Suvremene dvojbe oko kortikosteroidne terapije u perinatologiji: Novije spoznaje o adrenokortikalnoj funkciji u novorođenčadi

Kortikosteroidi su važni lijekovi u perinatalnoj medicini, iako je mnogo nejasnoća i opasnosti u mehanizmu njihova djelovanja. Prenatalna primjena kortikosteroida počela je prije 30-tak godina kad je utvrđeno da oni induciraju sazrijevanje fetalnih pluća i smanjuju učestalost respiratornog distresa nedonoščadi. Postnatalno primijenjeni kortikosteroidi također kratkoročno povoljno utječu na ventilaciju i preveniraju kroničnu plućnu bolest. Međutim, sve je više dokaza da kortikosteroidi uzrokuju zaostajanje u rastu i neurorazvoju djece. Razlike postoje ovisno o razdoblju i duljini primjene, dozi i obliku lijeka. Razvoj i funkcija nadbubrežne žlijezde ploda ovisi o složenom hormonskom feto-materno-placentnom međudjelovanju. Niske vrijednosti fetalnog kortizola osiguravaju rast i proliferaciju fetalnih tkiva sve do posljednjih tjedana intrauterinog razvoja, kada dolazi do stimulacije hipotalamo-hipofizno- adrenalne osovine ploda. Posljedice izloženosti fetusa povišenim razinama kortizola u kritičnim razdobljima razvoja mogu sezati u odraslu dob, jer se smanjuje broj stanica organa i mijenja prag osjetljivosti hipotalamo-hipofizno-adrenalne osovine. Epidemiološ ke studije to povezuju s nastankom hipertenzije, bubrežnih bolesti, dijabetesa i depresije. Kod vrlo nezrele ili bolesne novorođ enčadi mnoga se klinička stanja mogu povezati s neadekvatnom funkcijom kore nadbubrežne žlijezde. Davanje niskih doza kortikosteroida može imati povoljan učinak bez štetnih kasnih posljedica. Indikacije i antenatalno i postnatalno razdoblje u kojem je kortikosteroide opravdano primjenjivati treba još preciznije odrediti.
Ključne riječi: KORTIKOSTEROIDI - terapijska upotreba, doziranje, neželjeni učinci; KORA NADBUBREŽNE ŽLIJEZDE – fiziologija, učinci lijekova; PERINATOLOGIJA UVOD
Kortikosteroidi se široko primjenjuju u mnogim granama medicine. Čini se da postoji opčinjenost njihovim terapijskim učincima, posebno u liječenju bolesti za koje nema etiološki djelotvornog lijeka. Mnogo je nejasnoća oko njihova djelovanja i s pravom se postavljaju pitanja o opravdanosti njihove primjene u mnogim patološkim stanjima. Brojne nuspojave liječenja kortikosteroidima, od kojih su neke ozbiljne i dugotrajne, a neke nisu kroz neko vrijeme ni zamjetljive, nameću poseban oprez u procjeni odnosa koristi prema opasnostima njihove primjene kod svake indikacije.
U perinatalnu se medicinu kortikosteroidi uvode 1972. godine kad su L i g - g i n s i H o w i e i zvijestili da prenatalno primijenjeni betamethasone smanjuje učestalost javljanja sindroma respiratornog distresa i povećava preživljenje male nedonoščadi (1). Otad su objavljene brojne studije i meta-analize na kojima se temelje preporuke o antenatalnoj primjeni kortikosteroida, ali još i sad pouzdano ne znamo, s obzirom na moguće dugoročne štetne posljedice, koji je najbolji oblik lijeka, a koji način primjene, i u kojim su stanjima i kojim tjednima trudnoće kortikosteroidi zaista indicirani (2-5).
Još je veća nesigurnost oko načina i opravdanosti postnatalne primjene kortikosteroida. Neupitan je njihov neposredni povoljan učinak u mehanički ventilirane nedonoščadi. Tom se terapijom donekle olakšava ekstubacija i smanjuju trajanje i komplikacije mehaničke ventilacije novorođ enčadi i dojenčadi. Svojim protuupalnim djelovanjem kortikosteroidi takođ er smanjuju učestalost javljanja kroni- čne plućne bolesti ili bronhopulmonalne displazije. Međutim, ne zna se pouzdano utječe li postnatalna primjena kortikosteroida uopće povoljno na dugoročnu prognozu i preživljenje liječene djece. Štoviše, novije studije koje uključuju rezultate vi- šegodišnjeg praćenja pacijenata novoro- đenačkih odjela intenzivne njege povezuju smetnje u kasnijem rastu i psihomotornom razvoju djece s kortikosteroidnom terapijom u novorođenačkom razdoblju. Razlike postoje u odnosu na razdoblje koje je proteklo od rođenja do davanja lijeka, u odnosu na duljinu primjene, dozu i oblik lijeka. Brojna su istraživanja koja pokušavaju utvrditi te razlike i neki se zaključci mogu prihvatiti kao preporuke za kliničku neonatološku praksu (6-10). Međutim, u praksi često kompleksnost i težina bolesti nedonoščeta nameće svjesno zanemarivanje tih preporuka i prihva- ćanje rizika kasnih posljedica terapije, a sve zbog nužno potrebnog trenutnog * Klinika za ženske bolesti i porode Adresa za dopisivanje:
Emilja Juretić, dr. med., Klinika za ženske bolesti i porode, Zavod za perinatalnu medicinu, Petrova 13, 10 000 Zagreb, e-mail: ejureticºvip.hr učinka lijeka i poboljšanja akutne slike bolesti (11).
K o r t i k o s t e r o i d i   i   n a č i n   n j i h o v a   d j e l o v a n j a Hormoni koje luči kora nadbubrežne žlijezde neophodni su za život. To se prvenstveno odnosi na kortizol i aldosteron. Kortikosteroidi (ili preciznije 17-hidroksikortikosteroidi ili drugim imenom glukokortikoidi) izlučuju se u zoni fascikulati. Kortizol je najvažniji kortikosteroid, poznat je i kao spoj F ili hidrokortizon. Djelovanjem enzima 11ß-hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 1 i 2 iz kortizola nastaje kortizon. Samo enzim tipa 1 omoguć uje dvosmjernu reakciju (12,13). Glukokortikoidi se vežu na specifične receptore u mnogim tkivima i tako utječu na metaboličke procese. Njihovo se djelovanje klasično odvija preko transkripcije gena i stvaranja mRNA i sinteze proteina, do čega dolazi pošto se hormon veže na citoplazmatski proteinski receptor i zatim djeluje na jezgru stanice. Uz genomske postoje i negenomski učinci kortikosteroida, koji nastupaju brže. Specifični negenomski učinci nastaju preko steroidnih receptora na staničnoj membrani koji aktiviraju proteinske kinaze u citoplazmi, a ne djeluju na jezgru stanice. Kortikosteroidi u visokim dozama mogu izazvati i nespecifič ne negenomske parakrine učinke zbog fizikalno-kemijskih interakcija sa staničnim membranama.
U mnogim tkivima glukokortikoidi pokreć u kataboličke procese. Tako, primjerice, pod njihovim utjecajem dolazi do razgradnje proteina u mišićima, koži, vezivnom, masnom i limfnom tkivu. S druge strane, u jetri glukokortikoidi stimuliraju enzime glukoneogeneze i povećavaju količinu glikogena i proteina. U suvišku oni dovode do hiperglikemije, hipertenzije, hipertrofične kardiomiopatije, gastro-intestinalnog krvarenja i perforacije crijeva, smanjuju rast i prirast na tjelesnoj masi. Postoje brojni sintetski analozi kortizona i hidrokortizona. Prednizon i prednizolon karakterizira dodatna dvostruka veza u prstenu A. Njihovo je protuupalno djelovanje četiri puta jače u odnosu na prirodne kortikosteroide. Isto je toliko izraženiji i njihov učinak na metabolizam ugljikohidrata, dok je djelovanje na retenciju vode i soli oslabljeno. Halogenirani derivati imaju dodatno višestruko pojačan protuupalni učinak, koji u najvećoj mjeri proizlazi iz promijenjenog kretanja neutrofila. Naime, zbog djelovanja kortikosteroida, endotelne stanice i neutrofili ispoljavaju manje athezijskih molekula na površini, što može biti rezultat smanjene produkcije proupalnih medijatora u makrofazima. To je razlog da se neutrofili ne zaustavljaju uz endotel i ne odlaze na mjesto upale. Uz to se smanjuje vazodilatacija, stabilizira membrana lizosoma i smanjuje fagocitoza.
Najčešće primjenjivani sintetski kortikosteroidi su deksametazon i betametazon. To su derivati prednizolona koji imaju atom fluora na devetom atomu ugljika. Time se znatno povećava njihovo glukokortikoidno djelovanje, a smanjuju se mineralokortikoidni i imunosupresivni učinci. Treći fluorirani kortikosteroid je triamcinolon, koji se nikad nije upotrebljavao za maturaciju fetalnih pluća zbog teratogenosti zamijećene u pokusima na životinjama.
Deksametazon i betametazon su stereoizomeri i razlikuju se po orijentaciji metilne skupine na 16. ugljikovom atomu (_-konfiguracija u deksametazonu i _-konfiguracija u betametazonu). Zbog minimalne razlike u strukturi, imaju sličnu farmakokinetiku. Prelaze kroz posteljicu dobrim dijelom u biološki aktivnoj formi, vežu se velikim dijelom za proteine plazme (78% i 88%) i imaju dugo poluvrijeme biološke aktivnosti (36-54 sata). I deksametazon i betametazon imaju sličan afinitet vezanja za kortikosteroidne receptore. Genomski učinci transaktivacije i transrepresije mijenjaju ekspresiju pojedinih gena. Ti se učinci mogu zapaziti 30-tak minuta nakon aktivacije receptora, bilo deksametazonom ili betametazonom. Specifični i nespecifični negenomski učinci nastupaju znatno brže, unutar nekoliko minuta, ali pri višim koncentracijama lijeka. Jedan od nespecifič nih učinaka je inhibicija stanične respiracije i u tom je smislu deksametazon djelotvorniji (4).
Neželjeni efekti kortikosteroida mogli bi nastupiti zbog negenomskih mehanizama djelovanja pa bi stoga više doze, posebno deksametazona, bile štetne. Rezultati ispitivanja na ljudima su ograničeni i različiti. Čini se da bi betametazon mogao imati poštedniji ili povoljniji učinak na fetalni i neonatalni mozak, jer su veća neurološ ka oštećenja utvrđena u djece koja su antenatalno ili postnatalno primala deksametazon. Nakon antenatalno primijenjenog betametazona incidencija je cisti- čne periventrikularne leukomalacije bila manja i u odnosu na prematuruse koji nisu dobivali kortikosteroide (14). Moguće je da neurotoksičnosti pojedinih komercijalnih preparata pridonose neaktivne tvari u njima, kao što je utvrđeno za sulfite.
R a z v o j   f u n k c i j a   k o r e   n a d b u b r e ž n e   ž l i j e z d e
Koru nadbubrežne žlijezde čine zona glomeruloza koja se nalazi subkapsularno, zatim šira zona fascikulata i uz medulu smještena zona retikularis. Za plod i novorođenče je specifična fetalna kora koja je smještena centralnije i histološki je različita. Ona u trenutku rođenja iznosi oko 80% veličine cijele nadbubrežne žlijezde. Tada je nadbubrežna žlijezda velika kao 1/3 bubrega i teži 4 g, što je veli- čina nadbubrežne žlijezde odraslog čovjeka. Njena je aktivnost u proizvodnji steroidnih hormona pred kraj intrauterinog razvoja još i veća nego što je u normalnim uvjetima u odrasloj dobi (13). Taj podatak svakako iznenađuje i navodi na istraživanja, ali još ipak nije sasvim jasno koji intrauterini čimbenici određuju rast i funkciju fetalne nadbubrežne žlijezde i koliko je ona važna za održavanje trudnoć e i nastup porođaja.
U danima nakon rođenja fetalna kora brzo involuira. U prva se 4 dana stoga masa nadbubrežne žlijezde smanji za četvrtinu, za 2 - 4 tjedna se smanji na polovicu, a u narednih 6 mjeseci fetalna kora sasvim nestane.
Razvoj i funkcija nadbubrežne žlijezde ploda ovisi o složenim odnosima u okviru feto-materno-placentnog međudjelovanja. Niske vrijednosti fetalnog kortizola do posljednjih tjedana intrauterinog razvoja osiguravaju stalni rast i proliferaciju fetalnih tkiva, a tek povišenjem razine glukokortikoida u posljednjim tjednima dolazi do diferencijacije i maturacije organa koja je potrebna za ekstrauterini život. To se prvenstveno odnosi na pluća, jetru, crijevo, bubreg. U 13. tjednu trudnoć e izmjerena je razina kortizola u umbilikalnoj krvi oko 20 nmol/L, dok je u terminu ta razina oko 150 nmol/L, a nakon spontanog porođaja je još nekoliko puta veća.
Majčin kortizol lako prelazi u posteljicu, ali se tu većinom oksidira pod djelovanjem enzima 11ß-hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 2 u biološki inaktivni kortizon i kao takav prelazi u plod. Učinak je tog enzima na sintetske, egzogene korti- 180 E. Juretić. Suvremene dvojbe oko kortikosteroidne terapije u perinatologiji…Paediatr Croat 2004;48:179-185 kosteroide slabiji pa oni u većoj mjeri prelaze kroz posteljicu u aktivnoj formi (12). U ranoj je gestaciji normalno omogu- ćen veći prelaz majčinog kortizola u plod zbog tada niske razine enzima 11ß-hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 2 u posteljici. Niska razina tog enzima u posteljici može biti trajnija u nekim patološkim stanjima, pa je fetus zbog toga kroz dulje vrijeme izložen povišenim razinama kortizola. U nekim fetalnim tkivima, koja posjeduju enzim 11-ketosteroidnu reduktazu, moguća je redukcija kortizona ponovo u aktivni kortizol. Međutim, glavni izvor kortizola u ploda njegova je nadbubrež na žlijezda. Fetalni se kortizol tako- đer zbog djelovanja enzima 11ß-hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 2 koji je prisutan u fetalnim tkivima većinom oksidira u kortizon i druge metabolite. Oko 60% fetalnog kortizola isporučuje se majci ili kao kortizol ili kao kortizon (15). Za fetalnu koru nadbubrežne žlijezde tipičan je nedostatak enzima 3ß-hidroksisteroidne dehidrogenaze koji katalizira proizvodnju adrenalnih steroidnih hormona iz kolesterola. Zbog nedostatka tog enzima plod sintetizira kortizol iz progesterona, a tek je od 23. tjedna trudnoće, ili još kasnije ako nije došlo do ubrzane maturacije, moguća sinteza iz kolesterola. Glavni produkt fetalne kore nadbubre- žne žlijezde koji prelazi u posteljicu je dehidroepiandrosteron, i to u obliku sulfata (DHEAS). U posteljici se iz njega sintetiziraju placentni estrogeni. Oni pozitivnom spregom reguliraju razinu enzima 11ß-hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 2, odnosno oksidaciju kortizola u kortizon. Tako se povećanjem aktivnosti fetalne nadbubrežne žlijezde smanjuje razina kortizola koji iz posteljice prelazi u plod i djeluje inhibicijski na hipotalamo-hipofizno- adrenalnu osovinu ploda. To, konač no, kako napreduje gestacija, sve više stimulira proizvodnju fetalnog adrenokortikotropnog hormona i kortizola. Stimulirajuće djelovanje na fetalnu nadbubrežnu žlijezdu ima također hormon posteljice CRH (corticotropin – releasing hormone), kojeg razina eksponencijalno raste pri kraju trudnoće i kulminira početkom porođaja. Za razliku od CRH-a iz hipotalamusa, čije je lučenje suprimirano povišenom razinom kortizola, posteljič ni CRH je u pozitivnoj sprezi s fetalnim kortizolom. Tako u posljednjim tjednima trudnoće hipertrofična nadbubrežna žlijezda ploda povećano izlučuje DHEAS i kortizol, koji u posteljici povećavaju oksidaciju majčinog kortizola u kortizon, odnosno proizvodnju posteljičnog CRH-a, a to stimulira hipotalamo-hipofizno- adrenalnu osovinu ploda (15). Utvrđeno je da tu osovinu mogu takođ er stimulirati proupalni citokini, kao primjerice interleukin 1ß i interleukin 6. Zbog toga je moguće da u stanjima intrauterine infekcije dolazi do pojačane proizvodnje fetalnog kortizola i posteljičnog CRH-a, što može biti i jedan od mehanizama prijevremenog porođaja (16). U stanjima kad je fetus pasivno izlo- žen povišenim razinama kortizola, suprimirana je njegova hipotalamo-hipofizno- adrenalna osovina i adrenokortikotropni je hormon snižen. To se događa, kako je već spomenuto, ili zbog smanjene razine enzima 11ß-hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 2 u posteljici ili zbog majčinog povećanog stvaranja kortizola u stanjima stresa ili zbog terapijski primijenjenih egzogenih glukokortikoida. Takvu djecu karakterizira zaostatak u intrauterinom rastu i hipoplazija nekih organa, ali i promijenjeno neuro-endokrino programiranje hormonskih odgovora. Zbog svega toga posljedice izloženosti fetusa povećanim razinama kortizola mogu sezati do u odraslu dob (17). Najprije je epidemiološkim istraživanjima utvrđena povezanost hipertenzije u odraslih osoba s manjom porođajnom masom. Zatim je fetalno podrijetlo ili fetalno programiranje bolesti koje se javljaju u odrasloj dobi dovedeno u vezu i s nastankom nekih drugih kardiovaskularnih bolesti, kroničnih bubrež nih bolesti, pa šećerne bolesti tipa 2, odnosno rezistencije na inzulin, kao i depresije. Objašnjenje za nastanak nekih od tih bolesti moglo bi biti u tome da povi- šenje fetalnog kortizola u vrijeme hiperplazije tkiva rezultira smanjenim brojem stanica organa. Još veću bi važnost mogle imati funkcijske promjene i drukčiji prag osjetljivosti hipotalamo-hipofizno-adrenalne osovine, zbog čega odgovor na stres ostaje trajno promijenjen (18).
S t a n j e   r e l a t i v n e   a d r e n o k o r t i k a l n e   i n s u f i c i j e c i j e   n o v o r o đ e n č a d i
S obzirom na prije izložene mehanizme razvoja i sazrijevanja adrenokortikalne funkcije i brojnih utjecaja na taj razvoj, nameće se pitanje zrelosti hipotalamo-hipofizno- adrenalne osovine u novorođen- čadi, posebice male nedonoščadi, kao i adekvatnosti njihovog odgovora na stres. Mnoga se klinička stanja u izrazito nezrele novorođenčadi, koja utječu na preživljenje te djece, mogu dovesti u vezu s neadekvatnom funkcijom kore nadbubrežne žlijezde. Kako se granice preživljenja nedonošč adi pomiču prema sve nižim tjednima gestacije, to problem postaje očitiji pa je i sve više istraživanja koja se time bave. Također je važno pitanje adrenalne funcije u teško bolesne terminske novorođ enčadi (15).
Nedostatak glukokortikoida može uzrokovati hipotenziju, šok i smrt. Glukokortikoidi reguliraju metabolizam proteina, ugljikohidrata, masti i nukleinskih kiselina. Zbog njihova nedostatka nastaje hipoglikemija već u prvim satima nakon rođenja. Oni reguliraju volumen ekstracelularne tekućine tako što smanjuju prijelaz vode u stanice i olakšavaju ekskreciju vode bubregom. Djelovanjem preko citokina i drugih medijatora, glukokortikoidi inhibiraju upalne i alergijske reakcije. Oni također djeluju i na središnji živčani sustav, posebno na područje hipokampusa zbog množine prisutnih glukokortikoidnih receptora. Nedostatak, kao i višak kortizola, ostavlja trajne štetne posljedice zbog procesa apoptoze i neurodegeneracije. Procjena adrenalne funkcije u novorođ enčadi je složena. Nakon izrazito visokih vrijednosti adrenalnih hormona pri porođaju, dolazi brzo do smanjenja njihove razine u krvi. Niske bazalne vrijednosti kortizola u nedonoščadi mogu biti dostatne u stabilnim kliničkim stanjima, ali nedovoljne u situacijama teške bolesti i stresa (19). Posljedice nedostatne adrenokortikalne rezerve su najčešće hipotenzija i nestabilnost kardiovaskularnog sustava, oligurija i hiponatremija (20). Ta stanja mogu rezultirati smrću.
Kako je testiranje adrenokortikotropnim hormonom teže izvedivo u ovoj dobi, a i normalne vrijednosti odgovora na stimulaciju nisu pouzdano utvrđene za tu vrlo diferentnu populaciju, teško je govoriti koliko je česta relativna adrenalna insuficijencija u novorođenčadi. Čini se da bi ona mogla biti relativno česta u stanjima septičnog šoka i da bi primijenjene niske doze hidrokortizona mogle imati povoljan učinak. Brzi učinak hidrokortizona na povišenje krvnog tlaka u prematurusa s hipotenzijom, koja se ne popravlja na terapiju vazopresorima, govori u prilog tome da je djelovanje primijenjenog hidrokortizona preko membranskih receptora, tj. da je negenomsko. Taj je terapijski učinak moguće objasniti promptnim poviš enjem razine intracitoplazmatskog kalcija ili pak povećanjem broja adrenergi- čkih receptora, ili inhibicijom sinteze du- šikovog oksida, smanjenjem razine prostaciklina ili smanjenjem propusnosti kapilara i još nekim drugim mehanizmima. S obzirom na moguće štetne posljedice takve terapije, treba zadržati oprez u primjeni hidrokortizona, pa makar i u niskim “supstitucijskim” dozama, sve do rezultata većih, dobro provedenih kliničkih studija (15).
A n t e n a t a l n a   p r i m j e n a   k o r t i k o s t e r o i d a
Utvrđeno je da glukokortikoidi preko specifičnih proteina induciraju biokemijsku i strukturnu maturaciju više fetalnih organa, čime je moguće smanjiti komplikacije do kojih dolazi zbog nedonošenosti (21, 22). Za preživljenje izvan maternice bitna je zrelost pluća. Endogeni adrenalni steroidi imaju ulogu u normalnom razvoju fetalnih pluća koja posjeduju receptore za glukokortikoide. Glukokortikoidi se normalno u većoj mjeri izlučuju tek u posljednjim tjednima fetalnog razvoja i tada, između ostalog, ubrzavaju diferencijaciju alveola i povećavaju sintezu surfaktanta. Kod prijevremeno rođene djece, čiji je intrauterini razvoj kratko trajao, to se nije dogodilo i stoga se nakon rođenja razvija slika respiratorne patnje. RDS je jedan od vodećih uzroka morbiditeta i mortaliteta nezrele nedonoščadi. Otkad su prije 30-tak godina L i g - g i n s i H o w i e velikom studijom upozorili na to da antenatalno primijenjeni kortikosteroidi kod prijetećeg prijevremenog porođaja u znatnoj mjeri sprječavaju pojavu sindroma respiratornog distresa u nedonoščadi, započela je primjena deksametazona i betametazona u opstetričkoj praksi (1, 4, 5). Rezultati su bili ohrabrujuć i. Utvrdilo se također da se tom terapijom smanjuje incidencija intraventrikularnog krvarenja i povećava preživljenje nedonoščadi. U nekim je studijama uočen i povoljan učinak na pojavu nekrotizirajuć eg enterokolitisa, vrlo teške bolesti koja se češće javlja u nedonoščadi. Promatrani kratkoročni neželjeni efekti, kao što je veća mogućnost infekcije, nisu zabilje- ženi ni u trudnica niti u novorođenčadi u takvoj mjeri da bi zabrinjavali. Kako se učinak jednodnevne ili dvodnevne kortikosteroidne intramuskularne terapije (2 x 12 mg betametazona ili 4 x 6 mg deksametazona) u trudnica sa simptomima prijetećeg prijevremenog porođaja očitovao u njihove nedonoščadi najbolje ako je do porođaja došlo u vremenu od 1 – 7 dana od primjene lijeka, činilo se logi- čnim i opravdanim ponoviti terapiju ukoliko porođaj nije nastupio u tom razdoblju. Neki su opstetričari bili skloni vjerovati da “dobrog lijeka nikad previše” i terapiju ponavljali svakih 7 - 14 dana, sve do nastupa porođaja, kako bi se trajno održavala terapijska koncentracija kortizola u ploda.
S vremenom su se mogli uočiti i dugotrajni štetni efekti kortikosteroidne terapije, pa se stav prema ponavljanju kura bitno promijenio (23, 24). Štoviše, nije pouzdano da se pozitivni efekti kortikosteroidne terapije njenim ponavljanjem poveć avaju, pa makar od jedne kure do porođ aja prođe i više od 14 dana (25-27). U tom se smislu rezultati pojedinih studija donekle razlikuju, a neke se multicentri- čne prospektivne randomizirane studije privode kraju 2004. godine.
Štetni efekti se prvenstveno odnose na zaostatak u ukupnom tjelesnom rastu djece, kao i rastu pojedinih organa (28). To se odnosi također na pluća, zbog čega se nakon antenatalno primijenjenih kortikosteroida povećava vjerojatnost nastanka kronične plućne bolesti, makar se smanjuje pojavnost respiratornog distresa. Smanjeni opseg glave djece posljedica je smanjenog rasta mozga, a to se, uz druge promjene u funkcijskoj organizaciji mozga, može očitovati trajnim neurorazvojnim smetnjama, od kojih se neke manifestiraju u starijoj dobi (29-32). Stoga je važno ispitivanja nadopuniti kontrolama starije djece i odraslih osoba, kako bi se dobila potpunija slika mogućih neurološ kih oštećenja. I neke kronične bolesti koje se javljaju u odrasloj dobi počele su se dovoditi u vezu s intrauterino povišenim razinama, bilo endogenog, bilo egzogenog kortizola.
Utvrđene su i razlike u nusefektima ovisno o obliku lijeka. Istraživanja na životinjama upozorila su na neurotoksič nost deksametazona, a kliničke studije su navodile na kontradiktorne zaključke (23, 24). U retrospektivnoj multicentri- čnoj studiji s vrlo malom nedonoščadi, u kojoj se uspoređivao učinak antenatalno primijenjenog deksametazona i betametazona u odnosu na kontrolnu skupinu bez terapije, utvrđeno je da deksametazon, za razliku od suprotnog efekta betametazona, povećava vjerojatnost cistične periventrikularne leukomalacije, koja u velikom postotku dovodi do cerebralne paralize (14).
Postoje kritična razdoblja u razvoju fetalnog mozga kad je on osjetljiviji na štetno djelovanje egzogenih kortikosteroida. Ta razdoblja ovise o stupnju neurogeneze i sinaptogeneze, odnosno o zastupljenosti glukokortikoidnih i mineralokortikoidnih receptora na stanicama. Neuroni hipokampusa ispoljavaju najviše takvih receptora, pa je limbički sustav posebno osjetljiv na učinke kortikosteroidne terapije (33). Tako je i s nekim drugim organima. Posteljica nije izuzetak, pa se čini da je toksičnost u fetusa povećana zbog promjena koje kortikosteroidi injicirani majci izazivaju na posteljici. Moguće je da smanjenje razine enzima 11ß-hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 2 naknadno uvjetuje povećani prijelaz majčinog endogenog kortizola u fetus.
Novije preporuke za antenatalnu primjenu kortikosteroida uzimaju u obzir zaključ ke iz dosadašnje kliničke prakse i relevantnih istraživanja koja su upozorila na važnost ukupne doze lijeka za nastanak štetnih posljedica, na razlike između pojedinih preparata i razlike koje se mogu očekivati s obzirom na gestacijsku dob u kojoj se lijek primjenjuje. Rezultate dugoroč nog, najčešće neurološkog, praćenja ispitanika iz najranijih studija treba razmatrati s određenom rezervom. Oni se, naime, ne mogu sasvim primijeniti na kasniju praksu, jer su se prije tretirale trudnice u kasnijim tjednima trudnoće.
Opravdano je da se kod prijetećeg prijevremenog porođaja s velikom vjerojatnošć u nastupa porođaja u idućih tjedan dana, a u gestacijama od 24. tjedna (s našim rezultatima preživljenja nedonoš- čadi izrazito niske porođajne mase možda tek od 25. ili 26. tjedna) pa do 34. tjedna, primijeni jedna kura kortikosteroida (2 x 12 mg betametazona u razmaku od 24 sata ili, manje preporučivo, 4 x 6 mg deksametazona svakih 12 sati). Višestruke doze ne bi trebalo davati izvan kontroliranih studija, jer je dodatni povoljan učinak upitan ili malen, a dugotrajni toksični efekti mogući i vjerojatni (2-4). Samo u slučajevima dokazane nezrelosti fetalnih pluća, kortikosteroide može biti opravdano primijeniti i nakon 34. tjedna trudnoće. Ako postoji prijevremeno prsnuće plodovih ovoja, maturaciju fetalnih pluća ne bi trebalo inducirati kortikosteroidima nakon 32. gestacijskog tjedna (34). Podatci su nepotpuni što se tiče opravdanosti pristupa kod kojeg se čeka do samog početka prijevremenog poro- đaja i onda primijeni hitna “rescue” terapija kortikosteroidima. Inače je korisno dati nepotpunu (polovičnu) terapiju u slu- čajevima kad se trudnica javi kasno i porođ aj se očekuje unutar iduća 24 sata (35).
Postnatalnikorikosteroidiu p r e v e n c i j i   b r o n h o p u l m o n a l n e   d i s p l a z i j e
Morbiditet i mortalitet male nedonošč adi u velikoj mjeri ovisi o funkciji njihovih pluća. Uz antenatalnu primjenu kortikosteroida, razvoj novih oblika umjetne ventilacije i sveukupno bolje liječenje u jedinicama intenzivne njege preživljava sve više male nedonoščadi. Time se povećava i broj djece s kroničnom plućnom bolesti ili bronhopulmonalnom displazijom, pa to postaje znatan problem u neonatologiji i pedijatriji. Dokazano je da postnatalno primijenjen deksametazon ima neposredne povoljne efekte na pluća i disanje novoro- đenčeta (6, 7). Poboljšava se izmjena plinova u alveolama, kao i mehanička svojstva pluća. Kod novorođenčadi na umjetnoj ventilaciji time se olakšava prijelaz na spontano disanje, skraćuje vrijeme do ekstubacije i smanjuje mogućnost oštećivanja pluća. Kako u nastanku kronične plu- ćne bolesti upala ima također ključnu ulogu, činilo se da deksametazon ima smisla davati i zbog antiinflamatornih svojstava, kako u prevenciji, tako i u liječenju bronhopulmonalne displazije (8, 9, 36).
Zapaženi kratkoročni nusefekti takve terapije (hiperglikemija, hipertenzija, rjeđe gastro-intestinalno krvarenje i perforacija, zastoj rasta, hipertrofična kardiomiopatija) ocijenjeni su kao mala cijena za poboljšanje plućne funkcije i veće preživljenje male nedonošč adi. Stoga su kortikosteroidi postali glavna terapija za kroničnu plućnu bolest u razdoblju između 1980. i 90-tih godina. Primjenjivale su se razne sheme, uglavnom visoke doze i višetjedna terapija, s početkom odmah nakon rođenja, ako je namjera bila prevencija, ili kasnije, kad je oštećenje pluća već nastupilo.
Kasnih 90-tih godina počelo se uočavati da rizici takve terapije nisu tako mali ako se kratkoročnom morbiditetu pridoda potencijalni dugoročni morbiditet kao što je cerebralna paraliza i drugi oblici neurorazvojnih smetnji (37-47).
Dokazi o neurotoksičnosti postnatalne kortikosteroidne terapije dolaze iz klinič kih studija i još izravnije iz istraživanja na životinjama. Pritom je važno poznavanje i uvažavanje bitnih razlika u razvoju mozga u pojedinih životinjskih vrsta i čovjeka. Utvrđeno je da učinak ovisi o dozi. Mogući mehanizmi oštećenja mozga ovise o stupnju njegova razvoja i uključuju smanjenu hiperplaziju stanica i mijelinizaciju, inhibiciju neurogeneze, kao i abnormalnu migraciju neurona (45). Kortikosteroidi mijenjaju permeabilnost krvno-moždane barijere, raspored glukokortikoidnih i NMDA-receptora. Tehnikom magnetske rezonancije utvrđena je redukcija volumena kortikalne sive tvari u prematurusa liječenih deksametazonom (44). Pojedine vrste eksperimentalnih životinja dosežu intrauterino različit stupanj razvijenosti mozga, znatno drukčiji u odnosu na ljudski mozak. Stoga se rezultati dobiveni na životinjama ne mogu jednostavno tumačiti. U štakora deksametazon negativno utječe na ukupni tjelesnii rast i specifično na rast mozga, pri čemu važnu ulogu može imati faktor rasta sličan inzulinu. Rezultate kliničkih studija obično se analizira prema vremenu davanja deksametazona. Pritom je teško uzeti u obzir i sve druge relevantne čimbenike, pa se u takvoj podjeli ne uzima u obzir duljina primjene lijeka, nego početak terapije. Rana postnatalna terapija je ona koja se daje u prva 4 dana života, umjereno rana se odnosi na drugi tjedan života, a kasna terapija na dob nakon trećeg tjedna. Prema Cochrane Collaboration meta-analizama, koje se redovito nadopunjuju rezultatima novih i produljenih randomiziranih studija, postoje određeni kratkoročni povoljni učinci postnatalnih steroida, bez obzira na vrijeme davanja. Međutim, veće preživljenje djece postoji samo u slučajevima umjereno rane terapije. Svaku kortikosteroidnu terapiju prate neželjeni učinci, ali su trajne neurološke smetnje najizraženije nakon rane terapije, premda se javljaju i uz kasniju terapiju (8-10, 39, 40, 47).
Zbog svega toga se rutinska terapija kortikosteroidima ne preporuča u nedonošč adi. U tom su smislu Američka pedijatrijska akademija i Kanadsko pedijatrijsko društvo 2002. godine izdali upute koje su izazvale dosta reakcija (7, 47). Prema sadašnjim preporukama, primjena kortikosteroida postnatalno, izvan dobro kontroliranih studija, ima opravdanja samo u teško bolesne djece na mehaničkoj ventilaciji koju se ne uspijeva odvojiti od respiratora. Roditelje treba upozoriti na moguće posljedice takve terapije. Trebalo bi primjenjivati najmanje doze i najkraću terapiju koja bi bila učinkovita, a to zasad nije poznato. Farmakokinetika lijeka trebala bi biti takva da je mogućnost dugoročnog morbiditeta svedena na najmanju mjeru. U tom je smislu potrebno još dosta istraživanja. Jedna od mogućnosti su i inhalacijski kortikosteroidi, koji imaju manje toksičnih efekata, ali im je i djelotvornost slabija u odnosu na sistemski primijenjene kortikosteroide (48).

ZAKLJUČAK
Kortikosteroidi su važni lijekovi s dokazanim povoljnim učincima na plod i novorođ enče i stoga se i dalje primjenjuju u perinatalnoj medicini. Izbor lijekova, visoke doze i proširene indikacije za njihovu primjenu, do kojih je došlo zbog dokazanih kratkoročnih povoljnih učinaka, nisu se pokazali kao dobra rješenja zbog dugotrajnih štetnih posljedica na tjelesni rast i psihomotorni razvoj djece, za što postoji sve više dokaza. S druge strane, takva kratkoroč no učinkovita terapija vrlo brzo je uvela kortikosteroide široko u praksu. Za razliku od uobičajenog postupka u medicini kad se s novom terapijom po- činje oprezno i lijek se titrira od manjih na više doze, s kortikosteroidima, čini se, treba napraviti suprotno. Deksametazon, koji se najčešće primjenjuje, nije najbolji izbor već u odnosu na betametazon, a možda bi hidrokortizon, metilprednizolon ili neki drugi oblik kortikosteroida mogao imati manje nuspojava. Lijekovi koji bi djelovali selektivnije na receptore, samo preko transkripcije gena ili samo preko membranskih receptora, mogli bi biti bolja farmakološ ka rješenja za određene indikacije. Pokazalo se također da je doze lijeka i trajanje terapije moguće bitno smanjiti, a da se zadrži povoljan učinak uz manje kasnih štetnih posljedica. Indikacije, te antenatalno i postnatalno razdoblje u kojem je kortikosteroide opravdano primjenjivati treba još preciznije odrediti, da dugoroč ne štetne posljedice njihove primjene ne bi prevagnule nad kratkoročnim korisnim učincima.

LITERATURA
1. Liggins GC, Howie RN. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 1972;50:515-25.
2. NIH Consensus Development Panel. Antenatal corticosteroids revisited: repeat courses. Obstet Gynecol 2001;98:144-50.
3. Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm delivery (Cochrane review). In: The Cochrane library, Issue 3, 2003. Oxford: Update Software.
4. Vidaeff AC, Doyle NM, Gilstrap LC III. Antenatal corticosteroids for fetal maturation in women at risk for preterm delivery. Clin Perinatol 2003;30:825-40.
5. O’Shea TM, Doyle LW. Perinatal glucocorticoid therapy and neurodevelopmental outcome: an epidemiologic perspective. Semin Neonatol 2001;6:293-307.
6. Halliday HL. Guidelines on neonatal steroids. Prenat Neonat Med 2001;6:371-3.
7. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn: Postnatal corticosteroids to treat or prevent chronic lung disease in preterm infants. Pediatrics 2002;109:330-8.
8. Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Moderately early (7-14 days) postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2003,1:CD001144.
9. Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Delayed (> 3 weeks) postnatal corticosteroids for chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2003;1:CD001145.
10. Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Early postnatal (< 96 hours) corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2003;1:CD001146.
11. Jobe AH. Postnatal corticosteroids for preterm infants – Do what we say, not what we do. N Engl J Med 2004;350:1349-51.
12. O’Regan D, Welberg LLAM, Holmes MC, Seckl JR. Glucocorticoid programming of pituitary- adrenal function: mechanisms and physiologic consequences. Semin Neonatol 2001;6:319-29.
13. Winter JSD. Fetal and neonatal adrenocortical physiology. U: Polin RA, Fox WW, Abman SH, ur.
Fetal and neonatal physiology. Philadelphia: Saunders; 2004;str.1915-25.
14. Baud O, Foix-L’Helias L, Kaminski M, Audibert F, Jarreau PH, Papiernik E, et al. Antenatal glucocorticoid treatment and cystic periventricular leukomalatia in very premature infants. N Engl J Med 1999;341:1190-6.
15. Watterberg KL. Adrenocortical function and dysfunction in the fetus and neonate. Semin Neonatol 2004;9:13-21.
16. Falkenberg ER, Davis RO, DuBard M, et al. Effects of maternal infections on fetal adrenal steroid production. Endocr Res 1999;25:239-49.
17. Seckl JR. Glucocorticoids, feto-placental 11b-hydroxy-steroid dehydrogenase type 2, and the early life origins of adult disease. Steroids 1997;62:89-94.
18. Reynolds RM, Walker BR, Syddall HE, et al. Altered control of cortisol secretion in adult men with low birth weight and cardiovascular risk factors. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:245-50.
19. Huysman MWA, Hokken-Koelega ACS, DeRidder MAJ et al. Adrenal function in sick very preterm infants. Pediatr Res 2000;48:629-33.
20. Fernandez EF, Watterberg KL. Evidence of adrenal insufficiency in term infants with refractory hypotension. Pediatr Res 2002;51:288A.
21. McEvoy C, Bowling S, Willimson K, Stewart M, Durand M. Functional residual capacity and passive compliance measurements after antenatal steroid therapy in preterm infants. Pediatr Pulmonol 2001;31:425-30.
22. Demarini S, Dollberg S, Hoath SB, Ho M, Donovan EF. Effects of antenatal corticosteroids on blood pressure in very low birth weight infants during the first 24 hours of life. J Perinatol 1999;19:419-25.
23. Adams DF, Ment LR, Vohr B. Antenatal therapies and the developing brain. Semin Neonatol 2001;6:173-83.
24. Newnham JP, Moss TJ. Antenatal glucocorticoids and growth: single versus multiple doses in animal and human studies. Semin Neonatol 2001;6:285-92.
25. Aghajafari F, Murphy K, Willian A, Ohlsson A, Amankwah K, Matthews S, Hannah M. Multiple courses of antenatal corticosteroids: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2001;185:1073-80.
26. Abbasi S, Hirsch D, Davis J, Tolosa J, Stouffer N, Debbs R, Gerdes JS. Effect of single versus multiple courses of antenatal corticosteroids on maternal and neonatal outcome. Am J Obstet Gynecol 2000;182:1243-9.
27. Banks BA, Cnaan A, Morgan MA, Parer JT, Merrill JD, Ballard PL, Ballard RA. Multiple courses of antenatal corticosteroids and outcome of premature neonates. North American Thyrotropin-Releasing Hormone Study Group. Am J Obstet Gynecol 1999;181:709-17.
28. Thorp JA, Jones PG, Knox E, Clark RH. Does antenatal corticosteroid therapy affect birth weight and head circumference? Obstet Gynecol 2002;99:101-15.
29. Murphy DJ. Effect of antenatal corticosteroids on postmortem brain weight of preterm babies. Early Hum Dev 2001;63:113-22.
30. Thorp JA, O’Connor M, Belden B, Etzenhouser J, Hoffman EL, Jones PG. Effects of phenobarbital and multiple-dose corticosteroids on developmental outcome at age 7 years. Obstet Gynecol 2003;101:363-73.
31. Doyle LW, Ford GW, Rickards AL, Kelly EA, Davis NM, Callanan C, Olinsky A. Antenatal corticosteroids and outcome at 14 years of age in children with birth weight less than 1501 grams. Pediatrics 2000;106:E2.
32. French NP, Hagan R, Evans S, Godfrey M, Newnham JP. Repeated antenatal corticosteroids: size at birth and subsequent development. Am J Obstet Gynecol 1999;180:114-21.
33. Matthews SG. Antenatal glucocorticoids and the developing brain: mechanisms of action. Semin Neonatol 2001;6:309-17.
34. Harding JE, Pang J, Knight DB, Liggins GC. Do antenatal corticosteroids help in the setting of preterm rupture of membranes? Am J Obstet Gynecol 2001;184:131-9.
35. Elimian A, Figueroa R, Spitzer AR, Ogburn PL, Wiencek V, Quirk JG. Antenatal corticosteroids: are incomplete courses beneficial? Obstet Gynecol 2003;102:352-5.
36. Shinwell ES. Current dilemmas in postnatal steroid therapy for chronic lung disease in preterm infants. Biol Neonate 2003;84:96-100.
37. Barrington KJ. The adverse neuro-developmental effects of postnatal steroids in the preterm infant: a systematic review of RCTs. BMC Pediatr 2001;1:1.
38. Weiler HA, Paes B, Shah JK, Atkinson SA. Longitudinal assessment of growth and bone mineral accretion in prematurely born infants treated for chronic lung disease with dexamethasone. Early Hum Dev 1997;47:271-86.
39. Stark AR, Carlo WA, Tyson JE, et al. Adverse effects of early dexamethasone treatment in extremely- low-birth-weight infants. N Engl J Med 2001;344:95-101.
40. Shinwell ES, Karplus M, Reich D, Weintraub Z, Blazer S, Bader D, Yurman S, Dolfin T, Kogan A, Dollberg S, Arbel E, Goldberg M, Gur I, Naor N, Sirota L, Mogilner S, Zaritsky A, Barak M, Gottfried E. Early postnatal dexamethasone treatment and increased incidence of cerebral palsy. Arch Dis Child 2000;83:F177-F181.
41. Bos AF, Dibiasi J, Tiessen AH, Bergman KA. Treating preterm infants at risk for chronic lung disease with dexamethasone leads to an impaired quality of general movements. Biol Neonate 2002;82:155-8.
42. Yeh TF, Lin YJ, Lin HC, Huang CC, Hsieh WS, Lin CH, Tsai CH. Outcomes at school age after postnatal dexamethasone therapy for lung disease of prematurity. N Engl J Med 2004;350:1304-13. 43. Bloomfield FH, Knight DB, Breier BH, Harding JE. Growth restriction in dexamethasone-treated preterm infants may be mediated by reduced IGF-1 and IGFBP-3 plasma concetrations. Clin Endocrinol 2001;54:235-42.
44. Murphy BP, Inder TE, Huppi PS, Warfield S, Zientara GP, Kikinis R, Jolesz FA, Volpe JJ. Impaired cerebral cortical grey matter growth after treatment with dexamethasone for neonatal chronic lung disease. Pediatrics 2001;107:217-21.
45. Gould E. The effects of adrenal steroids and excitatory input on neuronal birth and survival. Ann NY Acad Sci 1994;743:73-92.
46. Edwards AD. Cerebral white matter damage in very preterm infants. Biol Neonate 2002;82:292-3. 47. Friedman S, Shinwell ES. Prenatal and postnatal steroid therapy and child neurodevelopment. Clin Perinatol 2004;31:529-44.
48. Cole CH. Postnatal glucocorticoid therapy for prevention of bronchopulmonary dysplasia: routes of administration compared. Semin Neonatol 2001;6:343-50.
Kategorija: Pregled
Broj: Vol. 48, No 4, listopad - prosinac 2004
Autori: E. Juretić
Referenca rada:
DOI: