijom za sve registre EUROCAT-a.
Promjena incidencije trisomije 21 vezana je uz mogućnosti PND s prekidom trudnoće, poglavito u trudnica starije životne dobi.
Za preveniranje Downovog sindroma, uz PND s prekidom trudnoće, bitna je edukacija, odnosno poticanje budućih roditelja na to da planiraju potomstvo u ranijoj reproduktivnoj dobi, svakako prije 35. godine života, kako bi se bitno smanjio rizik rađanja djeteta s Downovim sindromom.
LITERATURA
1. Zergollern Lj. Nasljedne bolesti i mane pri porodu. U: Zergollern Lj. i sur. Pedijatrija 1. Zagreb: Naprijed,1994:157-358.
2. Ligutić I, Švel I, Beer Z, Modrušan-Mozetić Z, Capar M, Žužek A. Europski registar kongenitalnih anomalija- EUROCAT (Registriranje kongenitalnih anomalija u R. Hrvatskoj od 1982. do 1987. godine). Arh zašt majke & djeteta 1989;33:169-82.
3. Ligutić I. Prijedlog za registriranje kongenitalnih anomalija na području R. Hrvatske u Zavodu za zaštitu majki i djece. Arh zašt majke & djeteta 1989; 33:271-8.
4. Vuletić S, Luković G, Težak-Benčić M. Moguć nost korištenja podataka zdravstvene statistike za procjenu kongenitalnih malformacija u populaciji. Arh zašt majke&djeteta 1969;13:135-9.
5. Ivanković D, Luković G, Strand M, Žerjević- Hrabar V,Vuletić S. Praćenje kongenitalnih malformacija: rutinska zdravstvena statistika, novi registar ili nešto treće? Liječ Vjesn 1985;107:465-9.
6. Ligutić I, Barišić I, Kapitanović H. Jedanaestogodiš nje registriranje kongenitalnih anomalija u Hrvatskoj u sklopu međunarodnog projekta EUROCAT. Liječ Vjesn 1997;119:47-53.
7. De Wals P, Dolk H, Weatherall JAC. Prevalence of congenital anomalies in 19 EUROCAT centres, 1979-1982. U: De Wals P,Lechat MF, Weatherall JAC,ur. Registration of congenital anomalies in EUROCAT Centres 1979-983. Luovaine-la-Neuve: Cabay, 1985;145-202.
8. Lechat MF, De Wals P, Dolk H, Bertrand F, Deguerry M, Gelin C. EUROCAT guide for registration of congenital anomalies. Brussels: Department of Epidemiology, Catholic University of Louvian, 1990;1-59.
9. EUROCAT Working Group. EUROCAT report 6. surveillance of congenital anomalies in Europe, 1980-1992. Brussels: Department of Epidemiology, Institute of Hygiene and Epidemiology,1995;1-224.

Ključne riječi:
Kategorija: Izvorni znanstveni članak
Broj: Vol. 49, No 1, siječanj - ožujak 2005
Autori: M. Đirlić, M. Đirlić
Referenca rada:
DOI: